周洪晨，劉洪濤，張成，汪穎厚

（錦州醫(yī)科大學(xué)北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，遼寧 沈陽(yáng) 110015）

結(jié)直腸癌（CRC）是一種發(fā)生于結(jié)腸或直腸血腦屏障的異質(zhì)性疾?。?］。盡管幾年前CRC 的發(fā)病率相對(duì)較低，但最近的發(fā)病率和死亡率不斷上升［2］。到目前為止，盡管有眾多結(jié)直腸癌早期篩查的方法，其中又以結(jié)腸鏡的敏感性和特異性最佳，但結(jié)腸鏡是一種侵入性質(zhì)的檢查，使其難以廣泛應(yīng)用于早期檢查［3］。因此CRC 的早期診斷依舊是一個(gè)全球性的問(wèn)題［4］。我們迫切需要一種低成本、無(wú)創(chuàng)的方法，包括對(duì)早期診斷有價(jià)值的新型生物標(biāo)志物。研究表明，結(jié)直腸癌發(fā)生率受到營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的強(qiáng)烈影響，不健康的高脂肪/高碳水化合物的飲食顯著促進(jìn)了CRC 病例［5］的增加。結(jié)直腸癌的發(fā)生通常是一個(gè)漫長(zhǎng)和復(fù)雜的過(guò)程，包括從正常上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化成為癌細(xì)胞的幾個(gè)步驟，涉及到大量的基因變化，導(dǎo)致各種表型改變［6］。其中大量因子參與了這個(gè)過(guò)程［7］。而有研究表明，透明質(zhì)酸介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)受體（hyaluronan mediated motility rcecptor,HMMR）基因在許多癌癥的病理中起著重要作用。其中HMMR 蛋白在乳腺腫瘤細(xì)胞破壞周圍基質(zhì)中發(fā)揮著一定作用［8］。此外，有報(bào)道稱HMMR 已被證實(shí)與肺癌患者總生存率降低有關(guān)［9］。

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是由細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)及其他細(xì)胞的相互作用完成的。而透明質(zhì)酸是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的主要組成成分，其在細(xì)胞基本行為中發(fā)揮了重要的作用。HMMR 也稱為CD168，在最初的時(shí)候被認(rèn)為是一種新型透明質(zhì)酸受體［10］。HMMR 與透明質(zhì)酸、鈣調(diào)蛋白、肌動(dòng)蛋白以及細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路成分之間相互作用，在細(xì)胞遷移及粘附等過(guò)程中起到了重要的作用。并在透明質(zhì)酸、TGF-β 或PDGF 的作用下，HMMR 可激活多種信號(hào)級(jí)聯(lián)［11］。此外，HMMR 可以調(diào)控MEK1 和ERK1/2，從而保持有絲分裂紡錘體的完整性、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的進(jìn)展以及控制細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重組和降解的基因的表達(dá)。在許多腫瘤中，HMMR 的過(guò)表達(dá)均被證實(shí)與疾病進(jìn)展有關(guān)。但關(guān)于HMMR 與CRC 的關(guān)系，及其分子機(jī)制的研究尚報(bào)道較少。因此，本文旨在通過(guò)生物信息分析以及免疫組化驗(yàn)證等方式進(jìn)一步研究HMMR 與CRC 發(fā)生發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系。

在本研究中，我們從以O(shè)ncomine 數(shù)據(jù)庫(kù)為主的多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中提取了HMMR 在結(jié)直腸癌組織及癌旁組織的表達(dá)情況。并通過(guò)Oncomine 數(shù)據(jù)庫(kù)提供的臨床信息，分析了HMMR 表達(dá)與CRC 臨床病理特征及生存預(yù)后之間的關(guān)系。此外還利用了GO富集分析、String 蛋白互作網(wǎng)絡(luò)、KEGG 通路分析等研究與HMMR 調(diào)控機(jī)制可能有關(guān)的通路。以期證明HMMR 是一個(gè)與CRC 診斷及預(yù)后有關(guān)的標(biāo)志物。

1 資料與方法

1.1 差異基因篩選及數(shù)據(jù)處理

先通過(guò)TCGA 數(shù)據(jù)庫(kù)下載基因數(shù)集，再采用“edgeR 包”對(duì)上述基因表達(dá)矩陣進(jìn)行轉(zhuǎn)換與分析［以P＜0.05、logFC（fold change）＞4 或logFC＜-4］為篩選條件，從而得到結(jié)直腸癌中差異基因集（見(jiàn)圖1），并制作火山圖。并從中篩選出差異基因HMMR。

圖1 結(jié)直腸癌中差異基因表達(dá)圖

1.2 生物信息學(xué)資料

1.2.1 HMMR 在結(jié)直腸癌與正常結(jié)直腸組織中的差異 使用 Oncomine 數(shù)據(jù)庫(kù)（https://www.oncomine.org/）檢索條件：①Cancer Type:Colorectal cancer；②Gene: HMMR；③Analysis Type: Cancer vs.Normal Analysis；④臨界值設(shè)定條件（P value＜1E-4,fold change＞2），分析結(jié)直腸癌組織與正常組織的基因差異表達(dá)并篩選出目的基因HMMR；證明HMMR 在結(jié)直腸癌中顯著高表達(dá)。利用BioGPS 數(shù)據(jù)庫(kù)（http://biogps.org/#goto=welcome）檢索條件，檢索條件：Gene:HMMR，分析目的基因HMMR 在正常人體各種組織及細(xì)胞中的表達(dá)情況。使用HPA 數(shù)據(jù)庫(kù)（The Human Protein Atlas）檢索條件，檢索條件：Gene:HMMR，下載HMMR 在結(jié)直腸癌及正常結(jié)直腸組織中的免疫組化染色圖片。

1.2.2 臨床病理資料分析 使用Ualcan 數(shù)據(jù)庫(kù)（http://ualcan.path.uab.edu/index.html）檢索條件：Gene: HMMR,Cancer Type: Colorectal cancer，分析HMMR 的表達(dá)與臨床病理資料的相關(guān)性。

1.2.3 患者生存預(yù)后分析 使用GEPIA 數(shù)據(jù)庫(kù)（http://gepia.cancer-pku.cn/）檢索條件：Gene:HMMR,Log2 FC≥1,P＜0.01,Cancer Type: Colorectal cancer 以及COX 分析目的基因HMMR 在結(jié)直腸癌及正常組織中的表達(dá)情況以及HMMR 的表達(dá)對(duì)結(jié)直腸癌患者生存預(yù)后的影響。

1.2.4 蛋白互作網(wǎng)絡(luò)圖、GO 富集分析及KEGG通路分析 使用String 數(shù)據(jù)庫(kù)（https://string-db.org/）檢索條件：Protein Name: HMMR，制作PPI蛋白互作網(wǎng)絡(luò)圖。使用Linkedomics 數(shù)據(jù)庫(kù)（http://www.linkedomics.org/）檢索條件，檢索條件：Gene: HMMR。以及使用DAVID 數(shù)據(jù)庫(kù)（https://david.ncifcrf.gov/）檢索條件，檢索條件：Gene:HMMR。進(jìn)行GO 功能注釋和KEGG 通路富集分析。

1.2.5 免疫浸潤(rùn)及亞型分析 使用TISIDB 數(shù)據(jù)庫(kù)（http://cis.hku.hk/TISIDB）檢索條件，檢索條件：①"Cancer: Colorectal cancer"；②"Gene: HMMR"，用于分析HMMR 在CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫浸潤(rùn)細(xì)胞中的表達(dá)以及HMMR 在結(jié)直腸癌的不同分子亞型和免疫亞型表達(dá)的差異。

2 結(jié)果

2.1 HMMR mRNA 在不同腫瘤類型中的表達(dá)情況

HMMR 表達(dá)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的共有72項(xiàng)，其中HMMR 高表達(dá)的研究64 項(xiàng)，HMMR 在結(jié)直腸癌中高表達(dá)的研究有9 項(xiàng)（見(jiàn)圖2），研究中低表達(dá)的有8 項(xiàng)。在肺癌、乳腺癌等大部分腫瘤中HMMR 呈現(xiàn)為高表達(dá)；而在血液系統(tǒng)腫瘤中呈現(xiàn)為低表達(dá)（見(jiàn)圖3）。

圖2 HMMR 在結(jié)直腸癌中表達(dá)情況

圖3 HMMR mRNA 在不同腫瘤中的表達(dá)情況

Oncomine 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索顯示，在涉及的9 個(gè)關(guān)于HMMR 與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究中（見(jiàn)圖4），此類研究分別發(fā)表于Mol Cancer Res，PLoS One，TCGA Colorectal。與正常組對(duì)比，HMMR mRNA 在所有差異基因中其中位數(shù)值排名為325.0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示HMMR 在結(jié)直腸癌中顯著高表達(dá)。

圖4 HMMR 在結(jié)直腸癌各個(gè)研究中的結(jié)果分析

2.2 HMMR mRNA 在結(jié)直腸癌和正常結(jié)直腸組織中的不同表達(dá)情況

通過(guò)GEPIA 數(shù)據(jù)庫(kù)分析后顯示，與正常組織相比，HMMR 在結(jié)直腸癌組織中表達(dá)水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)圖5。

圖5 HMMR 在結(jié)直腸癌和正常結(jié)直腸組織中的不同表達(dá)情況

2.3 HMMR mRNA 在結(jié)直腸癌、正常結(jié)直腸組織、T 細(xì)胞以及B 細(xì)胞中的表達(dá)分布

BioGPS 數(shù)據(jù)庫(kù)分析后顯示，HMMR 在結(jié)直腸癌中高表達(dá)，在正常結(jié)直腸組織、T 細(xì)胞和B 細(xì)胞中均是低表達(dá)，見(jiàn)圖6。

圖6 HMMR 在正常人體組織和細(xì)胞中的表達(dá)圖

2.4 HPA 數(shù)據(jù)庫(kù)免疫組化結(jié)果

先通過(guò)從HPA 數(shù)據(jù)庫(kù)下載HMMR 在結(jié)直腸癌及正常組織的免疫組化染色圖片。得出結(jié)果，結(jié)直腸癌組織中HMMR 染色成陽(yáng)性（見(jiàn)圖7A)，配對(duì)癌旁組織中HMMR 表達(dá)呈陰性（見(jiàn)圖7B）。

圖7 HMMR 在結(jié)直腸癌及正常組織的免疫組化染色圖

2.5 HMMR 與結(jié)直腸癌臨床病理特征相關(guān)性分析

通過(guò)Ualcan 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行HMMR 基因表達(dá)與臨床病理資料相關(guān)性分析，納入286 例腫瘤樣本、41 例正常組織樣本。分析結(jié)果顯示在stage分期、性別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等亞組中，HMMR 在結(jié)直腸癌中的表達(dá)均顯著高于正常組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)圖8A-F。其中在結(jié)腸癌中不同stage 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）見(jiàn)圖8A、8E。而在直腸癌中不同性別中存在組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)圖8D。

圖8 HMMR 基因表達(dá)與臨床病理資料相關(guān)性分析圖

2.6 高表達(dá)HMMR mRNA 的結(jié)直腸癌患者的OS、RFS 評(píng)估

通過(guò)GEPIA 數(shù)據(jù)庫(kù)OS/RFS 結(jié)果顯示，HMMR mRNA 高表達(dá)組結(jié)直腸癌患者的OS 較低表達(dá)組顯著延長(zhǎng)（=0.55,P＜0.01）；HMMR mRNA 高表達(dá)組結(jié)直腸癌患者的RFS 較低表達(dá)組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.84,P＞0.05）（見(jiàn)圖9、圖10）。

圖9 HMMR 的表達(dá)和結(jié)直腸癌患者總生存期的關(guān)系

圖10 HMMR 的表達(dá)和結(jié)直腸癌患者無(wú)進(jìn)展生存期的關(guān)系

圖10 HMMR 的表達(dá)和結(jié)直腸癌患者無(wú)進(jìn)展生存期的關(guān)系

2.7 HMMR 基因是結(jié)直腸癌患者OS 的良好預(yù)后因子

Cox 分析顯示HMMR 基因是結(jié)直腸癌患者OS的良好預(yù)后因子，其中為0.436，95%CI為0.254～0.746,P=0.002，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度是結(jié)直腸癌患者OS 的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表1。

表1 影響結(jié)直腸癌患者OS 的單因素分析

2.8 String 數(shù)據(jù)庫(kù)分析HMMR 相互關(guān)聯(lián)的基因并行蛋白互作網(wǎng)絡(luò)

利用String 數(shù)據(jù)庫(kù)尋找HMMR 相互關(guān)聯(lián)基因18 組，并構(gòu)建HMMR 相關(guān)蛋白互作網(wǎng)絡(luò)圖（見(jiàn)圖11）。其中HMMR 與經(jīng)典癌癥指標(biāo)CD44 具有關(guān)聯(lián)性。

圖11 HMMR 相互關(guān)聯(lián)蛋白互作網(wǎng)絡(luò)圖

2.9 Linkedomics 數(shù)據(jù)庫(kù)及DAVID 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行GO 功能注釋和KEGG 通路富集分析

先通過(guò)Linkedomics 數(shù)據(jù)庫(kù)中篩出與HMMR共表達(dá)基因有PTTG1/CDC25C/NCAPG/CENPE 等538 種，再根據(jù)正相關(guān)、負(fù)相關(guān)分組并繪制火山圖（見(jiàn)圖12）。再通過(guò)DAVID 數(shù)據(jù)庫(kù)分別進(jìn)行GO 及KEGG 分析。主要涉及的KEGG 信號(hào)通路包括細(xì)胞周期信號(hào)通路、P53 相關(guān)信號(hào)通路、卵母細(xì)胞減數(shù)分裂信號(hào)通路；細(xì)胞組分主要集中在細(xì)胞中心體、微管細(xì)胞骨架、紡錘體、細(xì)胞溶質(zhì)、細(xì)胞核等10 類；分子功能有蛋白激酶結(jié)合、微管結(jié)合、組蛋白激酶活性、蛋白綁定等5 類；生物學(xué)過(guò)程有有絲分裂核分裂、細(xì)胞分裂、有絲分裂紡錘體組裝以及有絲分裂G2/M 轉(zhuǎn)變等11 類過(guò)程，見(jiàn)表2。

圖12 HMMR 共表達(dá)基因

表2 HMMR 和相關(guān)基因的GO 功能注釋和KEGG 通路富集

2.10 HMMR mRNA 在結(jié)直腸癌組織中與多種免疫細(xì)胞的關(guān)系

通過(guò)TISIDB 數(shù)據(jù)庫(kù)研究發(fā)現(xiàn)，HMMR mRNA與NK 細(xì)胞、B 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞和肥大細(xì)胞等細(xì)胞在結(jié)直腸癌組織的免疫微環(huán)境中的表達(dá)明顯相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；而與中性粒細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞在結(jié)直腸癌組織免疫微環(huán)境中的表達(dá)無(wú)確切關(guān)系，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見(jiàn)圖13）。其中HMMR mRNA 表達(dá)水平與CD4+T、Th2 細(xì)胞呈正相關(guān)；而與其余免疫細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)（見(jiàn)圖14）。

圖13 HMMR 與各個(gè)腫瘤免疫細(xì)胞間的相關(guān)性

續(xù)圖13 HMMR 與各個(gè)腫瘤免疫細(xì)胞間的相關(guān)性

圖14 HMMR 在結(jié)直腸癌中與腫瘤免疫細(xì)胞間的相關(guān)性

2.11 HMMR 在結(jié)直腸癌的不同分子亞型和免疫亞型表達(dá)的差異。

在結(jié)直腸癌的分子亞型中，HMMR 在超突變單核苷酸受體（HM-SNV）表達(dá)最高，在基因組穩(wěn)定性（GS）中表達(dá)最低（見(jiàn)圖15）（P＜0.01）。在結(jié)直腸癌的免疫分型中，HMMR 在IFN-γ 為主型表達(dá)最高，在炎癥性表達(dá)最低（見(jiàn)圖16）（P＜0.01）。

圖15 HMMR 在結(jié)直腸癌的不同分子亞型中的表達(dá)

圖16 HMMR 在結(jié)直腸癌的不同免疫亞型中的表達(dá)

3 討論

細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到了重要作用。正常細(xì)胞的分裂分為G0、G1、S、G2以及M 五個(gè)階段，而在癌細(xì)胞的分裂過(guò)程中常伴有絲分裂相關(guān)因子以及蛋白的表達(dá)異常。在有絲分裂過(guò)程中，著絲點(diǎn)準(zhǔn)確地附著在染色體上，以保證其準(zhǔn)確的分離。有絲分裂紡錘體的形成與細(xì)胞分裂、染色體的分離起到了關(guān)鍵性的作用［12］。HMMR 的表達(dá)受細(xì)胞周期調(diào)節(jié)，主要在G2晚期以及有絲分裂早期之間的峰值表達(dá)。HMMR 定位于紡錘體極，通過(guò)與微管的結(jié)合，進(jìn)而使得紡錘體高度穩(wěn)定，并通過(guò)激活紡錘體調(diào)控位點(diǎn)，進(jìn)而在整個(gè)細(xì)胞周期過(guò)程中維持了紡錘體的完整性及穩(wěn)定性。在GUO 等［13］報(bào)道，HMMR 的高表達(dá)與組織分級(jí)、病理分期和生存狀態(tài)顯著相關(guān)，HMMR在肝癌中表達(dá)為高水平。HMMR 的高表達(dá)可能是肝癌的不利預(yù)測(cè)因素。LI 等［14］研究表明HMMR在肺腺癌組織中處于高水平，同時(shí)，HMMR 可能促進(jìn)了肺腺癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。YE 等［15］報(bào)道，未分化多形性肉瘤（UPS）中含有大量細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），包括透明質(zhì)酸（HA）。而透明質(zhì)酸介導(dǎo)的HA 受體（HMMR）的表達(dá)在正常組織中呈現(xiàn)低表達(dá)，而在UPS 中表達(dá)上調(diào)。此外，HMMR 的高表達(dá)與較差的臨床結(jié)局相關(guān)。通常來(lái)說(shuō)，HMMR 在大多數(shù)正常組織中呈低表達(dá)，但在一些增生性組織如脾臟、睪丸、胎盤(pán)和胸腺中表達(dá)升高［16］。另一些癌癥中，低表達(dá)的HMMR 往往提示預(yù)后較差。例如，超過(guò)一半的惡性周圍神經(jīng)鞘腫瘤中HMMR 表達(dá)下調(diào)［17］；HMMR 表達(dá)在絕大多數(shù)的精原細(xì)胞瘤中降低［18］。上述研究表明HMMR 基因在不同類型腫瘤中可能發(fā)揮著不同的作用。

目前關(guān)于HMMR 在結(jié)直腸癌中的具體作用機(jī)制研究尚存爭(zhēng)議。因此，本研究旨在通過(guò)生物信息學(xué)深入分析HMMR 基因，并探索HMMR 在結(jié)直腸癌與正常組織中的不同表達(dá)及與免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、預(yù)后的關(guān)系。本研究發(fā)現(xiàn)，HMMR 在大部分腫瘤中呈高表達(dá)，表達(dá)增高的研究64 項(xiàng)，表達(dá)降低的研究8 項(xiàng)，HMMR 在結(jié)直腸癌中高表達(dá)的研究有9 項(xiàng)。在其他癌中，在肺癌、乳腺癌、肝癌等HMMR 呈現(xiàn)為高表達(dá)；而在血液系統(tǒng)腫瘤中呈現(xiàn)為低表達(dá)。這一結(jié)果與他人研究相一致。通過(guò)GEPIA 數(shù)據(jù)庫(kù)分析發(fā)現(xiàn)，HMMR 基因的表達(dá)水平對(duì)結(jié)直腸癌患者的OS 存在顯著影響，HMMR mRNA 高表達(dá)組結(jié)直腸癌患者的OS 顯著延長(zhǎng)，表明HMMR 高表達(dá)的結(jié)直腸癌患者預(yù)后可能會(huì)更好。繼續(xù)通過(guò)Linkedomics 數(shù)據(jù)庫(kù)挖掘到與HMMR共表達(dá)基因，并對(duì)其進(jìn)行功能注釋和KEGG 通路富集分析，發(fā)現(xiàn)主要涉及的KEGG 信號(hào)通路包括有細(xì)胞周期信號(hào)通路、P53 相關(guān)信號(hào)通路；功能注釋主要涉及微管結(jié)合、有絲分裂紡錘體組裝以及有絲分裂G2/M 轉(zhuǎn)變等。HMMR 在有絲分裂早期與紡錘體的微管特異性結(jié)合，使得紡錘體高度穩(wěn)定，加強(qiáng)了細(xì)胞周期G2/M 期檢測(cè)點(diǎn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的監(jiān)控，進(jìn)而促使結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞凋亡并抑制其增殖。通過(guò)TISIDB 數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)，HMMR 與NK 細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞和肥大細(xì)胞等細(xì)胞在結(jié)直腸癌組織的免疫微環(huán)境中的表達(dá)明顯相關(guān)。推測(cè)是HMMR 參與了多種免疫細(xì)胞的免疫防御功能，減少了腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的抑制作用，提高了結(jié)直腸癌患者機(jī)體防御力［19-20］，從而延長(zhǎng)結(jié)直腸癌患者總體生存期。通過(guò)Ualcan 數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌的不同Stage 分期中，HMMR 在Ⅰ期的表達(dá)顯著高于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期；在結(jié)直腸癌的不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中，HMMR 在N0 組的表達(dá)顯著高于N1、N2 組。這也同樣證實(shí)了，HMMR 促使了結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞凋亡并抑制其增殖。

綜上所述，我們通過(guò)對(duì)結(jié)直腸癌組織中HMMR 相關(guān)基因信息的深入挖掘，進(jìn)一步證明了HMMR 在CRC 患者中確實(shí)為高表達(dá)，且與結(jié)直腸癌的預(yù)后及免疫細(xì)胞浸潤(rùn)密切相關(guān)。今后可能作為CRC 患者潛在的分子標(biāo)志物。相較于傳統(tǒng)單一實(shí)驗(yàn)樣本的研究，腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)具有樣本量大、可信度高等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)疾病的診治與分析提供了強(qiáng)有力的生物學(xué)依據(jù)，也為進(jìn)一步探索HMMR 基因與結(jié)直腸癌的關(guān)系奠定了基礎(chǔ)。