吳華杰，賈媛媛，羅建峰，錢新宏

(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院兒科，陜西 西安 710032)

支氣管哮喘作為一種兒童常見慢性氣道炎性疾病，已成為威脅兒童健康的重要疾病之一。國(guó)內(nèi)流行病調(diào)查顯示全國(guó)城市14歲以下兒童哮喘累積患病率由2000年的1.97%上升到2010年的3.02%，10年間哮喘累積患病率增長(zhǎng)了53.00%[1-2]；據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球哮喘患病總?cè)藬?shù)接近3億，預(yù)計(jì)至2025年，總?cè)藬?shù)將達(dá)4億[3]。兒童哮喘患病率逐年上升，控制率卻不容樂(lè)觀，2006年亞太哮喘見解與現(xiàn)實(shí)調(diào)查顯示：53%為哮喘未控制，44%為哮喘部分控制，僅有3%達(dá)到哮喘控制[4]。我中心探討了113例支氣管哮喘未控制患兒原因，認(rèn)為治療依從性、哮喘家族史、合并過(guò)敏性鼻炎、被動(dòng)吸煙是導(dǎo)致哮喘未控制的主要因素[5]。兒童哮喘發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜且誘因眾多，免疫因素在哮喘的發(fā)生發(fā)展中起至關(guān)重要的作用。近年來(lái)，關(guān)于維生素D(vitamin D，VitD)與哮喘之間的關(guān)系引起了臨床工作者的高度關(guān)注。研究顯示VitD可能在哮喘的發(fā)生、發(fā)展中起至關(guān)重要的作用[6-7]。但哮喘患兒普遍存在VitD不足，這一狀態(tài)不僅增加了呼吸道感染與哮喘的發(fā)生率，而且可誘發(fā)氣道炎癥和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，加速氣道重塑，不利于哮喘患兒預(yù)后[8-9]。本研究觀察了在哮喘常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合口服VitD對(duì)哮喘患兒肺通氣功能、呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)水平、嗜酸粒細(xì)胞(eosinophils，EOS)、免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)、T淋巴細(xì)胞亞群、兒童哮喘控制測(cè)試(Childhood Asthma Control Test，C-ACT)評(píng)分及哮喘急性發(fā)作次數(shù)、呼吸道感染(respiratory tract infection，RTI)次數(shù)的影響，為兒童哮喘臨床治療提供更多的參考和依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

1.1.1 一般資料 收集2019年1月至2021年1月在西京醫(yī)院兒科兒童哮喘中心確診的哮喘患兒233例，分為觀察A組和B組：丙酸氟替卡松吸入氣霧劑聯(lián)合孟魯司特鈉治療為觀察A組(n=110，男72例，女38例)；在A組常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用VitD治療為觀察B組(n=123，男78例，女45例)。對(duì)照組為我科兒童保健中心正常體檢兒童60(男32，女28)例，不做任何干預(yù)。

1.1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) ①年齡6～12歲；②經(jīng)哮喘專科醫(yī)生確診為哮喘，診斷符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)重程度分級(jí)、≥6歲兒童哮喘癥狀控制水平分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[10]，回顧性分析初始均為中重度哮喘持續(xù)狀態(tài)；③在進(jìn)行哮喘治療前均未口服VitD；④可配合進(jìn)行肺通氣功能及FeNO檢查。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①患其他慢性感染性及免疫系統(tǒng)疾??；②患支氣管擴(kuò)張、先天性呼吸系統(tǒng)疾??；③患心血管、肝腎功能障礙、造血、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；④患VitD增多癥、高鈣血癥、高磷血癥。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 A組：丙酸氟替卡松250 μg/次，2次/d，治療3個(gè)月，逐漸減量為125 μg/次，后每3個(gè)月復(fù)查1次，逐漸減量為1次/晚；孟魯司特鈉咀嚼片5 mg，1次/晚，根據(jù)控制情況使用6～12個(gè)月不等。B組：在A組治療的基礎(chǔ)上加用VitD滴劑(星鯊制藥廈門有限公司，每粒含VitD 3 400 U)口服，1粒/次，1次/d，療程12周。治療期間如出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作，則按照“兒童哮喘急性發(fā)作診療流程”給予吸入糖皮質(zhì)激素及β2受體激動(dòng)劑，癥狀不緩解者給予全身糖皮質(zhì)激素治療[10]。

1.2.2 觀察指標(biāo) ①肺通氣功能：用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、呼氣峰值流量(peak expiratory flow，PEF)、用力呼出75%肺活量時(shí)的瞬間流量(maximal expiratory flow after 75% of FVC has not been exhaled，MEF75)、用力呼出50%肺活量時(shí)的瞬間流量(MEF50)、用力呼出25%肺活量時(shí)的瞬間流量(MEF25)、最大呼氣中期流量(maximal mid-expiratory flow，MMEF)；②FeNO檢測(cè)；③血液指標(biāo)：活性VitD總量，IgE、EOS、T輔助細(xì)胞(CD4+)水平；④C-ACT評(píng)分應(yīng)用于4～12歲哮喘兒童，測(cè)評(píng)1個(gè)月內(nèi)哮喘控制水平。<20分為控制不良，20～24分為基本控制，25分為完全控制；⑤哮喘急性發(fā)作次數(shù)、RTI次數(shù)。

1.2.3 觀察時(shí)間 分別于入組時(shí)、治療3個(gè)月、治療6個(gè)月對(duì)上述觀察指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

1.3 質(zhì)量控制

研究對(duì)象的控制：研究對(duì)象均依據(jù)《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)重程度及控制水平分級(jí)進(jìn)行。

操作過(guò)程控制：肺通氣功能及FeNO檢測(cè)嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)流程操作；活性VitD總量、EOS、IgE、CD4+檢測(cè)均由我院檢驗(yàn)科檢驗(yàn)員遵照流程檢測(cè)；C-ACT評(píng)分由哮喘?？漆t(yī)生根據(jù)量表詢問(wèn)家長(zhǎng)患兒哮喘控制情況給出專業(yè)評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 A、B兩組與對(duì)照組VitD、CD4+水平比較

A、B兩組患兒在治療前VitD、CD4+水平與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治療3個(gè)月后A組VitD、CD4+水平與B組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治療6個(gè)月后A組VitD、CD4+水平與B組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，表1)。

表1 A、B兩組與對(duì)照組VitD、CD4+水平比較

2.2 A組與B組不同治療階段肺功能及FeNO比較

A組與B組在治療前FVC、FEV1、PEF、MMEF、FeNO數(shù)值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后A組FVC、FEV1、PEF、MMEF、FeNO數(shù)值與B組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療6個(gè)月后A組FVC、FEV1、PEF、MMEF、FeNO數(shù)值與B組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 A組與B組不同治療階段肺功能及FeNO比較

2.3 A組與B組不同治療階段IgE、EOS水平比較

A組與B組患兒在治療前IgE、EOS水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月A組IgE、EOS水平與B組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療6個(gè)月A組IgE、EOS水平與B組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 A組與B組不同治療階段IgE、EOS水平比較 [M(P25,P75)]

2.4 A組與B組不同治療階段C-ACT評(píng)分、哮喘急性發(fā)作次數(shù)及RTI次數(shù)比較

A組與B組患兒在治療前C-ACT評(píng)分、哮喘急性發(fā)作次數(shù)、RTI次數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后A組C-ACT評(píng)分、哮喘急性發(fā)作次數(shù)及RTI次數(shù)與B組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療6個(gè)月后A組C-ACT評(píng)分、哮喘急性發(fā)作次數(shù)及RTI次數(shù)與B組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表4)。

表4 A組與B組不同治療階段C-ACT評(píng)分、

2.5 A、B兩組組內(nèi)肺功能、FeNO、CD4+、VitD、EOS、IgE、C-ACT評(píng)分、哮喘急性發(fā)作次數(shù)及RTI次數(shù)在不同治療階段的比較

A組患兒治療3個(gè)月與治療前FVC、CD4+、VitD、EOS、哮喘急性發(fā)作次數(shù)及RTI次數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而FEV1、MEF75、MEF50、MEF25、MMEF、PEF、FeNO、IgE、C-ACT評(píng)分與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治療6個(gè)月與治療前FVC、CD4+、VitD比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)月與治療3個(gè)月MEF75、MEF50、FeNO、EOS、哮喘急性發(fā)作次數(shù)、RTI次數(shù)、C-ACT評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，表5)。

B組患兒治療3個(gè)月與治療前FVC、PEF、FEV1、MEF75、MEF50、MEF25、MMEF、FeNO、EOS、IgE、CD4+、VitD、C-ACT評(píng)分、哮喘急性發(fā)作次數(shù)、RTI次數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治療6個(gè)月與治療前FVC、PEF、FEV1、MEF75、MEF50、MEF25、MMEF、FeNO、EOS、IgE、CD4+、VitD、C-ACT評(píng)分、哮喘急性發(fā)作次數(shù)、RTI次數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治療6個(gè)月與治療3個(gè)月FVC、MEF75、MEF25、MMEF、FeNO、CD4+、VitD比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，表5)。

3 討論

近年來(lái)兒童哮喘發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，而控制效果不佳。大量學(xué)者致力于哮喘發(fā)病機(jī)制研究，同時(shí)關(guān)注導(dǎo)致哮喘控制不佳的各種因素。全球哮喘防治創(chuàng)議(Global Initiative for Asthma)指出哮喘治療目標(biāo)：保持癥狀控制、正常活動(dòng)水平、最少的急性發(fā)作次數(shù)、正常的肺功能、預(yù)防哮喘發(fā)作造成的死亡、防止未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)等[11]。大量研究指出VitD有助于預(yù)防哮喘的發(fā)生、減少哮喘急性發(fā)作，對(duì)哮喘的治療起積極作用[12-13]。基于此本研究觀察了VitD輔助治療中重度哮喘的效果，得出以下結(jié)論。

3.1 補(bǔ)充VitD有助于哮喘癥狀控制，減少哮喘急性發(fā)作

VitD是兒童生長(zhǎng)必需營(yíng)養(yǎng)素，盡管家長(zhǎng)提高了對(duì)VitD的認(rèn)知，各級(jí)兒童預(yù)防保健中心加強(qiáng)了補(bǔ)充VitD的宣傳，但VitD不足仍普遍存在。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于0～16歲兒童VitD營(yíng)養(yǎng)狀況大樣本研究顯示，VitD不足或缺乏的比例高達(dá)60.50%[14]。國(guó)外研究顯示，哮喘患兒VitD不足或缺乏比例高達(dá)75%[15]。本研究亦顯示233例中重度哮喘患兒VitD水平相較于對(duì)照組低，并存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。美國(guó)國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查及其他多項(xiàng)研究證實(shí)VitD與兒童哮喘風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[16-17]。肺通氣功能、FeNO作為哮喘診斷、病情評(píng)估及監(jiān)測(cè)的重要工具，因其簡(jiǎn)便無(wú)創(chuàng)及可操作性已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床。YADAV等[18]研究發(fā)現(xiàn)，每個(gè)月給哮喘患兒服用VitD 6×104IU，持續(xù)6個(gè)月可顯著改善呼氣峰流速、減少急性發(fā)作次數(shù)和急診就診頻率，減少吸入糖皮質(zhì)激素用量。國(guó)內(nèi)對(duì)100例哮喘兒童及100例健康對(duì)照兒童進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)血清VitD水平與兒童哮喘及小氣道阻塞有關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，VitD聯(lián)合布地奈德、異丙托溴銨霧化治療可有效改善哮喘患兒肺功能，進(jìn)而減輕炎性反應(yīng)[19]。SYPNIEWSKA等[20]研究110名哮喘兒童發(fā)現(xiàn)哮喘患兒25-(OH)D越低，其骨膜素的水平越高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)哮喘患兒血清25-(OH)D與FEV1呈正相關(guān)。研究證實(shí)哮喘患兒VitD與FeNO之間存在相關(guān)性，VitD缺乏會(huì)導(dǎo)致FeNO升高，而VitD高的患兒FeNO值顯著降低，證實(shí)VitD在哮喘的氣道慢性炎癥中起主要作用[21-23]。研究顯示VitD水平越低則患兒大氣道和小氣道功能障礙越明顯[24]。本研究動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)A、B兩組患兒在治療3個(gè)月、6個(gè)月的FVC、FEV1、PEF、MMEF、FeNO數(shù)值比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，B組患兒較A組患兒主要肺功能指標(biāo)水平增高，F(xiàn)eNO水平更低。兩組患兒在經(jīng)過(guò)規(guī)律治療后，A組患兒FVC在不同階段變化不明顯，其他肺功能指標(biāo)較之前升高；而B組患兒在不同治療階段表現(xiàn)出了更好的肺功能指標(biāo)及更低的FeNO數(shù)值。進(jìn)一步證實(shí)，在治療時(shí)加用VitD有利于改善患兒肺功能及FeNO數(shù)值，有助于控制哮喘癥狀。

表5 A、B兩組組內(nèi)肺功能、FeNO、CD4+、VitD、EOS、IgE、C-ACT評(píng)分、哮喘急性發(fā)作次數(shù)及RTI次數(shù)在不同治療階段的比較

哮喘患者氣道中EOS升高，這使得氣道中EOS計(jì)數(shù)成為該疾病的生物標(biāo)志物[25]。可見EOS、IgE是過(guò)敏性氣道炎癥的重要因子。實(shí)驗(yàn)顯示哮喘大鼠補(bǔ)充VitD后氣道中EOS比例、IL-17表達(dá)水平顯著降低，支氣管黏液分泌量減少[26]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)給哮喘大鼠補(bǔ)充VitD，顯著減輕氣道高反應(yīng)性，使IgE水平降低，支氣管肺泡灌洗液中EOS明顯減少[27]。本研究顯示A、B兩組在治療3個(gè)月、6個(gè)月IgE及EOS水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B組患兒IgE、EOS水平顯著低于A組患兒。A、B兩組在治療3個(gè)月、6個(gè)月C-ACT評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B組患兒C-ACT評(píng)分高于A組患兒，B組患兒哮喘癥狀控制更佳；兩組患兒在治療3個(gè)月、6個(gè)月哮喘急性發(fā)作次數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B組患兒哮喘急性發(fā)作次數(shù)明顯低于A組患兒。進(jìn)一步證實(shí)了加用VitD有利于哮喘癥狀控制，改善肺通氣功能，降低炎癥因子數(shù)值，減少哮喘急性發(fā)作。

研究表明，孕婦體內(nèi)VitD水平低與后代發(fā)生喘息或哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[28]。VitD從生命開始就影響胚胎肺和免疫系統(tǒng)的發(fā)育[29-30]。孕婦在產(chǎn)前攝入VitD可以增加其體內(nèi)25-(OH)D濃度，降低子代患哮喘/喘息的風(fēng)險(xiǎn)[31]。氣道慢性炎癥及氣道重塑是哮喘的兩個(gè)重要特征，目前已經(jīng)明確氣道平滑肌細(xì)胞肥大和增生是哮喘發(fā)生氣道重塑的元兇。研究證實(shí)VitD可調(diào)節(jié)氣道重塑的基因轉(zhuǎn)錄，減少或改善人平滑肌細(xì)胞重塑[32]?？梢奦itD在哮喘預(yù)防、治療中起著至關(guān)重要的作用。

3.2 補(bǔ)充VitD調(diào)節(jié)免疫功能，降低RTI次數(shù)，有助于哮喘控制

哮喘發(fā)生與T淋巴細(xì)胞亞群密切相關(guān)，CD4+細(xì)胞是機(jī)體的重要免疫細(xì)胞，目前認(rèn)為CD4/CD8比值降低程度反映了機(jī)體免疫功能減弱程度。研究表明VitD屬于新型的免疫調(diào)節(jié)激素，機(jī)體缺乏VitD導(dǎo)致鈣、磷代謝異常，降低細(xì)胞免疫及體液免疫功能，造成機(jī)會(huì)性感染[33]。反復(fù)RTI是導(dǎo)致哮喘反復(fù)發(fā)作的重要因素之一。VitD可調(diào)節(jié)免疫功能，誘導(dǎo)抗菌肽和防御素的產(chǎn)生，減少哮喘復(fù)發(fā)或癥狀惡化風(fēng)險(xiǎn)[34]。VitD免疫調(diào)節(jié)作用可預(yù)防細(xì)菌/病毒感染，減少哮喘發(fā)作[35]。筆者發(fā)現(xiàn)A、B兩組在治療前CD4+、VitD顯著低于對(duì)照組；A、B兩組在治療3個(gè)月、6個(gè)月CD4+、VitD、哮喘急性發(fā)作次數(shù)、RTI次數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組CD4+、VitD高于A組，哮喘急性發(fā)作次數(shù)、RTI次數(shù)少于A組，甚至在治療6個(gè)月無(wú)哮喘急性發(fā)作及RTI，而A組在不同治療階段CD4+、VitD無(wú)明顯變化，證實(shí)補(bǔ)充VitD后患兒CD4+、VitD升高，RTI次數(shù)減少，哮喘急性發(fā)作減少，有助于哮喘癥狀控制。

總之，治療哮喘時(shí)加用VitD，可提高哮喘控制水平、減少哮喘急性發(fā)作、有助于哮喘控制。但本研究屬于小樣本調(diào)查，時(shí)間短，VitD對(duì)生命早期哮喘的預(yù)防及長(zhǎng)期影響尚需更深入研究。