吳 維，吳 迪，馬珊珊，湯春波

水凝膠在19世紀初首次被提出，它是一種從無機鹽中衍生出的膠體凝膠；在20世紀60年代，Wichterle和Lim制取了一種可應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)的合成水凝膠體系，并首次將其成功用于隱形眼鏡；這一發(fā)現(xiàn)之后的20年里，對水凝膠的研究基本上集中在通過簡單的化學(xué)交聯(lián)合成水凝膠，主要應(yīng)用于眼科和藥物輸送研究[1]；受Katchalsky關(guān)于將化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機械能的啟發(fā)，20世紀70年代初，水凝膠的研究重點從相對簡單的大分子網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)移到能夠響應(yīng)環(huán)境條件(如酸堿度、溫度或生物分子濃度)變化的智能水凝膠[2]；20世紀90年代中期，除氫鍵和離子作用以外，研究者們也尋找了其他物理作用作為凝膠化的作用力，這為調(diào)節(jié)水凝膠機械、熱和降解性能提供了可能性。隨著有機化學(xué)的發(fā)展，各種更加復(fù)雜的化學(xué)交聯(lián)水凝膠被開發(fā)出來，彌補了物理水凝膠機械性能不足等缺陷；到21世紀，隨著對水凝膠研究的不斷深入，它在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用也不斷拓寬。本文將對水凝膠的基本性質(zhì)和在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用概況進行簡要介紹，著重綜述水凝膠作為藥物載體的最新進展，最后總結(jié)近年來水凝膠在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用現(xiàn)狀及存在的主要問題。

1 水凝膠的分類

水凝膠范圍廣泛，根據(jù)不同的分類標(biāo)準(zhǔn)會有不同的分類方法。下面將介紹應(yīng)用較廣泛的分類標(biāo)準(zhǔn)及具體內(nèi)容。

1.1 根據(jù)水凝膠發(fā)生凝膠化時的作用力分類

1.1.1 物理水凝膠 物理水凝膠是指通過物理纏結(jié)、氫鍵和疏水相互作用等物理作用形成凝膠狀態(tài)的一類水凝膠。但這種水凝膠是暫時的，通過溫度的改變等方式可以使其從凝膠狀態(tài)變?yōu)槿芤籂顟B(tài)，因此這種物理凝膠又被稱為“假凝膠”。Shim等[3]通過在溫敏聚乙二醇和聚乳酸-共-乙醇酸三嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)中加入pH敏感成分磺酰胺衍生物，制備了一種新型的pH和溫度敏感型嵌段共聚物。這種嵌段共聚物溶液在pH 7.4～8.0范圍內(nèi)和體溫范圍變化，表現(xiàn)出可逆的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變。水凝膠疏水嵌段(PCLA)越長，疏水分子間相互作用越強，凝膠范圍越寬。這是因為在一定溫度下，PCLA嵌段越長，可能會產(chǎn)生更強的疏水分子間相互作用，凝膠化過程相對更加簡單。在人工合成的高分子聚合物中，典型的代表物是聚乙烯醇，經(jīng)過冰凍融化處理后獲得的水凝膠在60 ℃以下可以穩(wěn)定存在。

1.1.2 化學(xué)水凝膠 化學(xué)水凝膠是指通過化學(xué)鍵如立體絡(luò)合、包合物形成、金屬-配體配位和多肽相互作用交聯(lián)形成復(fù)雜的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的水凝膠。因為水凝膠的形成是不可逆的，因此又稱為“真凝膠”。其性質(zhì)比物理水凝膠更加穩(wěn)定。

1.2 根據(jù)水凝膠是否響應(yīng)環(huán)境刺激分類

根據(jù)水凝膠對于環(huán)境變化是否能發(fā)生響應(yīng)可分為傳統(tǒng)水凝膠和刺激響應(yīng)型水凝膠。傳統(tǒng)水凝膠對外界的變化不敏感，通常不會因為環(huán)境變化發(fā)生改變；而刺激響應(yīng)型水凝膠是能夠?qū)Νh(huán)境變化(如溫度、pH、生物分子、電磁場變化)作出迅速反應(yīng)的一類水凝膠，因此又稱“智能水凝膠”。這些環(huán)境觸發(fā)物可以用來激發(fā)特定的事件，如凝膠形成或藥物釋放。在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中常用的智能水凝膠主要可分為以下幾類。

1.2.1 溫敏水凝膠 溫敏水凝膠是指溫度的變化可以使其體積發(fā)生跳躍式變化的一種智能水凝膠，溫度的變化是關(guān)鍵因素，發(fā)生體積跳躍式變化時的溫度稱為體積相轉(zhuǎn)變溫度。溫敏型水凝膠可分為以下兩類：一種是有高臨界相轉(zhuǎn)變溫度的水凝膠，另一種是有低臨界相轉(zhuǎn)變溫度。當(dāng)環(huán)境溫度低于體積相轉(zhuǎn)變溫度時水凝膠呈收縮狀態(tài)，而溫度高于體積相轉(zhuǎn)變溫度時處于溶脹狀態(tài)，這種水凝膠稱為熱脹型溫敏水凝膠，此時的體積相轉(zhuǎn)變溫度稱為高臨界相轉(zhuǎn)變溫度；反之，稱為熱縮型溫敏水凝膠，相應(yīng)的體積相轉(zhuǎn)變溫度稱為低臨界相轉(zhuǎn)變溫度。應(yīng)用較多的是熱縮型水凝膠，通常我們可以通過改變水凝膠組成結(jié)構(gòu)等方法來調(diào)節(jié)低臨界相轉(zhuǎn)變溫度，使其接近人體溫度37 ℃，這種水凝膠的溫敏特性使其在室溫下處于溶液狀態(tài)，這賦予了它可注射特性，便于臨床給藥；在進入人體后，又會在一定時間內(nèi)凝膠化。這種水凝膠常作為藥物載體應(yīng)用于藥物緩釋。Kasiński等[4]研制了可注射、溫敏型智能水凝膠局部給藥系統(tǒng)，用于釋放抗腫瘤藥物5-氟尿嘧啶(5-FU)。該體系基于可生物降解的三嵌段共聚物，是由ε-己內(nèi)酯在聚乙二醇和乙酰丙酮鋯分別作為共引發(fā)劑和催化劑開環(huán)聚合而成。所制備的水凝膠在接近生理值的溫度下表現(xiàn)出明顯的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，形成的水凝膠具有良好機械性能。

1.2.2 pH敏感型水凝膠 pH敏感型水凝膠是指能根據(jù)pH變化發(fā)生響應(yīng)的一種智能水凝膠，它通常含有酸性或堿性基團，如羧基、氨基等，在不同環(huán)境pH下會發(fā)生質(zhì)子化或離子化從而改變電荷分布及內(nèi)部相互作用，進而使凝膠結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。因為人體的不同部位pH通常不同，甚至差別較大，例如胃pH=0.9～1.5，而血液的pH=7.35～7.45，因此pH敏感型水凝膠有利于一些特定部位的給藥。由于癌細胞中的糖酵解率高，固體瘤細胞外環(huán)境中的pH通常低于正常組織中的pH值[5]，在一項研究中[6]，阿霉素的酮基與琥珀酸化殼聚糖的氨基發(fā)生席夫堿反應(yīng)產(chǎn)生的pH敏感水凝膠，能夠在酸性腫瘤微環(huán)境中釋放阿霉素。Qi等[7]通過β-葡聚糖和2-丙基酰胺-2-甲基-2-丙二酸之間發(fā)生接枝共聚反應(yīng)制備了葡聚糖基pH敏感水凝膠，用于遞送胰島素。聚(2-丙烯酰基-2-甲基-1-丙二磺酸)是水溶性聚合物，它能夠在不同pH環(huán)境中接受或失去質(zhì)子，體外釋放實驗也驗證了胰島素的釋放速率會根據(jù)培養(yǎng)基的pH發(fā)生改變。

1.2.3 光敏感型水凝膠 對于光輻射能夠發(fā)生體積相轉(zhuǎn)變的智能水凝膠稱為光敏感型水凝膠，這類水凝膠的結(jié)構(gòu)中通常有光敏基團的存在，當(dāng)受到光輻射時，光敏基團會發(fā)生異構(gòu)化或者解離，使水凝膠的局部溫度上升或者構(gòu)型改變，進而水凝膠的溶脹率發(fā)生改變。光聚合水凝膠原位凝膠化的性質(zhì)在藥物釋放和組織工程中具有重要意義。Fourniols等[8]制備了載替唑胺的可光聚合聚乙二醇二甲基丙烯酸酯注射水凝膠用于治療膠質(zhì)瘤。但光敏水凝膠的交聯(lián)時間較長，光的穿透深度不足及光對眼睛和周圍組織的傷害等問題仍需進一步的解決。

1.3 根據(jù)水凝膠制備材料來源分類

根據(jù)凝膠的制備材料不同，可以把水凝膠分為人工合成高分子水凝膠和天然高分子水凝膠。天然高分子組成的水凝膠常具有相對優(yōu)異的生物相容性，并且多具有可降解性，因此這種水凝膠在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用上相比人工合成高分子材料具有更高的安全性。但是，天然高分子材料的機械性能及穩(wěn)定性較差。而對于人工合成的水凝膠，我們可以人為控制產(chǎn)物，這一過程便于調(diào)節(jié)。合成高分子材料要求我們必須嚴格地控制材料中混雜的未反應(yīng)單體、殘余引發(fā)劑或催化劑和小分子副產(chǎn)物等，以避免可能由此產(chǎn)生的生物不相容性和藥物不良反應(yīng)等問題[9]。因此，很多研究者結(jié)合天然水凝膠和人工合成水凝膠的優(yōu)點，將兩者結(jié)合，形成性能更加優(yōu)良的水凝膠。Liu等[10]就通過在PECT凝膠體系中引入透明質(zhì)酸(HA)來改善PECT的凝膠性能及藥物釋放行為。

2 常用水凝膠

因為水凝膠具有優(yōu)異的生物相容性及生物功能性，所以在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用潛力，接下來將介紹幾種在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中常用的水凝膠。

2.1 天然水凝膠

2.1.1 殼聚糖類 殼聚糖是制造水凝膠使用最廣泛的材料之一。通常將脫乙酰度在55%以上的甲殼素或者在稀酸中部分溶解的甲殼素概括稱為殼聚糖[11]。它作為一種正離子多糖有優(yōu)良的抗菌性[12]，并且可生物降解，具備優(yōu)越的生物相容性。這些性質(zhì)使殼聚糖在醫(yī)療領(lǐng)域中廣泛應(yīng)用，如受控藥物的遞送、組織工程、骨再生材料以及抗微生物劑等[13]。

殼聚糖水凝膠可通過物理交聯(lián)或化學(xué)交聯(lián)獲得。單純的殼聚糖水凝膠就是一種簡單的物理水凝膠，但它只能溶于弱酸，并且在酸性溶液中會發(fā)生降解[11]，這種特殊的溶解性為其應(yīng)用帶來了一些限制，Chenite等[14]在低溫條件下，通過添加β-甘油磷酸(β-Gp)增加了殼聚糖的穩(wěn)定性，β-Gp與氨基以靜電結(jié)合的方式結(jié)合，減弱了殼聚糖分子上靜電排斥作用，同時多羥基化合物能保護大分子物質(zhì)中的水，在這兩種作用的綜合影響下，殼聚糖即使處在中性條件下也不會發(fā)生沉淀。因此，CS/β-Gp水凝膠系統(tǒng)也成為最為常用的溫敏水凝膠。然而，該系統(tǒng)存在機械強度不足和凝膠化時間長等問題，需要進一步的改進[15]。研究者通過添加NaHCO3使凝膠化時間從10 min減少到3 min，此時pH值為7.25，水凝膠的強度也得到顯著增強[16]；很多研究者也通過化學(xué)交聯(lián)使殼聚糖分子由簡單的線性結(jié)構(gòu)變?yōu)楦訌?fù)雜穩(wěn)定的網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)來增強機械強度，Xu等[17]使用京尼平作為大分子的交聯(lián)劑，把兒茶酚的官能團交聯(lián)到殼聚糖的骨架上得到了兒茶酚改性的殼聚糖水凝膠，并且體內(nèi)外試驗還表明這種水凝膠具有良好的黏膜黏附性，這在口腔給藥上具有巨大的應(yīng)用潛力。

隨著許多新的納米結(jié)構(gòu)物質(zhì)的開發(fā)，殼聚糖潛在應(yīng)用也在不斷增加[18]，結(jié)合納米材料進一步拓寬殼聚糖的應(yīng)用可能是下一步研究者們需要集中的方向。

2.1.2 透明質(zhì)酸類 透明質(zhì)酸是一種天然的非硫化糖胺聚糖，在所有脊椎動物體內(nèi)普遍存在，也是細胞外基質(zhì)的主要組成成分之一，具有良好的生物相容和較低的免疫原性，能夠調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，促進血管生成、行動和遷移等，這些性質(zhì)使透明質(zhì)酸被廣泛應(yīng)用于抗癌、眼科、外科等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[19]。

此外，透明質(zhì)酸具有高保水性和獨特的流變學(xué)特性，在水溶液中，它的長分子鏈由于糾纏運動可擴展為隨機的線圈狀[20]，從而占據(jù)大量的流體空間，形成具有高度黏彈性的凝膠。得益于上述優(yōu)點，基于透明質(zhì)酸的水凝膠已被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)及制藥領(lǐng)域。

透明質(zhì)酸水凝膠可通過物理交聯(lián)或化學(xué)交聯(lián)獲得，在透明質(zhì)酸分子中，交聯(lián)反應(yīng)官能團主要為羥基和羧基。羥基可以在環(huán)氧化物、戊二醛、甲醛、二乙烯砜等交聯(lián)劑存在時，相互之間交聯(lián)形成醚鍵從而凝膠化；羧基通常與特定物質(zhì)發(fā)生交聯(lián)形成酯類或胺類。Collins等[21]在20 ℃下利用二乙烯砜、戊二醛與透明質(zhì)酸交聯(lián)來提高透明質(zhì)酸凝膠的機械性能和降解速率，從而成為適合于組織工程的多孔支架材料。Illgen等[22]在堿性環(huán)境下采用聚環(huán)氧化合物作為交聯(lián)劑使環(huán)氧丁烷與透明質(zhì)酸發(fā)生交聯(lián)，在水中得到一種不溶性的透明質(zhì)酸水凝膠，這種水凝膠可在某些眼科手術(shù)中作為眼球玻璃體的替代物。

透明質(zhì)酸水凝膠突出的生物安全性、保水性及黏彈性等性質(zhì)使其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，但要想拓寬深入透明質(zhì)酸在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，應(yīng)在其分布、理化性質(zhì)、生物學(xué)活性等方面進行更加廣泛而深入的研究[23]。

2.1.3 海藻酸類 海藻酸鹽是從褐藻或細菌中分離出的一種天然多糖。它具有極好的生物相容性，主要是因為它的結(jié)構(gòu)與天然的細胞外基質(zhì)相似，因此被廣泛用于組織工程[24]。制備海藻酸鹽水凝膠最常見的方法是通過海藻酸鹽與促進水凝膠交聯(lián)的二價陽離子相互作用，它們之間可以發(fā)生自由基聚合或電極反應(yīng)。海藻酸鹽是可生物降解、非抗原性的，并經(jīng)美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)供人類使用。海藻酸鹽的機械性能和凝膠性能可以通過與其他材料的偶聯(lián)、特定配體(如肽和糖分子)的固定化以及交聯(lián)來實現(xiàn)[25]。Dhingra等[26]將明膠、甘油、銀納米顆粒溶液(2.5、5、7.5和10 μg/mL)、戊二醛和海藻酸鈉溶液混合制作了新型黏膜黏附銀納米顆粒局部給藥系統(tǒng)，在保持穩(wěn)定性的基礎(chǔ)上顯示出有效的抗銅綠假單胞菌活性，可作為種植體周圍炎的局部用藥。然而，海藻酸鹽也存在一些缺點，如高親水性會影響細胞的黏附和增殖，這也局限了它用于細胞傳遞；此外，商業(yè)海藻酸鹽含有大量雜質(zhì)，對人體有不良反應(yīng)。因此，生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用需要我們研究出更進一步的純化工藝。

2.2 人工合成水凝膠

2.2.1 聚乙二醇(PEG) 聚乙二醇是一種合成聚合物，由于其獨特的親水性、生物相容性和生物降解性等特性，它在可持續(xù)和可控釋放系統(tǒng)的設(shè)計和制備方面應(yīng)用廣泛[27]。然而，聚乙二醇基水凝膠本身具有生物惰性，不能為細胞的生存、黏附和生長提供理想的環(huán)境。為了克服這一缺點，一些研究已經(jīng)將聚乙二醇水凝膠與天然聚合物或生物活性分子結(jié)合在一起。Chow等[28]使用聚乙二醇丙烯酸酯與聚乙二醇二硫醇共聚，開發(fā)了一種機械性能類似于正常心肌的可降解水凝膠。雖然PEG水凝膠在藥物的遞送和控釋方面顯示出獨特的優(yōu)勢，但如何進一步優(yōu)化其負載藥物在作用靶點的有效釋放及減少制作成本是接下來需要進一步研究改善的[27]。

2.2.2 聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAAm) PNIPAAm擁有可調(diào)節(jié)的結(jié)構(gòu)、熱敏性和低毒性等優(yōu)異特性，同時在室溫下具有可注射性，是常用的熱敏型水溶性均聚物[29]。PNIPAAm基水凝膠已被廣泛用于組織工程和支持細胞共培養(yǎng)，它主要通過化學(xué)交聯(lián)獲得。盡管基于PNIPAAm的系統(tǒng)在生物領(lǐng)域應(yīng)用上有許多顯著的優(yōu)點，但生物相容性差和機械性能弱仍然限制了它的廣泛應(yīng)用，研究者們通過選擇不同的合成溶劑、交聯(lián)方法和制造策略來進行改善。例如Xia等[30]將Ⅰ型膠原與可生物降解的聚甲基丙烯酸羥乙酯共聚物和聚己內(nèi)酯共聚物偶聯(lián)，開發(fā)了一種可生物降解的聚甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)-丙烯酸(AAC)-聚己內(nèi)酯(PCL)共聚物，他們發(fā)現(xiàn)AAC調(diào)整了低臨界溶液溫度，而HEMA-PCL顯著提高了水凝膠的生物降解性。這些策略可以成功地提高PNIPAm基水凝膠的機械強度，賦予其更高的生物相容性和生物降解性，并且引入多刺激響應(yīng)，最后實現(xiàn)多藥物包封率和更高的載藥量以及控釋，從而極大地促進了PNIPAM水凝膠的實際應(yīng)用[31]。

3 生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用

3.1 組織工程

組織工程是20世紀90年代初生物工程突破的結(jié)果[32]，目的是修復(fù)由于基因突變、先天畸形、衰老、疾病或損傷而導(dǎo)致的體內(nèi)功能障礙組織。組織工程方法的重點是通過細胞修復(fù)和產(chǎn)生新組織，支架支持和引導(dǎo)細胞，以及生物分子調(diào)節(jié)細胞活動來共同修復(fù)組織[33]。水凝膠具有富含水的三維結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)類似于組織中的天然細胞外基質(zhì)。因此，水凝膠可用于組織工程。在組織工程應(yīng)用中，水凝膠可以容納細胞并提供機械支持。水凝膠溫和的凝膠化條件和原位聚合能力使它不僅能夠包裹細胞和生長因子，還可以控制釋放生長因子和其他制劑，這對于細胞遷移、分化、血管生成和新組織生成至關(guān)重要。目前，各種類型的水凝膠已被用于重建缺損的骨軟骨界面或關(guān)節(jié)軟骨組織[34]，海藻酸鹽水凝膠已被證明可以支持被包裹的軟骨細胞的生長和增殖，以及維持軟骨形成的表型。在體外培養(yǎng)軟骨細胞21～28 d后，隨著軟骨基因表達的增強，形成了Ⅱ型膠原和聚集素[35]。Pan等[36]設(shè)計并制備了可注射多功能的仿生多糖水凝膠并且在水凝膠體系內(nèi)引入納米羥基磷灰石顆粒后，得到了水凝膠/羥基磷灰石(GH)支架的復(fù)合支架。大鼠拔牙后下頜切牙注射GH材料，4周后新骨面積增加50%以上，牙槽嵴增加60%以上傷口軟組織在1周內(nèi)愈合。這種優(yōu)化的GH支架有效地促進骨骼和軟組織再生，有望用于美學(xué)領(lǐng)域的牙槽位保存，為臨床骨缺損修復(fù)提供新思路。

3.2 藥物載體

傳統(tǒng)的給藥方法受到全身毒性和重復(fù)給藥有關(guān)的問題的困擾。水凝膠作為藥物載體，可以將這些不利因素降至最低，并且在為易降解的藥物提供保護的同時優(yōu)化藥物的治療效果。

3.2.1 水凝膠載體的藥物控制釋放機制 水凝膠負載藥物的控制釋放主要通過三種方式：擴散控制、溶脹控制和化學(xué)侵蝕控制。擴散控制是描述藥物從水凝膠中釋放的最廣泛的機制，它是藥物通過簡單擴散的方式進入藥物作用區(qū)域；在藥物擴散的同時，水凝膠也會發(fā)生溶脹，當(dāng)藥物擴散速率高于水凝膠的溶脹速率時，就會發(fā)生溶脹控制釋放[37]；化學(xué)控制釋放主要發(fā)生在藥物與水凝膠發(fā)生化學(xué)結(jié)合的傳遞載體中，最常見是通過水解或酶降解導(dǎo)致聚合物鏈斷裂，或者聚合物網(wǎng)絡(luò)與可釋放藥物之間發(fā)生可逆或不可逆反應(yīng)，進而使藥物釋放，在這種情況下，水凝膠的表面或整體侵蝕及藥物與水凝膠的結(jié)合平衡系數(shù)將控制藥物的釋放速率[38]。

3.2.2 水凝膠作為藥物載體的優(yōu)勢 水凝膠的高含水性和滲透性使水凝膠能夠高效負載藥物。隨著刺激響應(yīng)型水凝膠的發(fā)現(xiàn)與制備，藥物的“智能”和“受控”釋放也成為可能。研究者們通過物理或化學(xué)方式將藥物結(jié)合到水凝膠的三維網(wǎng)絡(luò)中，在特定的環(huán)境刺激下水凝膠可以發(fā)生溶脹或者化學(xué)鍵的斷裂，進而使藥物在指定環(huán)境背景下釋放并在較長時間內(nèi)保持活性藥物成分的高局部濃度，何麗華等[39]通過反相微球乳液技術(shù)制備了葡萄糖基水凝膠納米微球，并以此為載體，通過交聯(lián)劑聚乙烯亞胺的靜電吸附作用包載了8-羥基芘-1,3,6-三磺酸三鈉鹽(HPTS)，研究發(fā)現(xiàn)該葡聚糖納米水凝膠可對HPTS進行有效負載，且其釋放行為具有明顯的酸性環(huán)境敏感性，酸性越強，釋放越快。

很多水凝膠具有生物靶向性，例如透明質(zhì)酸水凝膠對于腫瘤細胞表面過度表達的CD44具有高親和力，這使透明質(zhì)酸水凝膠擁有作為抗癌藥物載體的巨大優(yōu)勢[40]，Yu等[41]通過靜電作用在載阿霉素納米凝膠表面涂覆透明質(zhì)酸。體外觀察到制備的透明質(zhì)酸包被的載阿霉素納米凝膠相比裸載阿霉素納米凝膠具有較高的靶向特異性和較低的細胞毒性。類似地，很多水凝膠對于口腔黏膜具有高黏附性，這種黏附性可以為制備口服藥及口腔用藥提供理論支持。

Pagano等[42]將熱敏聚合物(PF127)與黏膜黏附聚合物聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纖維素鈉(NaCMC)、殼聚糖(CS)混合制備并確定最佳劑型后加載模型藥物鹽酸芐達明用于口腔黏膜炎的局部治療，基于25.50% PF127、0.20% PVP和0.35% CS的水凝膠在加載后保持其原始特性的同時顯示出優(yōu)良的黏膜黏附性和持續(xù)性的藥物釋放，它能夠顯著減少每日給藥次數(shù)并保護受損黏膜免受機械和化學(xué)刺激。

另外，水凝膠的親水性賦予了它一層天然的“隱形衣”，使它可以通過避開宿主免疫反應(yīng)和降低吞噬活性來增加遞送裝置的體內(nèi)循環(huán)時間。Missirlis等[43]開發(fā)了基于聚乙二醇的水凝膠納米顆粒作為藥物載體，這一方法利用了聚乙二醇的親水性，防止了藥物的酶降解。當(dāng)與其他蛋白質(zhì)療法如腫瘤壞死因子結(jié)合時，這些聚乙二醇化的納米顆粒也成為抗癌藥物靶向輸送的良好載體。

3.2.3 水凝膠作為藥物載體需要克服的缺陷 首先，水凝膠親水性的聚合物內(nèi)核可能不適合容納疏水藥物。此外，很多水凝膠的抗張強度很弱，有時會導(dǎo)致藥物在到達目標(biāo)部位之前提前釋放。因此提高疏水藥物的搭載率及藥物的精準(zhǔn)釋放是目前仍需改進的方向。

3.3 敷料

天然皮膚具有防止細菌入侵、有利于物質(zhì)交換和抵御寒冷或熱損傷等防御特性。理想的人工傷口敷料應(yīng)該在發(fā)揮皮膚屏障功能的同時促進傷口愈合。水凝膠是一種具有三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的高分子材料，由于其良好的生物相容性、有效的黏附性、抗菌性和高含水量(70%～95%)等優(yōu)異的性能，在傷口敷料中顯示出廣闊的應(yīng)用前景。Jin等[44]通過簡單攪拌制備了殼聚糖雜化水凝膠，所形成的水凝膠緊貼人體皮膚，能快速止血，并且可以有效抑制細菌生長，從而加速傷口愈合。最近，研究者常將不同的生物材料和納米結(jié)構(gòu)加入到水凝膠中，以獲得對傷口愈合具有新的有益效能的多功能水凝膠。一些水凝膠已與抗菌物質(zhì)結(jié)合，如多臂硫代聚乙二醇與硝酸銀(AgNO3)協(xié)同交聯(lián)制備的水凝膠，它在體外顯示出抗菌和促進血管生成活性[45]。Arafa等[46]使用殼聚糖基水凝膠包裹紅甘藍提取物，從而獲得一種靈敏的醫(yī)用pH敏感創(chuàng)面敷料。

3.4 3D細胞培養(yǎng)

體外細胞培養(yǎng)是再生生物學(xué)和臨床前評估中不可缺少的部分。傳統(tǒng)的二維(2D)細胞培養(yǎng)因其簡便、經(jīng)濟等優(yōu)點而受到廣泛應(yīng)用。盡管有這些優(yōu)勢，但2D支架不能模擬活體細胞的實際生長條件，細胞可能會在2D條件下改變其新陳代謝方式和基因表達模式，并且會發(fā)生貼壁抑制。因此，對于設(shè)計一種用于細胞培養(yǎng)的功能性三維(3D)結(jié)構(gòu)的需求持續(xù)存在。水凝膠的高含水量、生物相容性以及類似于細胞外基質(zhì)的特性使它具有應(yīng)用于3D細胞培養(yǎng)的潛力。用于細胞培養(yǎng)的水凝膠通常需要具備以下條件：①在生理條件下易于處理；②與天然組織相似的機械性能；③微觀和宏觀層面的均勻性；④與細胞長期培養(yǎng)的兼容性；⑤匹配不同細胞類型的可能性；⑥可用于分析的光學(xué)透明度[47]。Alshehri等[48]制備了用于支持人骨髓間充質(zhì)干細胞(HMSCs)生長和成骨分化的自組裝四肽支架。這些四肽可以迅速固化成類似細胞外基質(zhì)的納米纖維水凝膠，并為細胞提供具有合適機械性能的三維(3D)環(huán)境，該水凝膠具有生物相容性，可以促進細胞遷移、成骨分化和血管生成。在該水凝膠中培養(yǎng)的細胞顯示堿性磷酸酶(ALP)產(chǎn)量增加，成骨標(biāo)志物表達增強。

4 總 結(jié)

水凝膠是在水溶液中通過化學(xué)和/或物理交聯(lián)而形成的三維網(wǎng)絡(luò)聚合物。它們的高含水量，良好的生物相容性可使周圍細胞的炎癥反應(yīng)最小化，因此，水凝膠具有應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的巨大潛力。此外，天然水凝膠常具有生物功能性，且來源豐富，具有綠色環(huán)保的優(yōu)點，如透明質(zhì)酸具有免疫調(diào)節(jié)、抗菌、抗氧化等特性，殼聚糖具有抗炎抗氧化的作用；而人工合成水凝膠的結(jié)構(gòu)和功能可以根據(jù)應(yīng)用需要進行調(diào)節(jié)，這些優(yōu)勢使水凝膠近些年受到很多生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究者們的青睞，無論是在組織工程中還是作為藥物載體，它都顯示了獨特且明顯的優(yōu)勢。但是，很多水凝膠機械強度不足且缺少體內(nèi)臨床試驗和高效安全的滅菌方式，因此要想實現(xiàn)更多水凝膠產(chǎn)品的臨床轉(zhuǎn)化，這些問題都需要研究者們進行進一步的探索。