李喆，劉金華，何龍培，蔡茜，朱應(yīng)群

（長(zhǎng)沙市第三醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科，湖南 長(zhǎng)沙 410015）

急性呼吸窘迫綜合癥（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是由肺外原因和肺內(nèi)原因引起的，以肺毛細(xì)血管彌漫性損傷、通透性增強(qiáng)為基礎(chǔ)，以肺水腫、透明膜形成和肺不張為主要病理變化，以進(jìn)行性呼吸窘迫和難治性低氧血癥為臨床特征，其病死率較高[1-2]。ARDS的誘發(fā)因素較多，但膿毒癥是誘發(fā)ARDS的主要原因，而且其致死率也明顯高于其他類(lèi)型的ARDS[3]。臨床上應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療，使中西醫(yī)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，?？扇〉幂^好的療效[4]。連續(xù)性血液凈化技術(shù)能夠有效清除血液中的毒素，是西醫(yī)治療膿毒癥的常用治療方式[5]。參附注射液為中藥制劑，有益氣溫陽(yáng)作用，臨床上對(duì)肺水腫有著較好的療效。血管生成素2（Ang-2）是血管生長(zhǎng)因子的一種，對(duì)毛細(xì)血管新生有著相當(dāng)重要的作用[6]。肺泡表面活性蛋白D（SP-D）作為一種生物標(biāo)志物，能夠表征肺部損傷情況[7]。基于此，本研究應(yīng)用參附注射液聯(lián)合高容量血液濾過(guò)對(duì)膿毒癥誘發(fā)的ARDS患者進(jìn)行治療，并對(duì)其肺功能及血清中的Ang-2和SP-D水平進(jìn)行檢測(cè)?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組選取2019年7月～2020年9月長(zhǎng)沙市第三醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科收治的膿毒癥誘發(fā)ARDS患者，共60例。根據(jù)就診先后順序，采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組各30例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求并通過(guò)長(zhǎng)沙市第三醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2016年歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)（ESICM）與美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)（SCCM）聯(lián)合發(fā)布的“第三次膿毒癥和膿毒癥休克國(guó)家共識(shí)”中對(duì)膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2012年“柏林定義”中對(duì)ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述膿毒癥及ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)，明確判定為細(xì)菌性膿毒癥；③本人及其家屬對(duì)本研究知情并簽署了相關(guān)知情同意書(shū)的患者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①同時(shí)合并有晚期腎功能和肝功能衰竭的患者；②患有免疫性疾病、惡性腫瘤或肺、骨髓移植史的患者；③高度過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)治療藥物過(guò)敏的患者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤格拉斯哥昏迷指數(shù)評(píng)分≤7分的患者；⑥臨床醫(yī)師認(rèn)為不能進(jìn)行有創(chuàng)性支持治療的患者；⑦存在心肌損傷的患者。

1.2.4 脫落、剔除標(biāo)準(zhǔn)①治療期間，發(fā)現(xiàn)與治療藥物無(wú)關(guān)的新的病情，不能繼續(xù)接受治療的患者；②治療期間，由于其他各種原因不能繼續(xù)接受治療的患者；③治療過(guò)程中服用了其他藥物的患者；④相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)存有疑慮的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組主要參考2016歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)（ESICM）與美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)（SCCM）聯(lián)合發(fā)布的“第三次膿毒癥和膿毒癥休克國(guó)家共識(shí)”和2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《急性呼吸窘迫綜合征患者機(jī)械通氣指南（試行）》[10]，給予鎮(zhèn)靜藥物和胃腸動(dòng)力藥物、腸內(nèi)及腸外營(yíng)養(yǎng)、合理應(yīng)用的抗菌藥物、機(jī)械通氣（PB840呼吸機(jī)）和高容量血液濾過(guò)治療。應(yīng)用Prismaflex血濾機(jī)（瑞典金寶公司中國(guó)有限公司）進(jìn)行高容量血液濾過(guò)治療，靜脈置管被選作血管通路，長(zhǎng)度＞25 cm。參數(shù)設(shè)置：應(yīng)用碳酸氫鹽置換液，流速為45 mL/（kg·h），采用肝素抗凝、應(yīng)用前稀釋80%的方法，治療模式為連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)。每日進(jìn)行24 h濾過(guò)，前置換為80%，每個(gè)濾器應(yīng)用24 h，血流量為150～200 mL/min，置換量＞60 L/d（脫水時(shí)200～800 mL/h），置換液流量＞60 mL/（kg·h）。記錄每小時(shí)的準(zhǔn)確出入量，應(yīng)用限制性液體管理，膠體液應(yīng)用6%羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液，靜脈滴注量為20～50 mL/kg。當(dāng)患者呼氣末正壓≤5 cmH2O，PaO2/FiO2≥200 mmHg時(shí)，血濾停止；血濾治療至少3 d，平均治療時(shí)間為（6.52±2.4）d。療程為7 d。

1.3.2 觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上配合參附注射液治療。用法：參附注射液（三九制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20043117；批號(hào)：12190125），注射量為40 mL/d，以20 mL/h靜脈泵入治療。療程為7 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 血?dú)夥治鰬?yīng)用羅氏cobas b123床旁血?dú)夥治鰞x對(duì)2組患者治療前后的動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）值進(jìn)行檢測(cè)，并計(jì)算氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）。

1.4.2 ICU住院時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間觀察并比較2組患者的ICU住院時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間。

1.4.3 臨床癥狀、體征變化觀察2組患者治療前后的臨床癥狀、體征變化情況。

1.4.4 血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)觀察2組患者治療前后心率（HR）、中心靜脈壓（CVP）、平均動(dòng)脈壓（MAP）等血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化情況。

1.4.5 炎癥因子及Ang-2和SP-D的檢測(cè)于治療前、治療4 d后和治療7 d后，對(duì)2組患者的血清白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、Ang-2和SP-D水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)。各項(xiàng)指標(biāo)的檢測(cè)均由本院檢驗(yàn)科完成。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較對(duì)照組30例患者中，男14例，女16例；年齡42～84歲，平均年齡（70.24±6.91）歲；急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（APACHⅡ）評(píng)分為（19.23±4.27）分。觀察組30例患者中，男13例，女17例；年齡40～86歲，平均年齡（71.02±7.59）歲；APACHⅡ評(píng)分為（19.41±5.02）分。2組患者的性 別、年齡、APACHⅡ評(píng)分等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者的PaO2、PaCO2和PaO2/FiO2比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的PaO2、PaCO2和PaO2/FiO2均較治療前改善（P＜0.05），且觀察組對(duì)PaO2、PaCO2和PaO2/FiO2的改善作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 2組膿毒癥誘發(fā)急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）患者治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較Table 1 Comparison of blood gas analysis indicators between the two groups of patients with sepsis-induced acute respiratory distress syndrome（ARDS）before and after treatment （±s）

表1 2組膿毒癥誘發(fā)急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）患者治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較Table 1 Comparison of blood gas analysis indicators between the two groups of patients with sepsis-induced acute respiratory distress syndrome（ARDS）before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

組別觀察組對(duì)照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后例數(shù)/例30 30 30 30 PaO2/mmHg 56.35±3.42 97.68±4.52①②57.02±3.49 85.42±2.41①PaCO2/mmHg 54.12±1.28 39.12±1.01①②53.98±1.29 42.98±0.79①PaO2/FiO2 135.68±5.39 253.10±14.02①②137.03±6.83 216.39±8.69①

2.3 2組患者機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間比較表2結(jié)果顯示：觀察組患者的機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間分別為（5.29±1.82）d、（11.25±2.64）d，對(duì)照組分別為（6.78±2.19）d、（13.49±3.86）d，組間比較，觀察組患者的機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間均較對(duì)照組明顯縮短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表2 2組膿毒癥誘發(fā)急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）患者機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間比較Table 2 Comparison of the time of mechanical ventilation and time of ICU stay between the two groups of patients with sepsis-induced acute respiratory distress syndrome（ARDS）（±s）

表2 2組膿毒癥誘發(fā)急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）患者機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間比較Table 2 Comparison of the time of mechanical ventilation and time of ICU stay between the two groups of patients with sepsis-induced acute respiratory distress syndrome（ARDS）（±s）

①P＜0.05，②P＜0.01，與對(duì)照組比較

組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)/例30 30機(jī)械通氣時(shí)間/d 6.78±2.19 5.29±1.82②2.870 0.006 ICU住院時(shí)間/d 13.49±3.86 11.25±2.64①2.620 0.011

2.4 2組患者臨床癥狀和體征改善情況治療后，2組患者的呼吸窘迫癥狀均有所緩解，雙肺濕羅音均有所減少，氧合功能均明顯改善，胸部X射線檢查發(fā)現(xiàn)患者斑片狀陰影逐漸消散。其中，觀察組的改善情況優(yōu)于對(duì)照組，且具有較快的改善速率。

2.5 2組患者治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的HR、MAP和CVP比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的HR、MAP和CVP均較治療前明顯改善（P＜0.05），且觀察組對(duì)HR、MAP和CVP的改善作用均有優(yōu)于對(duì)照組趨勢(shì)，但組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 2組膿毒癥誘發(fā)急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）患者治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較Table 3 Comparison of hemodynamic indexes between the two groups of patients with sepsis-induced acute respiratory distress syndrome（ARDS）before and after treatment （±s）

表3 2組膿毒癥誘發(fā)急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）患者治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較Table 3 Comparison of hemodynamic indexes between the two groups of patients with sepsis-induced acute respiratory distress syndrome（ARDS）before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較

組別對(duì)照組觀察組時(shí)間治療前治療后治療前治療后例數(shù)/例30 30 30 30 HR/（次·min-1）135.38±12.04 113.43±10.43①136.38±10.48 109.32±8.94①M(fèi)AP/mmHg 73.28±5.38 80.42±3.89①72.96±4.92 81.53±4.02①CVP/cmH2O 6.68±0.86 8.93±1.05①6.54±0.69 9.18±1.21①

2.6 2組患者治療前后炎癥因子指標(biāo)比較表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者血清IL-6、TNF-α、Ang-2和SP-D水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療4 d后，2組患者血清IL-6、TNF-α、Ang-2和SP-D水平均較治療前有所改善（P＜0.05），且觀察組對(duì)血清Ang-2和SP-D水平的改善作用均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療7 d后，2組患者血清IL-6、TNF-α、Ang-2和SP-D水平均較治療前明顯改善（P＜0.05），且觀察組對(duì)血清IL-6、TNF-α、Ang-2和SP-D水平的改善作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表4 2組膿毒癥誘發(fā)急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）患者炎癥因子指標(biāo)比較Table 4 Comparison of the serum levels of inflammatory factors between the two groups of patients with sepsis-induced acute respiratory distress syndrome（ARDS） （±s）

表4 2組膿毒癥誘發(fā)急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）患者炎癥因子指標(biāo)比較Table 4 Comparison of the serum levels of inflammatory factors between the two groups of patients with sepsis-induced acute respiratory distress syndrome（ARDS） （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

組別對(duì)照組觀察組時(shí)間治療前治療4 d后治療7 d后治療前治療4 d后治療7 d后例數(shù)/例30 30 30 30 30 30 IL-6/（ng·L-1）163.49±60.21 96.69±61.28①80.38±51.28①171.38±59.38 90.28±58.35①40.23±32.84①③TNF-α/（ng·L-1）31.27±16.73 22.71±10.38①15.03±7.83①32.81±13.29 20.63±9.38①10.89±5.02①②Ang-2/（pg·mL-1）412.36±70.31 367.48±50.28①340.36±40.25①418.48±50.38 340.25±40.29①②301.38±50.21①③SP-D/（ng·mL-1）80.93±20.51 60.47±18.42①51.42±13.82①81.38±10.34 51.39±14.89①②40.21±10.36①③

3 討論

急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）在中醫(yī)學(xué)中并沒(méi)有與之對(duì)應(yīng)的病名，但其與“氣急喘”“忽作喘”“卒喘”“暴喘”和“卒上氣”等病癥的臨床表現(xiàn)相似[11]。研究[12]認(rèn)為，膿毒癥誘發(fā)的ARDS，其病機(jī)可概括為肺氣逆亂、氣機(jī)失調(diào)、肺失宣降和邪毒犯肺。邪毒襲肺，損傷肺氣，使肺失肅降、宣發(fā)功能，導(dǎo)致肺氣上逆而不降，故而出現(xiàn)鼻翼煽動(dòng)、氣促和喘息等癥狀。外邪侵肺，肺之主氣功能丟失，氣體交換和呼吸出現(xiàn)異常，清氣不能吸入，濁氣不能排出，導(dǎo)致宗氣生化無(wú)源，使肺失去正常的行血、助心之功能，不能貫心脈以協(xié)助推動(dòng)心臟血液循環(huán)，故而機(jī)體出現(xiàn)缺血、缺氧癥狀[13]。另外，血不利則為水，肺宣降功能失調(diào)，氣機(jī)逆亂，全身津液不能正常散布，滯留于胸中，積聚成痰，發(fā)為痰飲，引起肺水腫，阻滯氣機(jī)而發(fā)為ARDS。因此，在治療上，常用平喘、解毒和調(diào)氣之法根治[14]。而目前西醫(yī)對(duì)ARDS的主要治療手段為血液濾過(guò)，通過(guò)將患者血液中的各種炎性介質(zhì)和毒素濾過(guò)清除，從而促進(jìn)ARDS患者呼吸功能的改善[15]。

參附注射液是由經(jīng)典方劑參附湯通過(guò)現(xiàn)代工藝分離提取而成的一種中成藥注射制劑，具有回陽(yáng)救逆、益氣固脫作用[16]。其主要由黑附片和紅參兩種中藥組成，有效成分為去甲烏頭堿和人參皂苷。人參皂苷能夠降低心臟前后負(fù)荷，減少心肌耗氧量，增強(qiáng)心肌收縮力并擴(kuò)張血管；去甲烏頭堿有升高血壓、提高心率和增強(qiáng)心肌收縮力的作用。前期研究表明，參附注射液能夠?qū)ρ装Y因子釋放產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而有效抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)[17]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，參附注射液能夠有效改善患者的血?dú)庵笜?biāo)（PaO2、PaCO2和氧合指數(shù)）（P＜0.01），減少了患者的ICU住院時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間（P＜0.05或P＜0.01），讓患者能夠得到更快速的恢復(fù)。此外，患者的臨床癥狀與體征變化也證明了參附注射液能夠更好地改善患者的臨床癥狀。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，觀察組患者血清中白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平在治療7 d后均明顯低于對(duì)照組，表明了參附注射液能夠?qū)w內(nèi)炎癥反應(yīng)進(jìn)行有效抑制，從而降低了炎癥因子的分泌。上述指標(biāo)均表明參附注射液能夠改善患者肺功能，讓患者更快速地脫離危險(xiǎn)。

血管生成素2（Ang-2）作為一種內(nèi)皮細(xì)胞合成的重要因子，其具有496個(gè)氨基酸，主要位于染色體8p21之 上[18]。Ang-2能 夠 作 用 于ASPK/JNK路徑，促進(jìn)動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖。還有研究報(bào)道，Ang-2能夠誘導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2磷酸化，而且這一磷酸化過(guò)程在細(xì)胞增殖過(guò)程中起著相當(dāng)重要的作用，Ang-2對(duì)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2磷酸化的作用是濃度響應(yīng)型，與Ang-2水平呈正相關(guān)[19]。Ang-2水平與患者毛細(xì)血管的滲漏增強(qiáng)有關(guān)，患者Ang-2水平越高，則代表患者的肺急性損傷越嚴(yán)重。本研究結(jié)果表明，觀察組在給予參附注射液治療后，血清Ang-2水平較治療前顯著降低（P＜0.05），而且其降低作用明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01），表明參附注射液能夠有效降低患者血清Ang-2水平，進(jìn)而也表明參附注射液能夠?qū)颊叻尾棵?xì)血管進(jìn)行修復(fù)，減少滲漏。

肺泡表面活性蛋白D（SP-D）是由Ⅱ型肺泡細(xì)胞分泌的一種脂蛋白，可輔助巨噬細(xì)胞對(duì)病原微生物的吞噬。在哮喘、重癥肺炎、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等疾病患者中，血清SP-D水平均有上升[20]，說(shuō)明SP-D水平的升高與患者的肺損傷有密切的關(guān)系[21]。本研究結(jié)果顯示，治療前，2組患者的血清SP-D均在一個(gè)較高水平，但經(jīng)過(guò)治療后，2組患者的血清SP-D水平均降低（P＜0.05），特別是觀察組患者，在給予參附注射液治療后，患者的血清SP-D水平降低更顯著（P＜0.01）。這也充分表明了參附注射液對(duì)患者肺功能的改善作用，說(shuō)明其能夠?qū)Ψ尾棵?xì)血管進(jìn)行修復(fù)，減少病原微生物入侵血液系統(tǒng)，進(jìn)而降低SP-D水平。

綜上所述，參附注射液聯(lián)合高容量血液濾過(guò)對(duì)膿毒癥誘發(fā)的ARDS患者的治療效果顯著，能夠有效改善患者的肺功能并且降低患者血清中Ang-2和SP-D水平，具有較高的臨床推廣價(jià)值。