鄧 歡 鄧司竹 陳 秋

晚期糖基化終產物受體與肥胖的關系

鄧 歡1鄧司竹1陳 秋2

（1.成都中醫(yī)藥大學，四川 成都 610072；2.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，四川 成都 610075）

目的：論述肥胖的發(fā)生發(fā)展與糖基化終末產物產生的氧化應激途徑密切相關；通過薈萃分析評估肥胖與AGES-RAGE反應軸的相關性。方法：通過檢索各大數據庫，共搜索到1424篇文章，最終9篇符合納入標準，使用RevMan軟件進行薈萃分析。結果：肥胖患者的血清糖基化終末產物受體低于正常體重人群（MD[95%CI]=-247.65[-319.63，-175.67]，Z=6.74，＜0.00001）。結論：肥胖患者的糖基化終末產物受體低于正常體重人群，肥胖與血清糖基化終末產物受體呈負相關。

肥胖；晚期糖基化終末產物；氧化應激；薈萃分析

引言

肥胖是指一定程度的明顯超重與脂肪層過厚，是體內脂肪，尤其是甘油三酯積聚過多而導致的一種狀態(tài)。它不是指單純的體重增加，而是體內脂肪組織積蓄過剩的狀態(tài)。由于食物攝入過多或機體代謝的改變而導致體內脂肪積聚過多造成體重過度增長并引起人體病理、生理改變或潛伏。目前常用的體重指數（body mass index）簡稱BMI，世界衛(wèi)生組織（WHO）將BMI在25.0～29.9范圍定義為超重，大于等于30定義為肥胖。肥胖是一種全球性流行病，已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題，發(fā)表在《柳葉刀》上的一項調查顯示，全球肥胖成年女性的數量從1975年的6900萬增加到2016年的3.9億，而肥胖男性的數量從1975年的3100萬增加到2016年的2.81億[1]。

肥胖的健康風險是有據可查的[2,3]，首先，肥胖是一種有利于慢性炎癥發(fā)展的疾病，過多的脂肪組織和肥大的脂肪細胞導致循環(huán)血液中含有高水平的蛋白刺激巨噬細胞產生炎癥，導致胰島素抵抗；同時隨著肥胖的嚴重程度，腫瘤壞死因子α水平也隨之增加，脂肪細胞和其他脂肪組織細胞負責產生和分泌大量具有生物學活性的自分泌、旁分泌和內分泌物質，包括瘦素、脂聯素、抵抗素、內脂素、趨化因子等，這些物質可導致慢性并發(fā)癥，從而增加了心血管疾病、2型糖尿病、銀屑病和多種癌癥的發(fā)病率，以及進一步加重了糖尿病、高血壓、冠心病等的嚴重程度。

高級糖基化終產物（advanced glycation end products；AGEs）是蛋白質、脂質或核酸在與還原糖接觸后的氧化修飾，也稱為美拉德反應[4]。這種積累可以發(fā)生在內源性（高血糖、老化、炎癥、腎衰竭、肥胖和氧化應激）或外源性（高脂肪飲食、加工食品、長期飲酒和吸煙）。血清可溶性晚期糖基化終末產物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）是免疫球蛋白超家族中的一種多配體受體，于1992年首次從牛肺中分離得到。RAGE的許多亞型已經確定，但最突出的兩個是缺乏跨膜和細胞質結構的可溶性晚期糖基化終末產物受體（sRAGE）和通過選擇性RNA剪接形成的內源分泌性晚期糖基化終末產物受體（esRAGE）[5]。RAGE受體在許多細胞表面表達，如巨噬細胞、系膜細胞、內皮細胞等。它可以與AGEs結合形成一個年齡軸激活細胞內信號通路，從而引發(fā)一系列細胞內反應。實驗研究表明，AGEs-RAGE的相互作用可以改變細胞信號，促進基因表達，氧化應激的產生，并釋放促炎癥分子RAGE與AGEs的相互作用刺激氧化應激，刺激促炎或促凝細胞反應，包括增加血管細胞粘附分子和腫瘤壞死因子的表達[5,6]。從而參與了多種疾病的發(fā)展，包括生理性衰老和年齡相關疾病[7,8]，糖尿病[9,10]、自身免疫性/炎性風濕性疾病[11]（包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥）、成人斯蒂爾病[12]、腎臟疾病[13,14]，以及多種癌癥[15-17]。

肥胖的發(fā)生和發(fā)展與AGEs產生的氧化應激途徑以及由此產生的炎癥和內皮功能障礙密切相關[18,19]。然而，關于肥胖和AGEs-RAGE反應軸的研究存在爭議：一些試驗表明，RAGE與肥胖有關[20]，而另一些研究則與之相反[21]。由于樣本量小，這些研究無法提供足夠的證據支持，因此進行了薈萃分析和系統(tǒng)評價，以在該領域提供更充分的證據。

1 研究方法

1.1 研究方案

嚴格按照用于指導觀察性meta分析的國際醫(yī)學研究報告清單及規(guī)范MOOSE列表進行薈萃分析。

1.2 檢索策略

兩名研究人員使用“糖基化終末產物”“糖基化終末產物受體”“肥胖”以及“advancedglycation end products”“AGEs”“advanced glycosylation end products”“glycosylation end products、advanced”[MeSH]、“glycation end products receptor”“RAGE”“obesity”[MeSH]、“overweight”作為搜索關鍵詞，檢索了PubMed、EMBASE、Web of Science、the Cochrane Library、知網、萬方、維普等數據庫從最初到2021年5月20日的數據。此外，還搜索了已確定的引文和谷歌學術的參考文獻，以確定其他研究。在適當的時候微調搜索并增加相關發(fā)現的數量。

1.3 文獻篩選

不同表達格式的檢索數據被導入Endnote X9軟件進行篩選，對于不同數據庫來源的相同研究通過“查找重復項”功能刪除。本研究將根據以下標準納入：（1）研究結果包含血清RAGE；（2）研究應為病例對照研究。排除標準如下：（1）研究設計為動物實驗、綜述、會議論文；（2）研究無肥胖組和對照組。兩位研究員通過閱讀標題和摘要排除了明顯無關的研究，然后獨立進行全文審查篩選合格研究，分歧通過事先達成的共識得以解決。如果在同一臨床試驗中發(fā)表了多于1篇文章的情況，則選擇了數據最完整的文章。當研究數據不完整時，嘗試聯系文章作者以獲取全部數據。

1.4 數據提取

兩名研究人員獨立提取了每項研究的相關數據，包括：研究的第一作者、發(fā)表年份、研究國家、文章類型、參與者數量、年齡、體重指數和性別、肥胖診斷標準、匹配原則、sRAGE值。在這些文章中，sRAGE的轉化形式是不同的，使用公式“1 ng/mL=1000 pg/mL”轉換單位，使其一致；一些數據以四分位間距表示，而其他數據則以樣本平均值和標準偏差表示，為了保持數據的一致性，使用Tong Tiejun教授的計算方法估計樣本大小、中位數、范圍和/或四分位范圍的樣本平均值和標準偏差。

1.5 質量評價

紐卡斯爾渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[22]將用于評估本薈萃分析中包括的研究中的偏倚；該量表從三個方面進行評估，包括對象選擇、可比性、結果和暴露。通過比較該量表，所有研究將根據得分分為兩個質量等級：高、低，高質量文章得分超過5顆星，低質量文章得分為0～5顆星。

1.6 數據分析

研究的主要結果是血清晚期糖基化終產物受體與肥胖之間的關系。根據受試者的特點，將根據年齡、研究區(qū)域、肥胖程度、肥胖類型、并發(fā)癥等進行亞組分析。Revman軟件將用于本研究的數據分析。在這項薈萃分析中，使用平均數和SDs來衡量sRAGE變化；隨機效應模型將用于數據的組合分析，并報告為平均差（MD）和95%置信區(qū)間。2統(tǒng)計用于評估薈萃分析的異質性，當它超過50%時，可能存在實質性的異質性。敏感性分析用于評估整體結果的穩(wěn)健性。在所有分析中，值（兩側）＜0.05顯示出統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 納入研究的特點

通過搜索策略在各大數據庫中找到了1421篇文章，并從其他來源找到了3篇文章。其中，有479篇重復文章；在分析了摘要之后，我們排除了755篇文章。閱讀全文后，本薈萃分析包括9篇文章。排除的原因如下：研究沒有預期結果，文章中提供的數據不完整，文章類型不符合納入標準，相同的研究數據應用于多篇文章，研究方法存在缺陷等。本薈萃分析中的篩選流程如圖1所示。對于肥胖的定義，大多數文章使用BMI的診斷標準，1篇文章使用中心性肥胖的診斷標準[23]；3篇文章的研究對象包括成人和兒童[21,24,25]。經過兩名研究人員使用紐卡斯爾-渥太華量表對研究質量進行獨立評估，所有納入的研究都達到了最低標準，并保留用于系統(tǒng)評價和薈萃分析；總共有六篇文章被認為是高質量的，三篇[21,23,26]被認為是低質量的。研究特征見表1。

表1 納入研究特征表

研究作者發(fā)表年份研究地區(qū)參與人數（實驗組/對照組）年齡（實驗組/對照組）性別（男/女）BMI（實驗組/對照組）RAGE（實驗組/對照組）診斷標準NOS得分 Elena 2016Elena Dozio2016意大利37（21/16）34.3±10.6/30.1±4.9女性35.4±3.5/22.0±1.5640.8±732.86/1363±693.2BMI≥30（kg/m2）5 Elizabeth 2019Elizabeth del Carmen Ruelas Cinco2019墨西哥40（20/20）39.5±1.9/37.5±1.917/2333.4±0.5/23.1±0.3921.6±68.1/1185±93.8BMI：30-39.9（kg/m2）7 Garay-Sevilla 2018Ma. Eugenia Garay-Sevilla2018墨西哥147（68/79）16.0（15.0-18.0）/16.0（16.0-17.0）40/5928.0±4.0/21.1±1.91605±471.86/1608±484.8BMI：25-30（kg/m2）5 KATARINA 2009KATARI′NA SˇEBEKOVA2009斯洛伐克36（18/18）5-18/4-1719/1727.3±3.3/22.4±2.12300±600/2600±600BMI＞97%同齡人標準7 Valentina 2012VALENTINA CHIAVAROLI2012意大利41（21/20）7.3±1.2/6.4±1.523/1827±3/16.1±0.4982±72/1221±228BMI＞同齡人標準2倍7 Radana 2016Radana Gurecká2016意大利2206（270/1936）16.0（17.0–18.0）1078/112828.9（26.4–31.2）/21.4（19.8–23.4）1410±460/1690±600中心性肥胖：腰高比≥0.57 Moushira 2017Moushira Zaki2017埃及200（100/100）31.8±4.8/32.3±4.3女性30.24±5.5/25.24±4.2955±542.34/1435±722.12BMI＞30（kg/m2）5 Kathleen 2014Kathleen E. Davis2014美國49（5/44）22.8±4.4/23.8 ± 3.922/4734.2±3.5 /22.4±1.8404±233/643±259BMI＞30（kg/m2）7 Mohamed 2011Mohamed N. Amin2011埃及30（15/15）46.47±8.03/46.67±5.514/2542.78±8.33/24.45±2.87504.42±112.66/660.6±143.63BMI＞30（kg/m2）7

圖1 篩選流程圖

2.2 元分析結果

在對研究結果進行數據分析后，得出結論：肥胖患者的sRAGE低于正常體重人群（MD[95%CI]=-247.65[-319.63, -175.67]，Z=6.74，＜0.00001）（圖2）；研究之間存在高度異質性（I2=69%）。因此，使用隨機效應模型進行計算。

圖2 肥胖和sRAGE的森林圖

2.3 亞組分析

在歐洲（MD[95%CI]=-270.12[-322.36, -217.88]，Z=10.13，＜0.00001）和北美（MD[95%CI]=-185.95[-313.38, -58.52]，Z=2.86，＜0.004）進行的試驗發(fā)現實驗組和對照組之間的sRAGE存在顯著差異，與非洲試驗相反（MD[95%CI]=-308.93[-625.76, 7.90]，Z=1.91，=0.06）。同時，通過紐卡斯爾-渥太華量表評估文章質量，并對文章質量進行亞組分析，結果表明，高質量組的文章具有較低的異質性（2=5%）。

2.4 敏感性分析

從分析中逐個刪除研究，以發(fā)現每個研究對聯合效應大小的影響。沒有觀察到任何個體研究對本薈萃分析的結果有顯著影響。

2.5 發(fā)表偏倚

這項薈萃分析包括的研究不超過10項，因此沒有進行發(fā)表偏倚的研究。

3 討論

研究表明，肥胖患者的sRAGE水平低于正常體重人群，這與大多數以前的研究結論一致。肥胖作為代謝性疾病的溫床，是多種代謝性疾病發(fā)生發(fā)展的重要危險因素[27]。AGEs-RAGE反應軸代表氧化應激過程，反映在許多代謝疾病中，它可以被視為肥胖和其他代謝疾病之間的橋梁，如糖尿病和代謝綜合征，我們的研究證實了這一假設。RAGE是一種多配體細胞表面受體，在三種變體中表達，其中sRAGE由于缺乏胞質尾和跨膜結構域，它不能激活細胞內信號。因此，它可以作為RAGE的競爭受體，通過與AGEs的競爭性結合，可以消除AGEs-RAGE反應軸之間的不良反應[28,29]。AGEs的形成是一個自然發(fā)生的過程，是正常新陳代謝的結果，在衰老、高血糖、氧化應激和高脂血癥等生理條件下，AGEs的形成會增加。因此，肥胖個體的高脂血癥、氧化應激等特征也在高級糖終產物的生產中發(fā)揮了巨大作用。AGEs可導致蛋白質功能和細胞內糖基化的改變，并損害細胞功能，同時AGEs修飾細胞外基質蛋白，導致蛋白質和細胞之間的異常相互作用；另外，循環(huán)AGEs與不同細胞類型的AGE受體結合，導致細胞內信號通路的激活；這些可能是AGEs發(fā)揮作用的機制[30]。大量證據表明，AGEs-RAGE反應軸導致促炎癥細胞因子的產生、粘附分子的表達和氧化應激。到目前為止，對肥胖患者AGEs-RAGE反應軸的研究已經確定其主要的下游效應為高炎癥反應和細胞內氧化應激[31]。例如，最近的一項研究表明，通過ROS依賴途徑，AGE增加了大鼠白色脂肪細胞中孕酮/炎癥調節(jié)因子和纖溶酶原激活物抑制劑-1的表達，并且已被證明對小鼠的脂肪細胞肥大和胰島素抵抗有影響[32]；此外，RAGE通過與胞漿型p53的直接結合，抑制p53轉錄，增強普通脂肪細胞的成脂潛能，并具有不良的長期影響[33]；在病理條件下，AGEs逐漸累積，導致氧化應激和血管炎癥。在研究中發(fā)現，肥胖似乎加劇了sRAGE的減少，這表明更大的脂肪會導致其代謝狀態(tài)的惡化。

在肥胖和糖尿病等代謝性疾病中，脂肪組織、肝臟和其他部位經?？梢杂^察到巨噬細胞和一些免疫細胞的浸潤，特別是巨噬細胞m1和m2表型的改變調節(jié)著炎癥反應過程的總體發(fā)生。越來越多的證據表明，脂肪組織不僅是一個重要的內分泌器官，而且能分泌多種生物活性物質，如瘦素和脂聯素[34]。其中，脂肪組織巨噬細胞主要通過吞噬死亡的脂肪細胞來維持脂肪組織的平衡和健康功能。研究表明，肥胖時，脂肪組織會發(fā)生代謝性炎癥，脂肪組織會將其表型轉化為促炎癥類型，主要表現為促炎癥巨噬細胞浸潤增加；一旦巨噬細胞被激活，脂肪組織會產生一些炎癥因子與脂肪細胞相互作用，增加炎癥反應。因此，有可能找到治療巨噬細胞肥胖的新靶點，從而減少與肥胖相關的代謝癥候群。先前的研究表明，高脂肪飲食喂養(yǎng)的肥胖小鼠脂肪組織中的AGEs表達增加，而高脂肪飲食喂養(yǎng)的AGEs缺陷小鼠，脂肪組織免受脂肪細胞肥大、巨噬細胞浸潤和胰島素抵抗的影響。因此，可以通過抑制AGEs-RAGE反應軸找到一些新的治療策略。

SRAGE可作為預測肥胖和其他代謝疾病的生物標志物。Elena等[35]發(fā)現SRAGE與EAT（心外膜內臟脂肪組織）密切相關，這可能表明SRAGE與肥胖之間的關系不僅反映在全身性肥胖中，也反映在局部肥胖中。此外，另一項研究進一步表明，RAGE可通過肥胖調節(jié)動脈粥樣硬化，并可參與非糖尿病狀態(tài)下動脈粥樣硬化的進展：AGE-RAGE應激的增加會提高動脈粥樣硬化因子的表達和產生，包括活性氧、核因子-kappaB、細胞因子、細胞間粘附分子-1、血管細胞粘附分子-1、內皮白細胞粘附分子、單核細胞趨化蛋白-1，粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子，和生長因子。低水平的sRAGE也會增加致動脈粥樣硬化的因素[34,36]。目前，一些研究集中于sRAGE信號治療相關疾病的可能性，如數據表明AGE-RAGE應激參與肥胖者冠狀動脈疾病的發(fā)展，減少AGE-RAGE的治療干預措施將有助于預防、消退和減緩肥胖者CAD的進展：包括降低AGE攝入、預防AGE形成、體內降解AGE、抑制RAGE表達、阻斷AGE-RAGE相互作用、下調sRAGE表達和使用的抗氧化劑等[7,9,37]。薈萃分析提供了進一步的理論支持。

4 結論

綜上所述，這項薈萃分析的結果顯示肥胖與sRAGE之間存在負相關。然而，由于文章數量有限，需要進一步的研究為肥胖與AGEs-RAGE反應軸之間的關系提供更多的支持。這一結果可能代表著對sRAGE作為一種有效藥物的臨床應用進行更多未來研究的開始。

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Relationship between Advanced Glycation End Products Receptor and Obesity

Objective: To discuss that the occurrence and development of obesity is closely related to the oxidative stress pathway of advanced glycation end products. The correlation between obesity and ages-rage response axis was evaluated by Meta-analysis. Methods: A total of 1424 articles were searched by searching the major databases, and finally 9 articles met the inclusion criteria. A meta-analysis was conducted using Revman software. Results: the serum receptor for advanced glycation end products in obese patients was lower than that in normal weight people (MD [95% CI] = -247.65 [-319.63, -175.67], z =6.74,< 0.00001). Conclusion: The receptor of advanced glycation end products in obese patients is lower than that in normal weight people, and obesity is negatively correlated with serum receptor of advanced glycation end products.

obesity; advanced glycation end products; oxidative stress; meta-analysis

R318

A

1008-1151(2022)09-0093-05

2022-06-20

國家重大疑難疾病中西醫(yī)臨床協(xié)作項目（CYW2019079）。

鄧歡（1996－），女，成都中醫(yī)藥大學在讀碩士研究生，研究方向為內分泌。