李晶晶 黃月嬌 馮焯明 余浩華 李炳錕 羅 瑩 粟小平

基于TCGA數(shù)據(jù)庫口腔鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)microRNA預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)模型的建立

李晶晶 黃月嬌 馮焯明 余浩華 李炳錕 羅 瑩 粟小平

（廣西醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，廣西 南寧 530021）

目的：研究旨在通過檢測microRNA（miRNA）的表達(dá)特征來預(yù)測口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）患者的存活率。方法：從TCGA數(shù)據(jù)庫下載397名OSCC患者的表達(dá)譜數(shù)據(jù)及相應(yīng)的臨床信息。通過生物信息學(xué)的方法分析OSCC與正常組織間的差異表達(dá)的miRNA，使用Cox回歸分析和其他生物信息學(xué)方法篩選預(yù)后相關(guān)的miRNA。并應(yīng)用采用Kaplan-Meier分析和、受試者工作特征（ROC）曲線分析評(píng)估所篩選的miRNA作為預(yù)后評(píng)估指標(biāo)的可信度。結(jié)果：通過生物信息學(xué)的方法分析獲得差異表達(dá)的miRNA363個(gè)，其中上調(diào)的miRNA197個(gè)，下調(diào)的miRNA166個(gè)（PDR＜0.05）。通過單變量COX回歸分析發(fā)現(xiàn)84個(gè)miRNA的表達(dá)與患者預(yù)后顯著相關(guān)，將其中＜0.001的11個(gè)miRNA進(jìn)一步進(jìn)行多變量COX回歸分析，其中4個(gè)miRNA（has-miR-30e、has-miR-337、has-miR-6507、has-miR-1251）納入了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。根據(jù)多因素COX分析的回歸系數(shù)，構(gòu)建由4個(gè)miRNA組成的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分將OSCC患者分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組。Kaplan-Meier生存曲線表明高風(fēng)險(xiǎn)組生存率顯著低于低風(fēng)險(xiǎn)組生存率（=1.026e-05），構(gòu)建的ROC曲線下面積AUC為0.669，C-index為0.63。結(jié)論：4個(gè)miRNA，has-miR-30e、has-miR-337、has-miR-6507及has-miR-1251的組合可以作為預(yù)測OSCC患者預(yù)后的潛在標(biāo)志物。

TCGA；OSCC；microRNA；預(yù)后；風(fēng)險(xiǎn)

引言

頭頸腫瘤是世界第六大高發(fā)腫瘤，包括鼻竇、鼻腔、咽部、喉部及口腔等部位的上皮惡性腫瘤，約占所有病例6%，全球每年約有65萬例新發(fā)病例以及35萬例與頭頸腫瘤相關(guān)的死亡病例[1]。而口腔癌是頭頸部最常見的腫瘤之一，在60歲以上的男性患者中發(fā)病率為75%，約95%的病例為鱗狀細(xì)胞癌[2]。然而，盡管在過去的幾十年里外科手術(shù)和化療取得了顯著的進(jìn)展[3]，但口腔癌的5年生存率及預(yù)后依然沒有得到很好的改善，沒有可用的早期診斷的標(biāo)志物。微小RNA（miRNA）是生物體中一種非編碼的短小RNA，其在機(jī)體的發(fā)育中具有重要的作用，其表達(dá)異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有密切關(guān)系，其在口腔腫瘤中的研究也得到了廣泛的發(fā)展[4]。本研究以TCGA數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)，篩選OSCC與正?？谇唤M織差異表達(dá)的miRNA，并結(jié)合相應(yīng)的病例樣本臨床信息，通過單因素和多因素COX回歸分析，建立基于miRNA表達(dá)的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，為OSCC的診療提供一定的參考。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)處理

OSCC患者樣本的miRNA表達(dá)數(shù)據(jù)及相應(yīng)的臨床信息于2020年4月從TCGA下載。一共包括430個(gè)樣本，包括32個(gè)正常樣本和398個(gè)OSCC樣本。OSCC組織和正常組織的差異表達(dá)miRNA應(yīng)用R語言的edgeR包進(jìn)行分析。以＜0.05和|Log2FC|≥1作為差異miRNA的篩選標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 差異表達(dá)miRNA的生存分析

應(yīng)用perl腳本將差異表達(dá)的miRNA的表達(dá)數(shù)據(jù)和患者的生存狀態(tài)和生存信息進(jìn)行處理形成矩陣，再通過R語言的survival包分析每個(gè)差異表達(dá)基因與患者生存率之間的關(guān)系。

1.3 差異表達(dá)miRNA的單因素及多因素COX回歸分析

將上一步得到的miRNA與患者生存狀態(tài)及生存時(shí)間的矩陣，通過R語言的coxph函數(shù)進(jìn)行單因素回歸分析。將顯著性＜0.001的基因，通過R語言的coxph函數(shù)，用于多因素COX回歸分析。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)及miRNA的表達(dá)量對(duì)每位患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估打分，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估打分的中位值將患者分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組，再利用R語言的survival包，構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)生存曲線。

1.4 miRNA風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的可信度評(píng)價(jià)

ROC曲線是用來評(píng)價(jià)連續(xù)變量反應(yīng)敏感性與特異性的綜合指標(biāo)。使用R語言的survivalROC包分析包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和其他指標(biāo)預(yù)測患者的能力。同時(shí)利用survcomp包計(jì)算C-index指數(shù)，并建立風(fēng)險(xiǎn)分布圖、生存狀態(tài)圖以及風(fēng)險(xiǎn)熱圖。

2 結(jié)果

2.1 口腔鱗狀細(xì)胞癌與正常口腔組織的差異miRNA分析

從TCGA數(shù)據(jù)庫下載2020年4月的OSCC的表達(dá)譜數(shù)據(jù)，包括腫瘤組織398份，正常組織32份。共獲得差異表達(dá)的miRNA363個(gè)，其中上調(diào)的miRNA197個(gè)，下調(diào)的miRNA166個(gè)（PDR＜0.05）（表1，圖1）。

表1 OSCC和正常口腔組織的差異miRNA分析（前20）

miRNAlogFClogCPMPValueFDR hsa-miR-381-3.6950702717.2782040684.04E-886.45E-85 hsa-miR-101-2-2.13189724712.183137262.68E-652.14E-62 hsa-miR-101-1-2.1277466512.170679598.63E-654.59E-62 hsa-miR-299-2.8362481273.514671991.49E-565.92E-54 hsa-miR-411-2.841516674.0662013012.40E-547.64E-52 hsa-miR-378c-2.6135387163.871188793.34E-538.87E-51 hsa-miR-30e-1.33578958513.30831491.56E-503.55E-48 hsa-miR-135a-2-4.688685417-0.1213615568.41E-481.68E-45 hsa-miR-195-2.0550794554.9959671762.56E-464.53E-44 hsa-miR-378a-2.2876874110.711337527.86E-461.25E-43 hsa-miR-30a-2.29612496813.529842062.65E-453.85E-43 hsa-miR-375-3.87772179711.14670586.20E-458.23E-43 hsa-miR-139-1.8469886586.0642711748.71E-411.07E-38 hsa-miR-376c-2.3240974363.2578064341.63E-401.86E-38 hsa-miR-29c-2.21667873611.080778021.28E-381.36E-36 hsa-miR-885-3.7770857731.2882918256.49E-386.46E-36 hsa-miR-29a-1.49116854112.87639611.37E-361.29E-34 hsa-miR-26a-1-1.4131069910.090893711.46E-361.30E-34 hsa-miR-26a-2-1.40984363810.099642881.63E-361.36E-34 hsa-miR-379-2.16028499110.395346161.41E-351.03E-33

圖1 差異表達(dá)的miRNA

2.2 差異表達(dá)的miRNA的生存分析

結(jié)合樣本病例的生存時(shí)間及生存狀態(tài)信息，分析差異表達(dá)miRNA與患者生存率的關(guān)系。研究結(jié)果表明，一共有27個(gè)基因與患者的生存率顯著相關(guān)（＜0.05）（如圖2）。

圖2 與OSCC患者生存率顯著相關(guān)的部分miRNA（前10）

2.3 差異miRNA的COX回歸分析及預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)模型的構(gòu)建

通過R程序，利用coxph函數(shù)，進(jìn)行單因素COX回歸分析，分析結(jié)果表明，差異顯著的miRNA共有84個(gè)（＜0.05），＜0.001的miRNA有11個(gè)（表2），此11個(gè)基因進(jìn)一步用于多因素COX回歸分析。多因素COX回歸分析顯示，其中4個(gè)miRNA，即hsa-miR-30e、hsa-miR-337、hsa-miR-1251和hsa-miR-6507可以作為評(píng)估OSCC預(yù)后的獨(dú)立因子，其AIC值為1735.77（表3，圖3）。hsa-miR-30e的HR值小于1，所以其可以作為獨(dú)立保護(hù)因子，而hsa-mir-337、hsa-miR-1251和hsa-miR-6507的HR＞1，認(rèn)為這些miRNA可以作為OSCC患者的風(fēng)險(xiǎn)因子。

表2 單因素COX分析

miRNAHRzp hsa-miR-3371.2761736964.0163492475.91E-05 hsa-miR-65071.8107365733.9616896327.44E-05 hsa-miR-3691.2921013723.5310323640.000413941 hsa-miR-4931.2657022733.5051814180.000456296 hsa-miR-376c1.2580884253.5019418590.00046188 hsa-miR-376a-21.2539026923.4803779720.000500707 hsa-miR-6541.2147677373.3839216340.000714584 hsa-miR-30e0.6101686253.3330051140.000859134 hsa-miR-487b1.2595115983.3018696360.000960427 hsa-miR-12511.6337001953.2990937640.000969975 hsa-miR-3771.2432676283.2948616280.000984702

表3 多因素COX回歸分析

idcoefexp(coef)se(coef)zp hsa-miR-30e-0.437030.645950.15597-2.802040.005078 hsa-miR-3370.1924041.212160.0625593.0755780.002101 hsa-miR-12510.4698461.5997470.1591822.951630.003161 hsa-miR-65070.4588051.5821830.1530912.9969410.002727

圖3 多因素COX森林圖

2.4 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的可信度檢測

以各基因的表達(dá)量為自變量，生存時(shí)間為因變量，得到風(fēng)險(xiǎn)得分公式為：Risk score＝-0.43703377×(hsa-mir-30e)＋0.192404036×(hsa-mir-337)＋0.469845758×(hsa-mir-1251)＋0.458805225×(hsa-mir-6507)，計(jì)算每位患者的風(fēng)險(xiǎn)得分，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)得分的中位置，將患者分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組。建立風(fēng)險(xiǎn)生存曲線，結(jié)果顯示，高風(fēng)險(xiǎn)組的生存率顯著低于低風(fēng)險(xiǎn)組（=1.026e-05）（圖4A）。構(gòu)建的ROC曲線顯示，AUC=0.699（圖4B），計(jì)算獲得C-index=0.63，這表明所構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)模型具有一定的可信度。通過構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)曲線、生存狀態(tài)分布發(fā)現(xiàn)，隨著風(fēng)險(xiǎn)值的增加患者死亡率增加（圖4C，D）。分析風(fēng)險(xiǎn)熱圖發(fā)現(xiàn)，hsa-mir-337、hsa-miR-1251和hsa-miR-6507隨著表達(dá)量的增加，患者風(fēng)險(xiǎn)增加；而hsa-miR-30e隨著表達(dá)量的增加，患者風(fēng)險(xiǎn)降低（圖4E）。

2.5 4個(gè)關(guān)鍵miRNA與患者生存率的關(guān)系

利用R語言的survival包分析顯示，hsa-mir-337高表達(dá)的患者的生存率顯著低于低表達(dá)的患者，hsa-miR-30e高表達(dá)的患者的生存率顯著高于低表達(dá)的患者（圖5）。hsa-miR-1251和hsa-miR-6507的高表達(dá)和低表達(dá)對(duì)患者生存率沒有顯著影響（圖5）。

圖5 4個(gè)關(guān)鍵miRNA與患者生存率之間的關(guān)系

3 討論

在本研究中，從TCGA數(shù)據(jù)庫下載了OSCC的表達(dá)譜及相應(yīng)患者的生存信息，通過生物信息學(xué)的方法，進(jìn)行了處理與提取，最終獲得了4個(gè)可以作為評(píng)估OSCC患者預(yù)后的miRNA，這對(duì)于臨床口腔癌患者的治療的早期評(píng)估具有一定的意義。

miRNA作為廣泛存在于機(jī)體的非編碼小片段RNA，對(duì)腫瘤的早期診斷以及治療具有重要的意義。已有相關(guān)的研究證明miRNA可以作為腫瘤診療的生物標(biāo)志物。HUI等[5]研究表明，miR-149、miR-3189、miR-3677、miR-3917、miR-4999及miR-6854等6個(gè)miRNA可以作為結(jié)腸癌的預(yù)后標(biāo)志物。Sujaya Srinivasan的研究表明，hsa-miR-20a等10個(gè)miRNA可以用于預(yù)測膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞患者的生存率[6]。在口腔癌中，miR211通過靶向抑制TCF12以及增強(qiáng)抗氧化活性促進(jìn)致癌物引起的口腔癌[7]，miR146a通過靶向irak1，TRAF6及NUMB基因增強(qiáng)口腔癌的致瘤性[8]。

在本研究中，從TCGA下載了OSCC的miRNA表達(dá)譜數(shù)據(jù)，通過生物信息學(xué)的方法分析獲得了OSCC與正?？谇唤M織的差異表達(dá)miRNA，并通過單因素COX回歸分析以及多因素回歸分析，獲得了4個(gè)miRNA（hsa-mir-337、hsa-miR-1251、hsa-miR-6507和hsa-miR-30e）用于構(gòu)建OSCC預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)模型，并通過ROC曲線、風(fēng)險(xiǎn)曲線等驗(yàn)證了所構(gòu)建模型具有一定的可信度。從高、低風(fēng)險(xiǎn)組的生存曲線可看出，多個(gè)miRNA表達(dá)水平構(gòu)建的預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)模型，比單一miRNA表達(dá)水平的生存分析差異更顯著，這說明多基因表達(dá)構(gòu)建的預(yù)測模型比單一miRNA構(gòu)建的模型預(yù)測精度更高。

在用于構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的4個(gè)miRNA中，hsa-miR-6507目前未見到有相關(guān)的報(bào)導(dǎo)，而其他三個(gè)miRNA，在多種腫瘤中都有相關(guān)的研究，并呈現(xiàn)不同的功能。hsa-mir-337對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有重要作用，在黑色素瘤中，hsa-miR-337的表達(dá)低于癌旁組織，hsa-miR-337低表達(dá)的患者的預(yù)后更差[9]。Wang等[10]的研究表明，hsa-miR-337-3p能夠通過靶向ARHGAP10基因抑制胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。Du等[12]發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌中hsa-miR-337-3p的下調(diào)能夠激活STAT3信號(hào)，從而促進(jìn)EMT介導(dǎo)的遷移[11]。在肝癌細(xì)胞中，上調(diào)hsa-miR-337-3p的表達(dá)抑制細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。hsa-miR-337-3p也能夠通過環(huán)狀RNA的調(diào)節(jié)，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖和遷移[13]。在本研究中，hsa-miR-337的高表達(dá)增加了患者的風(fēng)險(xiǎn)，且高表達(dá)的hsa-miR-337的病例的生存率更低。這與hsa-miR-337在其他腫瘤的研究結(jié)論相反，這可能是腫瘤的差異性所導(dǎo)致。

在胰腺癌中，沉默circRNA circ_0001666可通過上調(diào)hsa-miR-1251和下調(diào)SOX4抑制EMT[14]。hsa-miR-1251-5p通過靶向腫瘤抑制因子TBCC促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的癌變和自噬[15]。hsa-miR-1251-5p過表達(dá)通過靶向NPTX2抑制透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的增殖、遷移和免疫逃逸[16]。hsa-miR-1251-5p通過靶向AKAP12促進(jìn)肝細(xì)胞癌的生長和轉(zhuǎn)移[17]。

在乳腺癌中，hsa-miR-30e通過靶向IRS1抑制腫瘤的生長以及化療的耐藥性[18]。在前列腺癌，miR-30e可以通過下調(diào)CHRM3抑制MAPK信號(hào)通路的激活，從而抑制前列腺癌細(xì)胞的黏附、遷移、侵襲和細(xì)胞周期進(jìn)程[19]。miRNA-30e可通過靶向RPS6KB1抑制食道癌細(xì)胞的增殖、侵襲和腫瘤生長[20]。在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中，miR-30e-5p直接靶向AEG-1抑制血管生成和轉(zhuǎn)移[21]?？谇击[狀細(xì)胞癌屬于頭頸腫瘤，這與本研究的結(jié)果一致，has-miR-30e高表達(dá)的患者風(fēng)險(xiǎn)降低，且生存率增加。

4 結(jié)束語

綜上所述，本研究通過綜合生物信息學(xué)分析建立了4-miRNA（hsa-mir-337、hsa-miR-1251、hsa-miR-6507、hsa-miR-30e）組合的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，以作為預(yù)測OSCC患者預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物。但本研究沒有使用臨床樣本進(jìn)行驗(yàn)證，因此需要進(jìn)一步進(jìn)行研究探索。

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Establishment of Prognostic Risk Model of Oral Squamous Cell Carcinoma Associated microRNA Based on TCGA Database

Objective: This study aims to predict the survival rate of patients with oral squamous cell carcinoma (OSCC) by detecting the expression of microRNA. Methods: The expression profile data and corresponding clinical information of 397 OSCC patients were downloaded from TCGA database. The differentially expressed miRNAs between OSCC and normal tissues were analyzed by bioinformatics methods, and the prognosis related miRNAs were screened by Cox regression analysis and other bioinformatics methods. Kaplan-Meier analysis and receiver operating characteristic (ROC) curve analysis were used to evaluate the reliability of the selected miRNAs as prognostic indicators. Results: 363 miRNA were differentially expressed by bioinformatics analysis, including 197 up-regulated miRNAs and 166 down-regulated miRNAs (FDR<0.05). Through univariate Cox regression analysis, it was found that the expression of 84 miRNAs was significantly correlated with the prognosis of patients. Among them, 11 miRNAs with< 0.001 were further analyzed by multivariable Cox regression analysis, of which 4 miRNAs (has-miR-30e, has-miR-337, has-miR-6507 and has-miR-1251) were included in the risk assessment model. According to the regression coefficient of multivariate COX analysis, a prognostic risk assessment model composed of 4 miRNAs was constructed, and OSCC patients were divided into high risk group and low risk group according to the risk score. Kaplan-Meier survival curve indicates that the survival rate of the high-risk group was significantly lower than that of the low-risk group (=1.026E-05). The AUC and C-index under the constructed ROC curve were 0.669 and 0.63 respectively. Conclusion: The combination of 4 miRNAs, has-miR-30e, has-miR-337, has-miR-6507 and has-miR-1251, can be used as potential markers to predict the prognosis of OSCC patients.

TCGA; OSCC; miRNA; prognosis; risk

R739.81

A

1008-1151(2022)09-0107-05

2022-06-27

廣西高校大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)計(jì)劃項(xiàng)目（201910598058）。

李晶晶（2000－），女，廣西醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院學(xué)生，研究方向?yàn)榭谇患膊　?/p>

粟小平（1987－），男，廣西醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院助理研究員，博士，從事口腔腫瘤發(fā)生機(jī)制研究工作。