炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一類胃腸道的慢性非特異性炎癥，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn′s disease，CD)。主要特征是反復腹瀉、腹痛、血便和體質(zhì)量減輕。IBD是一種全球性疾病，發(fā)病率呈逐年上升趨勢，且發(fā)病年齡逐漸減小，發(fā)病率最高的是歐洲和北美。近20年來，隨著西方化飲食、日?；顒?、疾病暴露及工業(yè)化進程的發(fā)展，亞洲和非洲的IBD就診人數(shù)也呈快速上升趨勢

。預計到2025年，我國的IBD患者將達到150萬例。IBD的癥狀將伴隨患者的一生，遷延不愈，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，并且造成巨大的經(jīng)濟和心理負擔。目前IBD的發(fā)病機制尚不明確，普遍認為是由于遺傳易感性、腸道菌群失調(diào)和環(huán)境因素之間復雜的相互作用導致腸黏膜屏障改變和免疫系統(tǒng)過度激活產(chǎn)生的持續(xù)性炎癥

。在參與IBD發(fā)病機制的諸多環(huán)境因素中，晝夜節(jié)律紊亂(circadian rhythm disorder，CRD)或睡眠障礙引起了人們的極大興趣，大多數(shù)IBD患者睡眠質(zhì)量較差，睡眠時間縮短。關(guān)于人體研究和葡聚糖硫酸鈉(dextran sulphate sodium，DSS)誘導的結(jié)腸炎的實驗模型也支持CRD或睡眠紊亂是IBD等胃腸道疾病的危險因素

。本文將對晝夜節(jié)律的產(chǎn)生機制及晝夜節(jié)律如何參與IBD的發(fā)生與發(fā)展作一綜述，旨在為IBD的管理、預防及治療提供參考依據(jù)。

1 晝夜節(jié)律的產(chǎn)生及調(diào)控機制

晝夜節(jié)律是指生物體組織器官的活動呈現(xiàn)24 h左右的周期性改變，并與外界環(huán)境保持同步，調(diào)節(jié)人體多種行為及生理功能，如免疫功能、體溫、血壓、代謝、激素分泌等

。晝夜節(jié)律主要包括睡眠/覺醒、飲食/禁食節(jié)律，受內(nèi)源性生物鐘的管理。哺乳動物的生物鐘系統(tǒng)主要由下丘腦視交叉上核(suprachiasmatic nuclear，SCN)的中央時鐘和其他大腦區(qū)域和組織的外周時鐘組成

。外周組織中5%～10%的基因受到晝夜節(jié)律振蕩的調(diào)控。在分子水平上，晝夜節(jié)律由細胞自主調(diào)控的轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)產(chǎn)生,轉(zhuǎn)錄因子Clock和Bmal1異源二聚體轉(zhuǎn)位至細胞核，結(jié)合E-box啟動子位點，誘導抑制因子Per1/2/3和Cry1/2基因的表達，Per蛋白和Cry蛋白不斷聚集達到閾值，從而反饋抑制Bmal1-Clock復合物。隨著Per蛋白和Cry蛋白通過E3泛素連接酶途徑降解，這個循環(huán)周期又被激活。同時，Clock和Bmal1也會誘導Rev-Erb基因的表達，Rev-Erb蛋白通過與Bmal1啟動子中的ROR反應元件(ROR response elements,RRE)競爭結(jié)合抑制Bmal1的表達，而ROR可激活Bmal1基因的表達

。分子時鐘基因通過互鎖的轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)路和信號放大機制與外界環(huán)境相適應，使機體的各種生理和行為活動產(chǎn)生節(jié)律性變化。光線是影響晝夜節(jié)律最重要的因素，視網(wǎng)膜對外界光線的感知與SCN的中央時鐘同步，SCN通過自主神經(jīng)系統(tǒng)、激素信號(包括褪黑激素和皮質(zhì)醇)等向外周時鐘發(fā)送攜帶的計時信號。同時，外周時鐘(主要包括肌肉、脂肪組織、肝臟、腸道)也參與調(diào)控晝夜節(jié)律

。研究發(fā)現(xiàn)，夜間暴露于光線下會抑制褪黑激素的分泌，從而導致內(nèi)部時鐘缺乏同步

。Wang等

發(fā)現(xiàn)了一種與結(jié)腸炎相關(guān)的lncRNA受到NF-κB信號通路調(diào)控，它通過表觀遺傳修飾時鐘基因Rev-Erb的轉(zhuǎn)錄，從而改變晝夜節(jié)律基因的表達。腸道微生物群也受中央時鐘和外圍時鐘的調(diào)節(jié)，并參與調(diào)節(jié)時鐘基因的表達。證明基因的多態(tài)性及腸道菌群等失衡會導致CRD，從而導致多種疾病的發(fā)生。

2 CRD與IBD相互聯(lián)系

許多因素均能破壞晝夜節(jié)律，導致自身晝夜節(jié)律與外界環(huán)境周期不同步，引發(fā)多種人體疾病。隨著科技的進步，現(xiàn)代生活中，人工照明、時差、熬夜加班、食物組成及進食時間造成的CRD或睡眠障礙最為常見。CRD會破壞腸黏膜屏障功能，使腸道通透性增加、腸道菌群失調(diào)及易位、炎性細胞及促炎因子的分泌，從而誘發(fā)持續(xù)的腸道炎癥，同時會導致微生物群-腸-腦軸雙向平衡失調(diào)，誘發(fā)惡性循環(huán)，最終導致IBD。Marinelli等

對166例IBD患者進行睡眠質(zhì)量評估，發(fā)現(xiàn)其中67.5%的患者存在睡眠障礙。Asher等

對191例IBD患者的睡眠質(zhì)量進行調(diào)查問卷，發(fā)現(xiàn)時差改變、睡眠負債與IBD疾病的特定并發(fā)癥和生活質(zhì)量密切相關(guān)。有關(guān)護士健康研究顯示，夜班工作人員會導致褪黑激素分泌減少及炎癥標志物水平提高，從而增加患炎癥性疾病的風險

。Deaver等

通過對分別接受為期4周的24 h持續(xù)光照或正常的12 h光/暗周期的小鼠進行分析發(fā)現(xiàn)，在晝夜節(jié)律被擾亂后，參與促進宿主有益免疫反應途徑的基因被下調(diào)，而參與內(nèi)毒素脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)合成和運輸?shù)幕虮簧险{(diào)，并且更容易誘發(fā)腸道免疫反應及腸道菌群失調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，時差反應也會誘發(fā)小鼠炎性細胞及炎癥因子(Th17)的釋放，以及內(nèi)毒素血癥，從而增加整體腸道滲透性

。同時，也有研究發(fā)現(xiàn)，適當?shù)母深A措施也會對IBD起到保護作用，限時進食(time-restricted feeding，TRF)會改變外周器官時鐘的晝夜節(jié)律階段，抑制免疫細胞的激活及腸道炎癥的產(chǎn)生

。而通過補充益生元、益生菌以及熱量限制、補充維生素D等營養(yǎng)干預，可以改善睡眠質(zhì)量，促進褪黑激素的合成與分泌，調(diào)節(jié)黏膜免疫反應，抑制IBD的損傷性炎癥

。因此，嚴格的睡眠、飲食時間及營養(yǎng)攝入或有助于促進黏膜的愈合，控制疾病的進展。

3 晝夜節(jié)律與腸道免疫功能

腸道作為人體最大的免疫器官，復雜的腸道環(huán)境與免疫防御之間的功能平衡維持腸道屏障功能，這種平衡功能破壞可使腸內(nèi)有害物質(zhì)穿過腸黏膜進入人體的組織、器官和血液循環(huán)，介導炎癥細胞因子及介質(zhì)的產(chǎn)生，誘發(fā)IBD。Kyoko等

發(fā)現(xiàn)，野生型小鼠結(jié)腸上皮中Occludin和Claudin-1的mRNA和蛋白表達水平呈周期性變化，而Per2突變型小鼠結(jié)腸上皮中Occludin和Claudin-1的mRNA和蛋白表達無晝夜節(jié)律變化，且腸黏膜呈低通透性。研究發(fā)現(xiàn)，腸上皮細胞增殖、細胞因子和細胞周期調(diào)節(jié)因子的表達，受核心時鐘基因Bmal1的調(diào)控，同時細胞表面Toll樣受體(Toll like receptors，TLRs)的表達也遵循由時鐘基因Rev-Erb和ROR控制的晝夜節(jié)律，可誘導下游炎癥信號通路的晝夜變化

。同時，腸道共生菌及其代謝產(chǎn)物參與調(diào)節(jié)促炎性變化和腸道相關(guān)基因表達，共同維持腸上皮屏障功能。

此外，激素性骨壞死組MSCs活性氧水平升高，線粒體膜電位水平顯著低于正常對照組，10 μmol/L GSK126能在一定程度上恢復細胞內(nèi)線粒體膜電位及活性氧水平。這表明GSK126能恢復細胞內(nèi)的氧化應激損傷狀態(tài)促進細胞增殖。有證據(jù)表明，氧化應激參與了骨壞死的病理過程，在激素作用后不久，骨壞死發(fā)生前骨組織內(nèi)氧化應激損傷就已經(jīng)發(fā)生［10，11］。結(jié)合以上數(shù)據(jù)，作者認為GSK126通過降低MSCs細胞內(nèi)H3K27me3蛋白含量，恢復與氧化應激有關(guān)基因的甲基化狀態(tài)，從而降低細胞內(nèi)氧化應激水平，促進其增殖。

微生物群-腸-腦軸是大腦調(diào)節(jié)腸道的雙向信號通路，微生物與大腦通過多種途徑交流，包括神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及微生物的代謝產(chǎn)物，這種雙向通信軸允許來自中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)的信號控制腸道運動、神經(jīng)、分泌和免疫功能

。相反，來自胃腸道的信息也會傳遞到大腦區(qū)域，這些信號可能會影響正常和疾病狀態(tài)下的行為、認知、情緒調(diào)節(jié)等高級功能

。腸道微生物通過產(chǎn)生大量的代謝產(chǎn)物，參與控制局部代謝、神經(jīng)元和免疫功能，并將其作用擴展到CNS的更遠端區(qū)域，從而在腸-腦通信中發(fā)揮重要作用。微生物群-腸-腦軸和晝夜節(jié)律通常通過神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)而相互聯(lián)系。SCN直接或間接控制許多內(nèi)分泌腺，如皮質(zhì)醇、褪黑素等，這些腺體分泌的激素在晝夜節(jié)律中起作用并影響腸道菌群，并通過反饋機制影響這些激素的分泌

。微生物群-腸-腦軸與晝夜節(jié)律系統(tǒng)共同構(gòu)成復雜的交互網(wǎng)絡，調(diào)控腸道功能，在IBD的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。

4 晝夜節(jié)律與腸道菌群

腸道微生物衍生的代謝物，主要包括短鏈脂肪酸(short chain fatty acid，SCFA)和膽汁酸，也會改變晝夜節(jié)律。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠糞便中SCFA，如乙酸、丙酸、丁酸等微生物代謝物的濃度呈晝夜波動，可通過影響結(jié)腸肌間神經(jīng)的基因表達，從而誘導節(jié)律的結(jié)腸運動，而敲除Bmal1基因小鼠或無菌小鼠均失去了SCFA水平的節(jié)律性及其結(jié)腸運動的節(jié)律性

?？诜唇Y(jié)合膽汁酸的小鼠可以顯著改變回腸、結(jié)腸中晝夜節(jié)律調(diào)控基因(Per2、Per3和Cry2)的表達水平

。通常具有高纖維飲食可保護和維系健康的微生物群，相反，高脂肪飲食也會改變微生物群結(jié)構(gòu)和功能變化，誘導產(chǎn)生特定微生物代謝產(chǎn)物，尤其是SCFA，從而調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律和宿主代謝功能

。研究證明，腸道微生物可合成多種神經(jīng)遞質(zhì)，如γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)、去甲腎上腺素和多巴胺，可以上行調(diào)節(jié)大腦功能和宿主行為。這是腸道菌群和宿主之間潛在的重要溝通途徑

。腸道微生物通過組蛋白去乙?；?(histone deacetylases 3，HDAC3)調(diào)控小鼠小腸的日代謝節(jié)律，微生物誘導腸道上皮細胞HDAC3的表達，HDAC3被有節(jié)奏地招募到染色質(zhì)中，并在組蛋白乙?；⒋x基因表達和營養(yǎng)吸收方面產(chǎn)生同步的日節(jié)律振蕩

。通過研究微生物群-腸-腦軸和晝夜節(jié)律之間的相互作用將有助于對腸道疾病更全面的認識，從而指導臨床治療。

據(jù)統(tǒng)計

，我們的腸道含有1 000多種細菌，細菌總數(shù)達100萬億，比人類基因組中發(fā)現(xiàn)的基因多100倍。腸道菌群可參與調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律基因的表達，對維持腸道穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。眾所周知，腸道的多種生理功能表現(xiàn)出晝夜節(jié)律性，例如腸蠕動節(jié)律、溫度、消化酶的分泌等。而腸道微生物組也呈周期性波動。研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群主要表現(xiàn)出受喂養(yǎng)方式和攝食/禁食節(jié)律影響的日節(jié)律振蕩

。微生物群落組成和豐度會隨時間的變化而變化，小鼠體內(nèi)的細菌負荷在晚上11點(夜間生物的活躍階段)達到峰值，對應擬桿菌門菌群的最大值，在上午7點(休息階段)達到低谷，對應厚壁菌門菌群的最大值

。Thaiss等

通過對一天中不同的時間收獲的小鼠上皮相關(guān)群落進行16S rDNA測序，發(fā)現(xiàn)腸道黏膜細菌數(shù)量、種類及腸黏膜屏障厚度表現(xiàn)出與微生物代謝豐度變化相對應的周期性改變，此外，腸道微生物群的節(jié)律改變會影響宿主時鐘基因的轉(zhuǎn)錄及表觀遺傳學改變，導致生物鐘破壞相關(guān)疾病。Liang等

通過高通量測序技術(shù)分析小鼠糞便組成，發(fā)現(xiàn)敲除Bmal1基因后腸道菌群的組成和豐度均失去晝夜節(jié)律性。腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物也可以向分子時鐘發(fā)出信號，從而調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律。這表明宿主的晝夜節(jié)律與腸道微生物區(qū)系之間存在雙向交流。腸道微生物群的紊亂與免疫反應的改變有關(guān)，并有助于由屏障功能障礙引發(fā)的腸道炎癥疾病

。

5 微生物群-腸-腦軸與生物鐘

晝夜節(jié)律也會影響免疫細胞的功能及動態(tài)變化，包括細胞因子、趨化因子和細胞溶解因子合成和釋放的日節(jié)律變化。研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞中8%的基因具有晝夜節(jié)律，巨噬細胞在病原體的識別和免疫防御啟動中起關(guān)鍵作用，如巨噬細胞內(nèi)在時鐘可通過調(diào)控LPS合成影響機體促炎細胞因子TNF-α和IL-6的水平

。Sato等

發(fā)現(xiàn)，Rev-Erbα結(jié)合啟動子中的Rev-Erb結(jié)合位點直接調(diào)控CC-趨化因子配體2(CC chemokine ligand 2，CCL2)，從而調(diào)節(jié)巨噬細胞的粘附、遷移、整合素分泌等功能。Rev-Erbα可通過抑制IL-6的產(chǎn)生而使活化的CD4

T細胞向調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)分化并影響Th17細胞的分化，從而維持機體正常的免疫反應

。輪班工作和時差還會導致白色脂肪組織中炎癥巨噬細胞水平升高和Th17/Treg比例升高，腸道通透性增加

。小鼠腸黏膜B淋巴細胞的IgA分泌也具有明顯的晝夜節(jié)律性，并受腸道菌群及飲食的調(diào)節(jié)，發(fā)揮腸道固有免疫作用。腸道代謝產(chǎn)物丁酸鹽也可通過改變Foxp3啟動子的組蛋白H3乙?；瘉碓黾咏Y(jié)腸Treg細胞的分化，對結(jié)腸炎發(fā)生發(fā)展具有保護作用

。

HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，參與控制應激反應，并調(diào)節(jié)多種機體活動，如晝夜節(jié)律、新陳代謝、炎癥反應、心情、情緒等

。HPA軸在生物鐘的控制下擺動，受腸道微生物群變化的影響。它能調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素及兒茶酚胺的分泌，從而介導IBD相關(guān)的炎癥反應

。糖皮質(zhì)激素是機體應激反應最為重要的調(diào)節(jié)激素。其分泌具有明顯的晝夜節(jié)律性，清晨時含量最高，而在午夜時含量最低

。它能誘導免疫細胞凋亡和調(diào)節(jié)多種細胞因子、趨化因子和NF-κB轉(zhuǎn)錄相關(guān)的炎癥反應。此外，糖皮質(zhì)激素是重置晝夜節(jié)律系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)因子,大腦邊緣腦區(qū)的Per2和Bmal1基因表達依賴于糖皮質(zhì)激素的晝夜變化，它可誘導T細胞上IL-7R和CXCR4的節(jié)律性表達，支持T細胞的維持和向淋巴組織的歸巢

。因此，糖皮質(zhì)激素作為IBD的傳統(tǒng)治療藥物，在分子水平上，可能參與調(diào)節(jié)一些炎癥細胞因子的晝夜節(jié)律表達而達到治療效果。

1.2.2.4 訪視者交流 由社區(qū)護士聯(lián)系和組織出院患者，由本院?？谱o士主持，逢單月進行1次訪視者交流會，于當月的第2個星期三下午14:00舉行，組織病友及家屬們進行疾病診治、康復和自我護理知識的探討和經(jīng)驗交流，請術(shù)后時間較長的患者現(xiàn)身說法，交流經(jīng)驗和體會，使患者及其家屬將學到的健康知識和技術(shù)能有效地運用到日常生活中。

褪黑激素是人體重要的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，被廣泛認為是晝夜節(jié)律的效應器

。主要產(chǎn)生于大腦松果體和胃腸道黏膜的腸嗜鉻細胞，后者分泌的濃度約是前者的400倍。其分泌受光/暗周期與食物攝取的調(diào)節(jié)

。褪黑激素在凌晨2點到4點之間分泌達到峰值，然后逐漸減少，低劑量褪黑激素可加快腸道轉(zhuǎn)運時間，而高劑量則可能降低腸道運動

。研究表明，褪黑激素可通過降低NF-κB水平、COX-2和iNOS活性來抑制巨噬細胞活性，還可誘導前列腺素E2的分泌，調(diào)節(jié)促炎細胞因子水平的基因表達，包括IL-1、TNF-α、IFN-γ等，從而調(diào)節(jié)腸道免疫反應

。Maceachern等

發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪和CRD會加重DSS或TNBS誘導的小鼠炎癥，導致5-HT分泌增加和褪黑激素減少，而經(jīng)過褪黑激素治療后的小鼠結(jié)腸炎癥反應顯著減輕。近年來，一些研究也證明褪黑激素可作為IBD的輔助治療藥物，尤其對合并CRD的IBD患者，通過與傳統(tǒng)治療藥物聯(lián)合使用可顯著降低炎癥介質(zhì)水平及疾病活動程度，并改善患者的睡眠質(zhì)量，起到良性循環(huán)的治療效果，這可能與減少NF-κB的活化和預防DNA的去甲基化有關(guān)

。此外，褪黑激素還可以激活一些腸道細菌的晝夜節(jié)律，如：褪黑激素敏感的產(chǎn)氣腸桿菌表現(xiàn)出節(jié)律性的群集活動，從而參與微生物群-腸-腦軸的調(diào)節(jié)

。

東營市支持建設創(chuàng)業(yè)孵化基地、創(chuàng)業(yè)園區(qū)和創(chuàng)客空間，為創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)者提供低成本運營場地和綜合性創(chuàng)業(yè)服務，使他們敢創(chuàng)業(yè)、能創(chuàng)業(yè)、創(chuàng)成業(yè)。對評估認定的市級創(chuàng)業(yè)孵化示范基地和創(chuàng)業(yè)示范園區(qū)，給予每處最高200萬元的一次性獎補;對直接購買或租賃已開發(fā)閑置房地產(chǎn)樓盤作為創(chuàng)業(yè)孵化基地和創(chuàng)業(yè)園區(qū)的，認定為市級創(chuàng)業(yè)孵化示范基地和創(chuàng)業(yè)示范園區(qū)的，最高給予400萬元的一次性獎補。［3］“十二五”期間，東營市建成省級創(chuàng)業(yè)示范載體5家、市級創(chuàng)業(yè)示范載體14家，撥付市級創(chuàng)業(yè)載體獎補資金2 400萬元。創(chuàng)業(yè)載體的健康發(fā)展，在為創(chuàng)業(yè)者提供良好的創(chuàng)業(yè)創(chuàng)新環(huán)境的同時，也為東營市產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級和延伸優(yōu)勢產(chǎn)業(yè)鏈提供了有力幫助。

6 結(jié)語與展望

IBD是一種慢性疾病，病程長且容易復發(fā)，目前主要以促進黏膜愈合、減輕臨床癥狀、防止相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生、改善患者的生活質(zhì)量為治療原則。傳統(tǒng)的治療藥物雖能改善患者癥狀，但其不良反應多、復發(fā)率高，雖然近年來生物制劑對治療IBD取得了良好的效果，但昂貴的價格及部分免疫不耐受使人們望而卻步。隨著對IBD中晝夜節(jié)律具體調(diào)節(jié)機制的不斷深入了解，晝夜節(jié)律療法對于IBD的預防和治療有廣闊的前景。適當?shù)乃咝l(wèi)生方法結(jié)合外部刺激可調(diào)整及重置晝夜節(jié)律，如光療法、時間療法、飲食療法等。同時，益生菌、益生元、褪黑激素等均有望成為一種安全、低成本的輔助治療干預手段。在追求個性化和精準醫(yī)療時代，了解晝夜節(jié)律不僅可以幫助我們對相關(guān)危險個體進行風險分層，還能有效地管理及預防IBD，控制疾病進展，同時有助于發(fā)現(xiàn)診斷性生物標志物和藥物開發(fā)的未來靶點，為IBD的治療提供新的選擇。

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