張芬，朱紅燦

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，目前，PD確切的發(fā)病機制尚未完全闡明[1]，在臨床上PD患者除了有經(jīng)典的運動癥狀，如靜止性震顫、肌張力增高、運動遲緩和姿勢平衡障礙等，還常表現(xiàn)為復(fù)雜的非運動癥狀(non-motor symptoms，NMS)，如焦慮、抑郁、疲勞、睡眠障礙、認知障礙、便秘、小便障礙、疼痛等，調(diào)查顯示幾乎所有PD患者至少存在1個NMS[2]。流行病學研究表明疲勞是PD患者常見的NMS之一，其發(fā)生率為30%～70%[3]，發(fā)病機制尚不明確，可以發(fā)生在疾病的所有階段，甚至可以先于運動癥狀出現(xiàn)，其發(fā)生率往往隨著疾病進展而升高[4]，并且嚴重影響著PD患者的社會活動及生活質(zhì)量[5]。隨著醫(yī)學的進步，人們對NMS的研究日益深入，但有關(guān)疲勞危險因素及治療方面的研究仍是PD領(lǐng)域的短板，因此本研究分析PD疲勞的危險因素，以幫助臨床工作者更早識別疲勞，及時采取針對性干預(yù)措施，從而達到優(yōu)化PD患者的生活質(zhì)量的目標。

1 對象與方法

1.1 研究對象觀察并收集2019年11月至2021年7月于鄭州大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院并確診的120例原發(fā)性PD患者的臨床資料，本研究通過鄭州大學第一附屬醫(yī)院科研與臨床試驗倫理委員會的批準。其中男59例，女61例，年齡38～82(60.98±10.98)歲。納入標準：(1)符合中國帕金森病的診斷標準(2016版)[6]。排除標準：(1)其他因素或疾病導致的帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征；(2)伴有較嚴重的全身性疾病或曾接受腦深部電刺激術(shù)；(3)伴有嚴重的認知障礙或合并其他精神疾病不能配合相關(guān)量表檢查；(4)腫瘤、重要器官損傷、睡眠障礙、貧血等可能會導致疲勞的疾??；(5)發(fā)熱等感染系統(tǒng)疾??；(6)近期規(guī)律使用雷沙吉蘭。

1.2 收集資料所有患者入院后均由神經(jīng)系統(tǒng)?？漆t(yī)生進行詳細的資料采集，回顧病歷，并記錄被納入患者的詳細資料。

1.2.1人口學資料 收集記錄被納入患者的性別、年齡、起病年齡、病程、受教育程度。

1.2.2實驗室資料 收集并統(tǒng)計患者的C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、血同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)資料。

1.2.3臨床資料 所有涉及的臨床評估量表均由經(jīng)過訓練的神經(jīng)系統(tǒng)?？漆t(yī)生評定。回顧病歷，采集并統(tǒng)計患者每日左旋多巴等效劑量(the total levodopa equivalent daily doses，LEDD)；采用統(tǒng)一帕金森病量表第三部分(unified Parkinson’s disease rating scale Ⅲ，UPDRS Ⅲ)評估患者運動癥狀；采用Hoehn-Yahr分級(H-Y分級)量表評估患者病情的嚴重程度；采用漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)(14項版)評估患者焦慮與否及嚴重程度；采用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)(24項版)評估患者抑郁與否及嚴重程度；采用簡易智能狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)評估患者認知功能；采用愛潑沃斯思嗜睡量表(Epworth sleepiness scale，ESS)評估患者睡眠剝奪和嗜睡程度；采用帕金森病生活質(zhì)量問卷39項(39-item Parkinson’s disease questionnaire，PDQ-39)評估患者生活質(zhì)量，評分越高，生活質(zhì)量越差；采用疲勞嚴重程度量表(fatigue severity scale，F(xiàn)SS)評估患者疲勞嚴重程度，該量表包括9項內(nèi)容，取9項內(nèi)容的平均分為最終得分，以4分為分界點將入選患者分為疲勞組(平均分≥4分)與非疲勞組(平均分<4分)。

2 結(jié)果

2.1 人口學資料本研究共納入120例原發(fā)性PD患者，其中疲勞組54例，非疲勞組66例，兩組患者在性別、年齡、發(fā)病年齡、受教育程度方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；疲勞組的病程較非疲勞組更長，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者人口學資料比較

2.2 臨床及實驗室資料疲勞組與非疲勞組比較，焦慮方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；疲勞組患者LEDD、UPDRS Ⅲ評分、H-Y分級及ESS評分高于非疲勞組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示PD疲勞患者的運動癥狀、病情及日間嗜睡程度較非疲勞患者嚴重；PD疲勞患者的抑郁、認知障礙情況較非疲勞患者差，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；疲勞組患者的PDQ-39高于非疲勞組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示疲勞拉低了患者的生活質(zhì)量。疲勞組患者CRP及Hcy水平高于非疲勞組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床及實驗室資料比較

2.3 多因素回歸分析將PD患者疲勞組與非疲勞組間差異有統(tǒng)計學意義的資料(病程、LEDD、UPDRS Ⅲ評分、H-Y分級、抑郁、認知功能、ESS評分、CRP、Hcy、生活質(zhì)量評分)進行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果提示：日間嗜睡程度重、CRP水平高及生活質(zhì)量低是PD患者發(fā)生疲勞的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 logistic回歸分析PD疲勞的危險因素

2.4 預(yù)測價值繪制ROC曲線以評估回歸分析中篩選出的獨立危險因素(日間嗜睡程度重、CRP水平高及生活質(zhì)量低)對疲勞的預(yù)測價值，結(jié)果顯示曲線下面積均大于0.5，提示日間嗜睡程度重、CRP水平高及生活質(zhì)量低可以很好地預(yù)測PD患者疲勞的發(fā)生，其中生活質(zhì)量低的準確性(曲線下面積0.806)最高，生活質(zhì)量低及CRP水平高的特異度(77.3%)最高，ESS評分高即日間嗜睡程度重的靈敏度(79.6%)最高。見表4。

表4 ROC曲線分析ESS評分、CRP、生活質(zhì)量評分對疲勞的預(yù)測價值

3 討論

目前為止，疲勞仍是PD患者健康管理中最具挑戰(zhàn)的難題之一，其發(fā)病機制尚不明確，可以發(fā)生在疾病的所有階段，甚至可以先于運動癥狀出現(xiàn)，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，國外線上調(diào)研結(jié)果顯示在眾多NMS中，疲勞是PD患者最希望改善的癥狀[7]。本研究共納入了120例PD患者，根據(jù)FSS量表的結(jié)果進行分組，其中疲勞組入選了54例(45.00%)，即疲勞的發(fā)生率為45.00%，這與既往國內(nèi)外研究報道相近[3,8]。比較分析疲勞組與非疲勞組的人口學、臨床及實驗室資料，結(jié)果顯示疲勞組較非疲勞組表現(xiàn)出病程更長，LEDD、UPDRS Ⅲ評分、H-Y分級及ESS評分更高，抑郁及認知障礙情況更差，CRP及Hcy更高，生活質(zhì)量更低的特點。進一步多因素回歸分析顯示日間嗜睡程度重、CRP水平高及生活質(zhì)量低為PD患者疲勞的獨立危險因素，且可以很好地預(yù)測PD患者疲勞的發(fā)生，其中生活質(zhì)量低的準確性(曲線下面積0.806)最高，生活質(zhì)量低及CRP水平高的特異度(77.3%)最高，日間嗜睡程度重的靈敏度(79.6%)最高。

比較分析PD患者的人口學資料，本研究顯示PD疲勞組患者病程更長，但病程并不是疲勞的危險因素，另外，兩組在性別、年齡、發(fā)病年齡、受教育程度方面差異無統(tǒng)計學意義。國外薈萃分析結(jié)果顯示，疲勞與人口學資料，如年齡、性別、受教育程度、病程等無顯著相關(guān)[9]，也有學者提出女性可被視為疲勞的一個獨立危險因素，且與性激素水平對神經(jīng)元刺激有關(guān)[10]。

既往有研究顯示，PD患者疲勞癥狀與運動癥狀的嚴重程度相關(guān)[9,11]，相反，有學者認為疲勞與疾病本身嚴重程度無顯著相關(guān)[9]。本研究結(jié)果顯示疲勞組PD患者較非疲勞組患者的UPDRS Ⅲ評分及H-Y分級更高，但進一步的回歸分析提示UPDRS Ⅲ評分及H-Y分級并不能預(yù)測PD疲勞的發(fā)生。既往有研究證實疲勞可以發(fā)生在PD疾病的所有階段，甚至可以先于運動癥狀出現(xiàn)[4]，這也側(cè)面說明PD的運動癥狀與疲勞的出現(xiàn)不存在因果關(guān)系。

比較分析PD患者的NMS資料，疲勞組PD患者較非疲勞組PD患者表現(xiàn)出更高的ESS評分且更容易出現(xiàn)抑郁、認知障礙，進一步回歸分析顯示ESS評分是PD疲勞的一個獨立危險因素，而兩組在焦慮方面差異無統(tǒng)計學意義。既往有研究認為，PD疲勞與焦慮[8,12]、抑郁[13]、認知障礙[14]、日間嗜睡[13,15]顯著相關(guān)；同時，也有學者認為PD疲勞與焦慮[16]、抑郁[16]、認知障礙[16]、日間嗜睡[17]無相關(guān)性，其中Golab-Janowska等[13]提出日間嗜睡狀態(tài)是疲勞的危險因素，考慮這與日間嗜睡可能會加重患者疲勞癥狀的主觀感受有關(guān)。

研究分析PD患者實驗室指標，結(jié)果顯示PD疲勞組CRP及Hcy水平均高于非疲勞組，且進一步回歸分析顯示CRP水平高是PD疲勞的一個危險因素。研究顯示神經(jīng)免疫炎癥反應(yīng)可能與PD疲勞存在潛在聯(lián)系，相對活躍的神經(jīng)免疫過程可能會促使氨基酸調(diào)節(jié)失調(diào)，進而影響神經(jīng)元活動和神經(jīng)可塑性，并影響PD患者體內(nèi)介導動機的神經(jīng)元[18]，從而引發(fā)疲勞。Klimas等[19]肯定了炎癥因子具有作為疲勞的潛在生物標志物的價值，特別是血清中相對較高水平的白介素-6、白介素-1Ra、可溶性白介素-2R和血管細胞黏附分子1與新確診的PD患者的疲勞程度較重相關(guān)[20]。有研究提出炎癥標志物中的CRP和細胞因子可作為疲勞的潛在生物標志物[9]。本研究統(tǒng)計分析顯示CRP水平高是疲勞的一個獨立危險因素，且能夠很好地預(yù)測PD患者疲勞的發(fā)生。已知PD的主要病理改變?yōu)楹谫|(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡，血Hcy是機體蛋氨酸的代謝產(chǎn)物，可以對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用，能增強神經(jīng)元對神經(jīng)毒性的敏感性，促進黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元破壞，從而參與到PD發(fā)病過程，本研究證實PD疲勞患者較非疲勞患者的Hcy水平更高，因此，Hcy可能參與了PD患者疲勞的發(fā)病過程，但回歸分析顯示Hcy水平不是PD疲勞的危險因素，并不能預(yù)測疲勞的發(fā)生。

本研究顯示PD疲勞患者較非疲勞的患者LEDD水平更高，但多因素回歸分析顯示LEDD水平不是PD疲勞的獨立危險因素，不能預(yù)測疲勞的發(fā)生，這與既往眾多研究結(jié)果[8,21]基本保持一致。Schifitto等[22]在未接受左旋多巴藥物治療的PD患者中也發(fā)現(xiàn)了疲勞癥狀。此外有報道顯示左旋多巴治療組的PD患者疲勞癥狀較對照組減輕[23]?？紤]本研究樣本量較小，疲勞與LEDD水平關(guān)系的結(jié)果存在一定爭議，可通過擴大樣本量進一步證實。比較分析兩組PD患者生活質(zhì)量資料，結(jié)果表明相較于無疲勞的PD患者，疲勞的PD患者生活質(zhì)量整體更差，回歸分析顯示患者生活質(zhì)量是疲勞的一個危險因素，且準確性(曲線下面積0.806)及特異度(77.3%)均最高，本研究結(jié)果提示對于臨床上PDQ-39評分較高即生活質(zhì)量較差的PD患者，應(yīng)當警惕其伴隨疲勞的可能性，并及時采取個性化綜合干預(yù)措施，以期提高患者的生存質(zhì)量。

綜上所述，本研究顯示相較于無疲勞的PD患者，疲勞的PD患者病程更長，LEDD、UPDRS Ⅲ評分及H-Y分級更高，更容易出現(xiàn)抑郁、認知障礙、日間嗜睡，血CRP及Hcy水平更高，生活質(zhì)量更差，且日間嗜睡程度重、CRP水平高及生活質(zhì)量更低的PD患者需要警惕疲勞的發(fā)生?？紤]本研究樣本量較小、納入因素不全面，PD疲勞的確切危險因素仍需進一步研究證實，以期盡早識別疲勞、及時采取針對性干預(yù)措施，從而達到優(yōu)化PD患者生活質(zhì)量的目標。