蒲虹宇 陳濤 張婷婷 張丹 莫丹 田浩明 任艷

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，四川 成都 610041;2.四川大學(xué)華西醫(yī)院健康管理中心,四川 成都 610041；3.西藏自治區(qū)人民政府駐成都辦事處醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科,四川 成都 610041；4.西藏自治區(qū)人民政府駐成都辦事處醫(yī)院內(nèi)科,四川 成都 610041)

庫(kù)欣綜合征(Cushing's syndrome，CS)是一組因各種病因?qū)е履I上腺皮質(zhì)分泌過(guò)多糖皮質(zhì)激素的臨床綜合征，主要分為促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)依賴(lài)性和非依賴(lài)性?xún)纱箢?lèi)。ACTH非依賴(lài)性庫(kù)欣絕大多數(shù)由單側(cè)腎上腺高功能腺瘤所致，其他病因還包括皮質(zhì)腺癌(ACC)、原發(fā)性色素沉著結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)病(PPNAD)、原發(fā)性腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生(PBMAH)，而雙側(cè)高功能腺瘤非常罕見(jiàn)[1]。本文將我科收治的3例雙側(cè)腎上腺高功能皮質(zhì)腺瘤所致CS的臨床資料及診治結(jié)果報(bào)道如下，并進(jìn)行分析，旨在提高該疾病的認(rèn)識(shí)和臨床診治水平。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2016～2021年四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科收治的3例雙側(cè)腎上腺功能性皮質(zhì)腺瘤致ACTH非依賴(lài)性庫(kù)欣綜合征患者的臨床資料行回顧性分析,3例患者均為女性，臨床癥狀及生化特征，見(jiàn)表1、表2。

表1 3例患者臨床資料

表2 3例患者臨床癥狀及生化特征

圖1 病例1腎上腺增強(qiáng)CT

圖2 病例2腎上腺增強(qiáng)CT

圖3 病例3腎上腺增強(qiáng)CT

1.2 方法

1.2.1 腎上腺靜脈取血(Adrenal vein sampling, AVS)檢查 3位患者中有2位行AVS檢查進(jìn)一步明確雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)醇分泌狀況，采用腎上腺靜脈醛固酮濃度/下腔靜脈醛固酮濃度>2作為成功的依據(jù)，腎上腺靜脈與外周皮質(zhì)醇濃度比值大于 6.5 提示皮質(zhì)醇分泌腺瘤，兩側(cè)腎上腺皮質(zhì)醇的比值≥2.3，作為判斷優(yōu)勢(shì)側(cè)的依據(jù)[2]。

1.2.2 手術(shù)方式 雙側(cè)腺瘤切除是該病的主要治療手段，目前多在腹腔鏡下進(jìn)行。臨床中是先切除一側(cè)腺瘤，擇期再切除另一側(cè)腺瘤，抑或是同時(shí)切除雙側(cè)腺瘤應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體情況而定。

1.2.3 觀察指標(biāo) 觀察3例患者手術(shù)前后臨床癥狀及相關(guān)內(nèi)分泌激素的變化情況，以及3例患者轉(zhuǎn)規(guī)及預(yù)后?；颊叩湫偷膸?kù)欣綜合征表現(xiàn)消失、血尿皮質(zhì)醇、ACTH 等相關(guān)激素水平恢復(fù)正常,皮質(zhì)醇節(jié)律恢復(fù)則視為治愈。

2 結(jié)果

2.1 3例患者AVS結(jié)果 患者中2位行AVS檢查，均插管成功。病例1的AVS偏側(cè)指數(shù)為1.23(左/右)，且雙側(cè)腎上腺靜脈游離皮質(zhì)醇濃度均明顯高于外周靜脈(其中左側(cè)為13.89倍，右側(cè)為13.57倍)。病例3偏側(cè)指數(shù)為1.16(左/右)，雙側(cè)腎上腺靜脈游離皮質(zhì)醇濃度均明顯高于外周靜脈(其中左側(cè)為22.30倍，右側(cè)為20.28倍)，2例患者AVS結(jié)果都提示雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)醇均呈高分泌且無(wú)優(yōu)勢(shì)側(cè)(見(jiàn)表3)，雙側(cè)腎上腺腺瘤均系功能性腺瘤，病例2拒絕AVS檢查。

表3 病例1及病例3 AVS結(jié)果

2.2 患者手術(shù)情況 3例患者均行腹腔鏡下腎上腺腫物切除術(shù)，病例1及病例2因合并嚴(yán)重心功能不全等相關(guān)危險(xiǎn)因素，考慮一次性行雙側(cè)腎上腺腺瘤切除后容易出現(xiàn)皮質(zhì)醇功能不足甚至皮質(zhì)醇危象等，誘發(fā)心臟驟停等，故先行單側(cè)腹腔鏡下腎上腺腫瘤切除術(shù)，擇期行另一層腎上腺腫物切除術(shù)。病例3行腹腔鏡下雙側(cè)腎上腺腫瘤切除術(shù)(見(jiàn)表4)。3例患者病理結(jié)果均提示腎上腺腺瘤，見(jiàn)圖4。

圖4 病例1病理HE染色提示腎上腺腺瘤

2.3 術(shù)后情況 術(shù)后最長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間為2年半，病例1、病例2單次手術(shù)后血高皮質(zhì)醇血癥未得到很好緩解，再次手術(shù)后血皮質(zhì)醇激素均恢復(fù)正常(見(jiàn)表4)。3例患者術(shù)后均給予激素替代治療，病例1、病例2術(shù)后血壓控制可，體力可，無(wú)乏力、食欲欠佳等不適，病例3手術(shù)1年后出現(xiàn)食欲及體力下降，行ACTH興奮實(shí)驗(yàn)：0分鐘PTC 54.35 nmol/L，30分鐘PTC 81.40 nmol/L，60分鐘PTC 57.52 nmol/L.，調(diào)整氫化可的松用量后患者體力逐漸恢復(fù)。

表4 腫瘤特點(diǎn)、手術(shù)方式及術(shù)后激素情況

3 討論

雙側(cè)高功能皮質(zhì)腺瘤所致的ACTH非依賴(lài)性庫(kù)欣綜合征十分罕見(jiàn)，近幾年陸續(xù)有少數(shù)報(bào)道。與單側(cè)高功能皮質(zhì)腺瘤所致的庫(kù)欣相比，該病臨床診斷較為困難，后續(xù)治療和隨訪(fǎng)也與前者顯著不同，應(yīng)引起臨床重視。

文獻(xiàn)報(bào)道該病患者多為中年女性，男性少見(jiàn)；臨床可表現(xiàn)為典型的庫(kù)欣體貌或亞臨床庫(kù)欣，大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)不能被抑制[3]。本文3例患者與文獻(xiàn)描述一致，均為女性，伴典型的庫(kù)欣體貌，激素檢測(cè)及大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)不能被抑制，但腎上腺增強(qiáng)CT顯示雙側(cè)均有腺瘤。因此，對(duì)于嚴(yán)重高皮質(zhì)醇狀態(tài)，生化符合ACTH非依賴(lài)性庫(kù)欣，且影像提示雙側(cè)腎上腺單發(fā)腺瘤的患者，應(yīng)考慮本病的可能。

庫(kù)欣綜合征患者常出現(xiàn)繼發(fā)性高血壓、糖尿病、高脂血癥、骨質(zhì)疏松、電解質(zhì)紊亂、感染易感性增加等[4-5]，病程較長(zhǎng)者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增大，死亡率較正常人高出4倍，大多數(shù)死因?yàn)樾哪X血管事件或者嚴(yán)重的感染[6]。本文3例患者均伴有明顯的高血壓、糖代謝異常，特別突出的是3例均出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)改變及心功能下降，2例心功能不全較為嚴(yán)重，其中1例表現(xiàn)為嚴(yán)重的肥厚性梗阻性心肌病改變；2例發(fā)生嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松及病理性骨折。以上說(shuō)明雙側(cè)高功能腺瘤導(dǎo)致的庫(kù)欣心血管及代謝并發(fā)癥常較為嚴(yán)重，應(yīng)積極進(jìn)行合并癥的篩查，尤其應(yīng)關(guān)注心臟的改變，以有利于作出更適合和完善的治療方案。

CT是腎上腺病變最為常見(jiàn)的影像檢查手段。單側(cè)腺瘤導(dǎo)致的庫(kù)欣多表現(xiàn)為單發(fā)的腎上腺占位，直徑多<4厘米，邊界光滑，邊緣輪廓清晰[7]；而雙側(cè)高功能腺瘤影像學(xué)特征報(bào)道少，目前已報(bào)道的多為邊界清楚的孤立性占位，腫瘤大小多<4 cm[3-4]，多數(shù)腎上腺腺瘤 CT 平掃密度較均勻,部分腺瘤可能由于血管變異或者出血、囊變等導(dǎo)致其密度不均勻。本文3例患者CT均表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺單發(fā)的腺瘤，直徑在1～3 cm，腫瘤邊界光滑，輪廓清晰，輕度強(qiáng)化或明顯強(qiáng)化，剩余腎上腺組織未見(jiàn)異常，或肢體較細(xì)，顯示出腫瘤外組織的受抑。因此，臨床上如遇典型的ACTH非依賴(lài)性庫(kù)欣綜合征，且腎上腺CT有上述特征者，應(yīng)懷疑為雙側(cè)高功能腺瘤。有時(shí)雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)腺瘤和PBMAH容易相混淆，PBMAH常雙側(cè)腎上腺顯著增大，有單個(gè)或者多個(gè)大小不一的結(jié)節(jié)，或雙側(cè)腎上腺?gòu)浡栽龃?，單?cè)腎上腺大結(jié)節(jié)等，結(jié)節(jié)未被包裹，臨近區(qū)域肥大，有時(shí)包含小的結(jié)節(jié)[8]。而其他雙側(cè)病變所致的ACTH非依賴(lài)庫(kù)欣綜合征，如ACC、PPNAD等，腎上腺影像學(xué)有其相應(yīng)的特征，常較易區(qū)分[9-10]。

明確雙側(cè)腫瘤的功能狀態(tài)對(duì)于后期治療決策非常重要，然而影像學(xué)無(wú)法明確。目前有研究通過(guò)131I-6β碘代甲基-19-去甲膽固醇 (NP-59) 顯像或AVS來(lái)判定雙側(cè)功能狀態(tài)[11-12]。AVS對(duì)雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)腺瘤功能定位也有重要價(jià)值[2，13]。然而，AVS是一項(xiàng)有創(chuàng)檢查，存在取血失敗、輻射等風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)操作者的技術(shù)能力有較高要求，成功率只有70～90%[14-15]。因此，對(duì)于沒(méi)有條件行AVS的單位，也可以采取病例2的方式，通過(guò)先切除一側(cè)腺瘤，隨訪(fǎng)皮質(zhì)醇、ACTH水平及功能試驗(yàn)判斷另一側(cè)腺瘤的功能狀況。

該病腫瘤組織典型的病理改變?yōu)橹旅芗?xì)胞組成，顯示強(qiáng)烈的細(xì)胞色素P450染色，以及3β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶(3βHSD)染色的中度活性[16]。而ACC 病理腫瘤細(xì)胞核多形性，高有絲分裂，IGF2和p53過(guò)度表達(dá)[17]。PPNAD免疫組化提示主要由致密細(xì)胞組成，具有分散的小結(jié)節(jié)，強(qiáng)烈表達(dá)所有類(lèi)固醇合成酶。PBMAH組織學(xué)特征顯示結(jié)節(jié)由透明細(xì)胞和致密細(xì)胞組成, 主要表達(dá)3β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶、17-α 羥化酶[18]。因此，術(shù)后病理及免疫組化可進(jìn)一步明確診斷。

雙側(cè)腺瘤切除是該病的主要治療手段。術(shù)前應(yīng)對(duì)患者病情進(jìn)行充分評(píng)估，并和患者充分溝通，根據(jù)患者實(shí)際情況個(gè)體化的選擇手術(shù)方式。如病例1和2因合并心功能不全，一次性雙側(cè)切除容易誘發(fā)腎上腺危象和心臟事件，危及生命，因此分期進(jìn)行手術(shù)，以最大程度降低患者風(fēng)險(xiǎn)[19]。術(shù)前均需要常規(guī)行垂體核磁共振掃描和血漿ACTH測(cè)定，以確定是否存在垂體ACTH腺瘤[1]，避免Nelson綜合征的出現(xiàn)。術(shù)中及術(shù)后均應(yīng)給予激素替代治療，首選氫化可的松(100～200 mg/d)，術(shù)后逐漸過(guò)渡到口服的氫化可的松或者潑尼松[20]，避免過(guò)度用藥，幫助患者腎上腺功能最大程度恢復(fù)。

術(shù)后是否能保留正常腎上腺功能是該病治療中值得關(guān)注的問(wèn)題。雙側(cè)腎上腺切除能夠快速控制高皮質(zhì)醇血癥[21]，減少手術(shù)創(chuàng)傷。但缺點(diǎn)是術(shù)前術(shù)后皮質(zhì)醇水平變化巨大，可能造成皮質(zhì)功能減退危象，術(shù)后永久性腎上腺皮質(zhì)功能減退的幾率也較高[20-22]。目前多主張手術(shù)時(shí)盡量保留剩余腎上腺組織，以免術(shù)后需長(zhǎng)期激素替代治療，但可能出現(xiàn)病變部位切除不完全，遺漏微小的病灶，術(shù)后疾病容易復(fù)發(fā)等風(fēng)險(xiǎn)[23-24]。術(shù)后均需要長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，定期復(fù)查血漿皮質(zhì)醇及ACTH水平。本文中3例患者術(shù)后均出現(xiàn)了永久性皮質(zhì)功能不全，均長(zhǎng)期激素替代治療，提示該病患者較單側(cè)皮質(zhì)醇瘤的患者出現(xiàn)永久性皮質(zhì)功能不全的幾率高很多，需要引起足夠重視，術(shù)后需加強(qiáng)隨訪(fǎng)，密切觀有無(wú)惡心嘔吐、嗜睡乏力、體位性低血壓等皮質(zhì)醇功能低下表現(xiàn)。

4 結(jié)論與啟示

雙側(cè)腎上腺高功能皮質(zhì)腺瘤致ACTH非依賴(lài)性庫(kù)欣綜合征是一種非常罕見(jiàn)的庫(kù)欣綜合征類(lèi)型。本文通過(guò)對(duì)3例該病患者的臨床診療分析，提示對(duì)該類(lèi)患者明確診斷并判斷雙側(cè)功能定位非常重要，CT為常見(jiàn)的影像檢查手段，但無(wú)法判斷雙側(cè)的功能性，AVS可以有助于雙側(cè)的功能定位。臨床診療中還需要積極篩查心臟及代謝并發(fā)癥。后續(xù)手術(shù)方式的選擇應(yīng)根據(jù)患者的病情及并發(fā)癥情況，個(gè)體化的選擇最適合患者的手術(shù)方式。對(duì)3例患者的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)此病患者出現(xiàn)永久性皮質(zhì)功能減退的風(fēng)險(xiǎn)很高，應(yīng)嚴(yán)密隨訪(fǎng)，及時(shí)給予并調(diào)整皮質(zhì)激素替代治療，并終身隨訪(fǎng)。