曹健 郭昭軍 周升 莫銀燕

(海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 1.功能診斷科；2.心血管內(nèi)科,海南 ?？?570311)

冠狀動脈臨界病變是指冠脈造影顯示冠狀動脈狹窄率介于50%～70%的病變，在冠狀動脈造影中較為常見，是否需要介入治療仍存在廣泛爭議[1-2]。基于準(zhǔn)確評價冠狀動脈臨界病變的血流儲備功能的臨床決策可顯著降低這類患者主要不良心臟事件的發(fā)生率[3]。心肌血流儲備分?jǐn)?shù)(Fractional flow reserve，F(xiàn)FR)是評估特定病變血流儲備的標(biāo)準(zhǔn)工具，但因檢測費(fèi)用昂貴、需要使用腺苷及其相關(guān)的副作用而在臨床應(yīng)用中受限[4-5]。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)是脂質(zhì)鈣蛋白家族的一種蛋白，在缺血和炎癥等誘導(dǎo)下迅速釋放，為早期診斷急性腎損傷的理想生物標(biāo)志物[6]。最近研究[7-8]表明，NGAL在冠心病的發(fā)生、發(fā)展的病理生理過程中發(fā)揮著重要作用，但NGAL與冠狀動脈臨界病變患者FFR的關(guān)系相關(guān)研究尚少。因此，本研究旨在探討冠狀動脈臨界病變患者血清NGAL水平與FFR的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月～2021年1月于海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院住院診斷為冠心病并接受冠狀動脈造影檢查明確為冠狀動脈臨界病變 (冠狀動脈狹窄程度為 50%～70%)，并行FFR檢查的患者244例作為研究對象，其中男194例，女50例；年齡39～85歲，平均(63.31±10.45)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18周歲。②診斷符合冠狀動脈臨界病變[9]。③行FFR檢查。④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往已行冠脈血運(yùn)重建的患者。②合并先天性心臟病、器質(zhì)性心臟瓣膜病、肥厚性心肌病、擴(kuò)張性心肌病及心肌淀粉樣病變的患者。③合并甲減、甲亢等可能影響心臟結(jié)構(gòu)及功能的疾病的患者。④合并急慢性感染性疾病的患者。⑤伴有慢性器官衰竭或惡性腫瘤終末期的患者。⑥臨床數(shù)據(jù)缺失的患者。參與研究的患者均告知研究目的與用途，并簽署知情同意書；研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)(編號：LW2021103)。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 收集入選患者入院時的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、煙酒史、既往基礎(chǔ)疾病史等基線資料。

1.2.2 實驗室指標(biāo) 冠狀動脈造影檢查前空腹8～10 h抽取靜脈血5 mL，其中3 mL以3000 r/min離心5 min(離心半徑8 cm)，分離血清后保存于-70℃醫(yī)學(xué)冰箱待測；采用羅氏日立7600全自動生化分析儀測定血清超敏C-反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hsCRP)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)及血肌酐(Scr)；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(EUSA)方法檢測血清NGAL水平；其余2 mL靜脈采用邁瑞全自動血液分析儀(BC-5000)測定白細(xì)胞計數(shù)(WBC)和血小板計數(shù)(PLT)；上述指標(biāo)測定均于海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院檢驗科完成。

1.2.3 超聲心動圖檢查 心臟超聲心動圖檢查由超聲診斷科有經(jīng)驗的高年資醫(yī)師專人操作。采用美國GE公司的LOGIQ7彩色多普勒超聲診斷儀，S5-1成人探頭，頻率3～5 MHZ，患者采取左側(cè)臥位，測量左房內(nèi)徑(Left atrial diameter，LAD)、左室厚壁厚度(Left Ventricular Posterior Wall Thickness，LVPWT)、室間隔舒張末期厚度(Interventricular septal thickness，IVST)、左心室舒張末期直徑(Left ventricular end-diastolic dimension，LVDD)、左室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction，LVEF)，測量四個不同心動周期取平均值；使用組織多普勒計算二尖瓣內(nèi)、外環(huán)速度的平均值，并計算舒張早期二尖瓣血流峰速度(Early diastolic mitral inflow velocity，E)和舒張早期二尖瓣環(huán)峰速度(Early diastolic mitral annular inflow veloeity，E′)的比值(E/E′)。采用Devereux公式計算左心室質(zhì)量指數(shù)(Left ventricular mass index，LVMI)， LVMI(g/m2)={0.8×1.04×[(IVST+LVPWT+LVDD)3-LVDD3]+0.6) }/體表面積(body surface area，BSA)；采用DuBois公式計算BSA：BSA(m2) =0.20247×身高(m)0.725×體質(zhì)量(kg)0.425[10]。

1.2.4 冠狀動脈造影檢查 由心內(nèi)科有豐富心導(dǎo)管介入經(jīng)驗的高年資醫(yī)師專人操作，采用美國GE公司血管造影機(jī)(GE2000)，根據(jù)術(shù)者經(jīng)驗選擇造影入徑，送入導(dǎo)管后分別進(jìn)行左右冠狀動脈造影，由兩名介入醫(yī)師對冠狀動脈病變支數(shù)、狹窄部位及狹窄程度進(jìn)行評估。

1.2.5 FFR測量與分組 采用FFR測量系統(tǒng)(美國圣猶達(dá)醫(yī)療用品有限公司提供)檢測FFR，在靜脈輸注腺苷誘發(fā)冠脈最大充血后通過壓力導(dǎo)絲在分析儀上讀取FFR，F(xiàn)FR定義為病變冠脈中最大充血狀態(tài)下的狹窄遠(yuǎn)端冠脈內(nèi)平均壓與冠脈口部主動脈平均壓之比，以FFR=0.8為界判定冠脈是否有功能性缺血[11]。根據(jù) FFR值將244例患者分為兩組：FFR<0.8組83例，F(xiàn)FR≥0.8組161例。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較 兩組患者在性別構(gòu)成、年齡、BMI、LVEF、LVMI、E/E'及吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病比例方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2 兩組患者實驗室數(shù)據(jù)比較 FFR<0.8組患者的WBC、Scr 、NGAL水平明顯高于FFR≥0.8組(P<0.05),見表2。

2.3FFR值與部分臨床基線資料的相關(guān)性分析 Spearson簡單相關(guān)分析顯示，WBC、Scr、hsCRP、NGAL與冠狀動脈臨界病變患者FFR值呈負(fù)相關(guān) (P<0.05)，而年齡、BMI、PLT、FBG、TC、HDL-C、LDL-C與冠狀動脈臨界病變患者FFR值無相關(guān)性(P>0.05)(見表3)。偏相關(guān)分析顯示，排除這些危險因素的影響后，血清NGAL水平與冠狀動脈臨界病變患者FFR值之間仍呈負(fù)相關(guān)(r=-0.505，P<0.01)。所有患者所做的散點(diǎn)圖顯示血清NGAL水平與冠狀動脈臨界病變患者FFR值呈直線負(fù)相關(guān)。見圖1。

表3 FFR 值與部分臨床基線資料的相關(guān)性

圖1 血清NGAL與冠狀動脈臨界病變患者FFR值散點(diǎn)分布圖及線性走勢圖(R2線性=0.403)

2.4 冠狀動脈臨界病變患者心肌缺血相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析 以是否存在心肌缺血為因變量(賦值：否=0，是=1)，以單因素分析有意義的指標(biāo)(P<0.1)(見表2)，包括WBC、Scr、hsCRP和NGAL為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，經(jīng)校正其他危險因素后，NGAL是冠狀動脈臨界病變患者心肌缺血的獨(dú)立危險因素(OR=1.029，95%CI：1.017～1.041，P<0.001)，見表4。

表4 冠狀動脈臨界病變患者心肌缺血相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析

2.5 血清NGAL預(yù)測冠狀動脈臨界病變患者心肌缺血的ROC曲線分析 ROC曲線下面積為0.833，面積的標(biāo)準(zhǔn)誤為0.026，以FFR=0.8為判斷冠狀動脈臨界病變心肌有無缺血的臨界值，最適宜的截斷點(diǎn)為52.51μg/L，靈敏度為79.50%，特異度為73.49%，提示血清NGAL用于判斷冠狀動脈臨界病變FFR值有顯著意義(P<0.001)，NGAL水平越高，其冠狀動脈臨界病變的FFR檢查陽性可能性越高，面積的95%CI為 0.413～0.610。見圖2。

圖2 血清NGAL水平預(yù)測FFR值的ROC曲線圖

3 討論

冠心病在我國具有高發(fā)病率、高病死率的特點(diǎn)，且呈逐年增高趨勢[12-13]。其中，冠狀動脈臨界病變是冠心病發(fā)生、發(fā)展的重要階段，被公認(rèn)為導(dǎo)致功能性心肌缺血的獨(dú)立危險因素，并明顯增加心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險[14-15]。本研究以FFR<0.8作為判定功能性心肌缺血的界限，結(jié)果發(fā)現(xiàn)244例患者中83例(34.02%)患者達(dá)到功能性心肌缺血標(biāo)準(zhǔn)，與蔡海軍等[16]研究結(jié)果類似。由此可見，在冠脈臨界病變患者中，存在功能性心肌缺血的現(xiàn)象并不少見，應(yīng)引起臨床醫(yī)生重視，早期評估冠脈臨界病變患者是否合并功能性心肌缺血對于指導(dǎo)這類患者的治療具有重要的臨床意義。目前，彩超、冠脈CT血管造影、冠脈介入造影等手段均已廣泛應(yīng)用診斷和篩查冠狀動脈臨界病變，但反映血流動力學(xué)的意義有限，對于判定和診斷冠脈臨界病變是否存在功能性心肌缺血的方面具有局限性[17-20]。FFR是指狹窄冠狀動脈供血區(qū)域獲得的最大血流與同一區(qū)域理論上獲得的最大血流的比值[21]。研究[22]表明，F(xiàn)FR檢測能夠有效評估冠狀動脈病變嚴(yán)重程度和心肌缺血情況，可以判定冠狀動脈病變是否已導(dǎo)致功能性心肌缺血，并在指導(dǎo)制定冠心病患者是否需要接受冠脈血運(yùn)重建的臨床決策方面具有重要價值。但由于FFR檢查屬于有創(chuàng)操作，需要額外應(yīng)用腺苷等輔助藥物，且檢查費(fèi)用較高，一定程度上限制了它在臨床上的廣泛應(yīng)用[4-5]。

雖然現(xiàn)階段對于冠脈臨界病變的病因尚不完全明確，但鑒于其發(fā)生、發(fā)展可能與冠脈炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能、粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性等病理生理過程有關(guān)，與此相關(guān)的血清生物學(xué)標(biāo)志物是否可協(xié)助判斷冠脈臨界病變的心肌缺血情況已引起臨床醫(yī)生的廣泛高度重視，也成為目前研究的熱點(diǎn)[15-16]。蔡海軍等[16]研究發(fā)現(xiàn)，冠脈臨界病變患者血清尿酸、1-磷酸鞘氨醇水平越高，冠脈狹窄程度越嚴(yán)重，且在功能性心肌缺血患者中具有更高水平。周蓉等[23]研究表明，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值與冠脈臨界病變患者斑塊易損性有關(guān),有望成為預(yù)測易損斑塊的簡易有效指標(biāo)。但這些生物學(xué)標(biāo)志物在診斷冠脈臨界病變是否存在功能性心肌缺血方面的價值尚需進(jìn)一步驗證和探索。

4 結(jié)論

血清NGAL水平與冠狀動脈臨界病變患者FFR值獨(dú)立相關(guān)，也是這類患者發(fā)生功能性心肌缺血的獨(dú)立危險因素，并具有較高的診斷效能。與FFR相比，檢測NGAL經(jīng)濟(jì)、簡便，可在臨床推廣應(yīng)用。