撒婧 羅倫才 談廷螢 周文瑞 彭蓉 吳玉霞

(1.涼山彝族自治州第二人民醫(yī)院中藥科，四川 西昌 615000；2.涼山彝族自治州第二人民醫(yī)院中醫(yī)科，四川 西昌 615000；3.涼山彝族自治州第二人民醫(yī)院中醫(yī)康復(fù)科，四川 西昌 615000；4.涼山彝族自治州第二人民醫(yī)院皮膚科，四川 西昌 615000；5.涼山彝族自治州第二人民醫(yī)院感染科，四川 西昌 615000；6.海南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，海南 海口 570100)

骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis,OP)是臨床常見疾病，以中老年及絕經(jīng)后婦女多見，該病有原發(fā)和繼發(fā)之分，其主要原因均為患者骨骼中骨量減少，骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨骼脆性增加[1]。研究發(fā)現(xiàn)，隨著人們年齡的增長(zhǎng)，人體骨骼中鈣元素會(huì)大量流失，進(jìn)而引起全身性骨骼疼痛、下肢酸軟、疲乏無(wú)力、關(guān)節(jié)畸形、甚至出現(xiàn)脆性骨折等癥狀，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要通過(guò)增強(qiáng)骨密度、調(diào)節(jié)骨代謝等方法治療該病，但長(zhǎng)期應(yīng)用西藥治療不良反應(yīng)多、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，不利于疾病防治的普及[3]。中醫(yī)認(rèn)為該病屬“骨痿”“骨痹”范疇，為本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛為腎虛、標(biāo)實(shí)為血瘀，且與脾虛肝郁皆密切相關(guān)，因此臨癥治療當(dāng)以補(bǔ)肝益腎、活血化瘀為主。基于此，本研究使用自擬地仲骨堅(jiān)湯聯(lián)合碳酸鈣D3+骨化三醇治療腎虛血瘀證OP患者，并觀察其臨床療效，以期為臨床診治提供更多的可行性方法，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 采用簡(jiǎn)單隨機(jī)數(shù)字表及隨機(jī)數(shù)余數(shù)分組法將2020年5月～2021年5月涼山彝族自治州第二人民醫(yī)院收治的172例腎虛血瘀證OP患者分為聯(lián)合組與對(duì)照組，每組86例。兩組患者性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、骨密度(BMD)等一般臨床資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(見表1)。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)與納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)： ①西醫(yī)參考《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017)》[4]中OP的診斷標(biāo)準(zhǔn)：具有腰背部或周身酸痛等臨床表現(xiàn)，且在負(fù)荷增加時(shí)疼痛加??；雙能X線吸收檢測(cè)法顯示T≤-2.5SD。②中醫(yī)參考《中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥專家共識(shí)(2015)》[5]中腎虛血瘀證OP診斷標(biāo)準(zhǔn)：主癥：腰背刺痛、腰膝酸軟；次癥：下肢痿弱、步履艱難、耳鳴、舌淡紫、脈細(xì)澀。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者。②年齡60～75歲。③近1年內(nèi)無(wú)新發(fā)骨折，且近半年內(nèi)未使用改善骨質(zhì)疏松癥藥物治療者。④無(wú)嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器疾病者。⑤能配合完成本次研究者。⑥對(duì)本次研究知情同意并簽字者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①甲亢、酒精等其他因素引起的OP者。②具有長(zhǎng)期服用影響骨及骨代謝藥物史者。③精神障礙或不能配合完成治療者。④嚴(yán)重過(guò)敏體質(zhì)者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 兩組患者均給予科學(xué)飲食指導(dǎo)，戒煙酒，并要求在11:00 am～3:00 pm在陽(yáng)光下曬30 min，且盡量多暴露皮膚，治療期間禁止服用可能對(duì)骨代謝產(chǎn)生影響的其他藥品及保健品。對(duì)照組患者給予碳酸鈣D3+骨化三醇治療：其中碳酸鈣D3片(生產(chǎn)廠家：惠氏制藥有限公司，規(guī)格：600 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950029)，600 mg/次，1次/d，餐后口服；骨化三醇軟膠囊(生產(chǎn)廠家：青島正大海爾制藥有限公司，規(guī)格：0.25 μg/粒，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20150011)，0.25 μg/次，2次/d，餐后口服，共治療3個(gè)月。聯(lián)合組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用自擬地仲骨堅(jiān)湯治療，具體方藥如下：黃芪20 g，骨碎補(bǔ)、當(dāng)歸、延胡索、白術(shù)各15 g，熟地、淫羊藿、牛膝各12 g，杜仲、補(bǔ)骨脂、續(xù)斷、川芎、威靈仙各10 g，甘草9 g，三七6 g，疼痛嚴(yán)重者加桃仁、大血藤；乏力明顯者加黨參，并加大黃芪用量；視物模糊者加決明子、菊花；四肢不溫者加肉蓯蓉、仙茅；潮熱盜汗者加知母、黃柏等，上述藥物加清水適量煎煮取汁約300 mL，分早晚兩次飯后溫服，1劑/d，共治療3個(gè)月。

1.3.2 指標(biāo)檢測(cè)方法 ①骨代謝標(biāo)志物：于治療前、治療3個(gè)月后采集兩組患者空腹靜脈血，ELISA檢測(cè)兩組患者骨鈣素(BGP)、骨堿性磷酸酶(BALP)、Ⅰ型膠原C端肽(CTX-Ⅰ)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP-5b)水平。②骨密度：于治療前、治療3個(gè)月后檢測(cè)兩組患者股骨頸、股骨粗隆、腰椎L1-4、Ward三角BMD水平，每次同一部位測(cè)量3次，取平均值為最終結(jié)果。

1.4 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 臨床療效 參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]進(jìn)行評(píng)估，顯效：臨床癥狀基本消失，完全恢復(fù)正常日常工作生活，骨密度增加；有效：臨床癥狀明顯改善，日常工作生活基本恢復(fù)，但在勞累后復(fù)發(fā)，休息后可緩解；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)明顯改善甚至加重，休息后癥狀不緩解，需藥物控制。臨床總有效率=顯效+有效。

1.4.2 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]對(duì)患者腰背刺痛、腰膝酸軟、下肢痿弱、步履艱難等中醫(yī)證候按照癥狀分級(jí)量化情況從“輕”到“重”分別評(píng)分1～3分。

1.5 觀察指標(biāo)比較 兩組患者臨床療效，治療前、治療3個(gè)月后中醫(yī)證候積分(腰背刺痛、腰膝酸軟、下肢痿弱、步履艱難)、骨代謝標(biāo)志物(BGP、BALP、CTX-Ⅰ、TRACP-5b)及不同部位骨密度(股骨頸、股骨粗隆、腰椎L1-4、Ward三角)水平變化情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療3個(gè)月后，聯(lián)合組患者臨床總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n(×10-2)]

2.2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 治療3個(gè)月后，兩組患者腰背刺痛、腰膝酸軟、下肢痿弱、步履艱難等中醫(yī)證候積分及總分均低于治療前，聯(lián)合組低于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者中醫(yī)證候積分比較分)

2.3 兩組患者骨代謝標(biāo)志物水平比較 治療3個(gè)月后，兩組患者BGP明顯高于治療前，聯(lián)合組高于對(duì)照組(P<0.05)；兩組患者BALP、CTX-Ⅰ、TRACP-5b水平明顯低于治療前，聯(lián)合組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者骨代謝標(biāo)志物水平比較

2.4 兩組患者不同部位骨密度水平比較 治療3個(gè)月后，兩組患者股骨頸、股骨粗隆、腰椎L1-4、Ward三角骨密度水平較治療前均明顯升高(P<0.05)，聯(lián)合組高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者不同部位骨密度水平比較

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是以單位面積骨量減少，導(dǎo)致骨脆性增加為特性的一種全身性骨病，其發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而呈上升趨勢(shì)[8]。對(duì)于該病，西醫(yī)多使用抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成等藥物治療，但臨床總體療效不盡如人意。

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)中無(wú)OP病名，但早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中即有“骨痿”相關(guān)記載，《素問(wèn)》中也提及：“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”“病在骨，骨髓酸痛，寒氣至，病名曰骨痹”。因此后世醫(yī)家根據(jù)患者臨床癥狀將其歸屬于“骨痿”“骨痹”等范疇，且認(rèn)為肝、腎、脾虧虛及血瘀是其主要病因病機(jī)，導(dǎo)致多數(shù)患者出現(xiàn)以腎虛為本、以血瘀為標(biāo)的臨床癥狀。針對(duì)腎虛血瘀證OP患者，依據(jù)“腎虛則骨髓則無(wú)以養(yǎng)”“痛則不通”“久病則瘀，久病則虛”等理論，臨癥治療過(guò)程中應(yīng)將補(bǔ)益肝腎與活血化瘀想結(jié)合，標(biāo)本同治，以達(dá)到改善患者臨床癥狀的目的。但有學(xué)者[9]指出中西結(jié)合治療是臨床治療OP的主流方式，且大量臨床研究[10-11]亦證實(shí)中西結(jié)合治療效果。

本研究使用的自擬地仲骨堅(jiān)湯具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、活血化瘀、通絡(luò)止痛的功效。方中骨碎補(bǔ)、淫羊藿、杜仲、補(bǔ)骨脂、續(xù)斷具有補(bǔ)腎強(qiáng)骨、續(xù)傷止痛的功效，加之牛膝活血通經(jīng)、補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨；熟地補(bǔ)血滋陰、益精填髓以治本，另有當(dāng)歸、川芎、延胡索、威靈仙、三七活血化瘀、通絡(luò)止痛而治標(biāo)，輔以黃芪、白術(shù)健脾益氣，依據(jù)“氣行則血行”的理論依據(jù)，促進(jìn)血液循環(huán)，濡養(yǎng)全身，另外配伍甘草補(bǔ)中益氣、清熱解毒、緩急止痛，調(diào)和諸藥。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者臨床總有效率高于對(duì)照組，中醫(yī)證候積分均低于對(duì)照組。分析原因可能是自擬地仲骨堅(jiān)湯中當(dāng)歸、川芎、延胡索、三七具有活血化瘀止痛的功效，能促進(jìn)精血津液的運(yùn)行并濡養(yǎng)全身，最終改善患在臨床癥狀；另外腎主骨生髓，方中熟地具有滋陰補(bǔ)血、益精填髓的功效，且骨碎補(bǔ)、淫羊藿、杜仲等均能補(bǔ)腎強(qiáng)骨，可從根本上治療該病。

研究指出，OP患者骨代謝標(biāo)志物水平也發(fā)生了明顯改變，因此檢測(cè)骨代謝標(biāo)志物具有較高的靈敏性[12]。骨吸收和骨形成是人體正常骨代謝過(guò)程，正常生理狀態(tài)下，二者處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，一旦骨形成少于骨吸收時(shí)，則骨量就會(huì)相應(yīng)減少[13]。BGP又稱骨鈣蛋白，是骨形成的特異性指標(biāo)，其水平能直接反映OP患者骨細(xì)胞活性和骨形成情況[14]，且對(duì)患者藥物治療中血藥濃度的動(dòng)態(tài)變化也有一定的參考價(jià)值[15]。BALP可有效反應(yīng)成骨細(xì)胞活性，對(duì)OP的早期診斷具有重要的參考價(jià)值[16]。CTX-Ⅰ是Ⅰ型膠原分解代謝的產(chǎn)物，能反應(yīng)骨吸收和骨轉(zhuǎn)化，且骨轉(zhuǎn)換加快時(shí)其含量明顯增加[17]。TRACP-5b可反映破骨細(xì)胞活性，評(píng)估骨吸收功能。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者BGP水平高于對(duì)照組，BALP、CTX-Ⅰ、TRACP-5b水平低于對(duì)照組。究其原因主要是因?yàn)槁?lián)合治療能促進(jìn)骨的形成和抑制骨的吸收，進(jìn)而改善骨結(jié)構(gòu)的目的。其中骨碎補(bǔ)可有效抑制巨噬細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化[18]。補(bǔ)骨脂中有效成分補(bǔ)骨脂素能通過(guò)上調(diào)BGP，增強(qiáng)BAPL活性促進(jìn)小鼠元代成骨細(xì)胞的成骨分化[19]。熟地也可通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞分化來(lái)發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松作用[20]。研究表明BMD的檢測(cè)度OP的確診具有決定性的意義，且臨床多將其與骨代謝標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)進(jìn)行評(píng)估[21-22]，且BALP、TRACP-5b水平與BMD呈負(fù)相關(guān)[23]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者不同部位BMD水平均高于對(duì)照組，雖然二者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但亦在一定程度上證實(shí)聯(lián)合治療對(duì)改善OP患者BMD水平的效果。這可能與自擬地仲骨堅(jiān)湯中有效成分能促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收有關(guān)。

4 結(jié)論

自擬地仲骨堅(jiān)湯聯(lián)合碳酸鈣D3+骨化三醇能有效改善腎虛血瘀證OP患者臨床癥狀及骨代謝水平，提高骨密度，臨床療效顯著。另外，本研究也存在一定的不足，未對(duì)超過(guò)3個(gè)月的遠(yuǎn)期療效及安全性進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)未排除其他混雜因素的影響，后期研究中應(yīng)精確研究方案，對(duì)患者進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，提高研究準(zhǔn)確性及用藥安全性。