張 倩,鄧登豪,劉 軍,陳煒煒,陳 娟,陳超伍

張倩,大連醫(yī)科大學,遼寧省大連市 116000

鄧登豪,劉軍,陳煒煒,陳娟,陳超伍,江蘇省蘇北人民醫(yī)院消化內(nèi)科江蘇省揚州市 225001

0 引言

經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)與傳統(tǒng)的手術(shù)相比,具有創(chuàng)傷小、恢復快、適合高齡患者等優(yōu)點,目前已廣泛用于膽道和胰腺疾病的診斷與治療,但也引發(fā)了許多相關并發(fā)癥.ERCP術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis,PEP)是其中最常見術(shù)后并發(fā)癥.據(jù)報道,PEP總的發(fā)生率為9.7%,其中高?；颊哌_14.7%,不同地區(qū)存在差異,且近些年來住院率和死亡率有上升的趨勢.如何有效預防PEP的發(fā)生是臨床研究的熱點,目前臨床上降低PEP發(fā)生的主要方法分為導絲引導插管、放置胰管支架等的機械預防和藥物預防.關于藥物預防,自1977年報道的臨床藥物試驗以來,已有超過35種藥物用于預防PEP,然而大部分藥物對PEP預防沒有明顯的療效.近些年來,非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)在PEP的預防中體現(xiàn)出良好的應用前景.最近的一項動物研究表明,選擇性和非選擇性NSAIDs均可通過抑制環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase 2,COX2)的表達,減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和腺泡細胞凋亡,從而預防PEP發(fā)生.目前NSAIDs對PEP的預防效果尚缺乏系統(tǒng)概述,故本文將對NSAIDs不同的藥物類型、給藥途徑、給藥時機、給藥劑量、聯(lián)合其它藥物以及對不同風險分層人群的PEP預防效果的研究現(xiàn)狀進行總結(jié).

1 不同NSAIDs的預防效果

NSAIDs是一類不含有甾體結(jié)構(gòu)而具有解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用的藥物,根據(jù)其不同作用機制分為非選擇性COX抑制藥和選擇性COX2抑制藥.近年來,有研究評估了非選擇性NSAIDs中的吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、酮洛芬和選擇性NSAIDs中的塞來昔布對PEP的預防效果.2003年Murray等進行的一項前瞻性隨機雙盲對照研究首次探討了預防性使用雙氯芬酸對PEP的預防效果,結(jié)果顯示雙氯芬酸組與安慰劑組PEP的發(fā)生率分別為6.4%與15.5%(=0.049),雙氯芬酸可降低PEP發(fā)生率.隨后Elmunzer等的一項多中心研究表明直腸消炎痛栓,即吲哚美辛也可有效的預防PEP.Mansour等發(fā)現(xiàn)單劑量萘普生對PEP的發(fā)生也有保護作用.Mohammad等進一步比較雙氯芬酸、吲哚美辛與萘普生之間的預防效果,發(fā)現(xiàn)雙氯芬酸和吲哚美辛因更能誘導脂氧素A4和E1分解素的生成,這兩種物質(zhì)可下調(diào)促炎基因的表達,從而較萘普生更降低PEP的發(fā)生率(分別為4%、5.8%、15.9%).有關酮洛芬和塞來昔布的臨床隨機對照研究沒有顯示出療效.其它的NSAIDs則仍需要更進一步的研究探討其有效性.

2 NSAIDs不同給藥途徑的預防效果

常用藥物中的吲哚美辛有口服和直腸給藥兩種方式,考慮到口服對胃黏膜的損傷,以往關于吲哚美辛的研究均采用直腸給藥的方式,Elmunzer等和Luo等的兩項多中心研究均表明直腸給予吲哚美辛可有效預防PEP發(fā)生.雙氯芬酸具有口服、肌注、直腸給藥等多種方式,因雙氯芬酸的活性物質(zhì)是在離開胃部之后才釋放,對胃的損傷作用小,故有研究采用除直腸外的其它給藥方式.Ishiwatari等研究發(fā)現(xiàn)ERCP前后口服雙氯芬酸對預防PEP沒有益處.Geraci等比較了直腸給藥與口服雙氯芬酸的預防效果,PEP的發(fā)生率分別為0%與15%(＜0.001),與口服給藥相比,直腸給藥可降低PEP的發(fā)生.至于肌注的預防效果,Park等研究表明肌注雙氯芬酸不能降低PEP的發(fā)生,但Kalantzi等的研究卻顯示雙氯芬酸直腸給藥和肌注的預防效果無統(tǒng)計學差異(5.2%3.9%,=0.633).綜上,由于口服NSAIDs受首過代謝的影響,其濃度在到達體循環(huán)之前會大大降低,從而未能發(fā)揮有效的預防作用,相關實驗表明靜脈給予NSAIDs也未能起到較好的保護作用.臨床一般傾向于直腸給藥,在不能直腸給藥的患者中是否可考慮肌注雙氯芬酸,仍然需要多中心、大樣本的臨床研究進一步證實.

3 NSAIDs不同給藥時機的預防效果

NSAIDs的最佳給藥時機目前尚無明確的標準.栓劑形式的吲哚美辛在給藥后的30 min-90 min達到峰值濃度,消除半衰期為4.5 h.關于給藥時機可分為術(shù)前、術(shù)中與術(shù)后給藥,研究顯示術(shù)前和術(shù)后給藥均可起到有效的預防作用,而術(shù)中給藥尚不能降低PEP的發(fā)生.Luo等研究表明術(shù)前30 min予以直腸吲哚美辛較術(shù)后立即用藥更能有效的預防高危患者PEP的發(fā)生.國內(nèi)李敏利等2020年發(fā)布的一項研究顯示與術(shù)后2 h用藥相比,術(shù)前30 min給藥的預防效果也更佳.最近兩項分時段給藥的隨機對照研究報道,實驗組在ERCP前4 h-5 h首次給予直腸吲哚美辛,術(shù)后立即再次給藥,以及實驗組在ERCP后立即接受直腸吲哚美辛,術(shù)后4 h再次給藥,對照組均為術(shù)后立即給藥,結(jié)果顯示分時段給藥與對照組比較均未能起到更好的保護作用.根據(jù)當前研究及藥物代謝動力學,傾向于術(shù)前30 min-90 min給藥,因為該時機給藥可有效保證藥物濃度在ERCP術(shù)中達到峰值,從而有效阻斷早期炎癥瀑布級聯(lián)反應,若術(shù)前未能給藥,術(shù)后立即給藥也能起到一定的保護的作用,不建議術(shù)中或術(shù)后4 h額外給藥.但具體的最佳給藥時機仍需進一步的大樣本前瞻性對照研究探討證實.

4 NSAIDs不同給藥劑量的預防效果

據(jù)研究報道,包括吲哚美辛和雙氯芬酸在內(nèi)的NSAIDs療效具有劑量依賴性,表明在保證用藥安全的情況下需要足夠劑量的NSAIDs來抑制炎癥級聯(lián)反應以預防PEP的發(fā)生.學者們探討了不同用藥劑量(25 mg、50 mg、100 mg、200 mg)預防PEP的有效性與安全性.迄今為止,多數(shù)研究顯示100 mg的直腸NSAIDs可有效預防PEP的發(fā)生.然而在有些國家100 mg劑量高于常用量且不被批準使用.2012年Otsuka等人探討了50 mg低劑量雙氯芬酸的療效,并對體重＜50 Kg的患者用量減少至25 mg,結(jié)果發(fā)現(xiàn)50 mg的雙氯芬酸可有效預防PEP,25 mg組和50 mg組PEP的發(fā)生率亦無統(tǒng)計學差異;Okuno等研究顯示對符合入組條件患者均給予25 mg低劑量雙氯芬酸也可有效的預防PEP的發(fā)生;然而,2020年Tomoda等的研究卻表明對于體重＜50 kg的患者,25 mg劑量的雙氯芬酸與對照組相比不足以降低PEP的發(fā)生(12.1%10.6%,=0.78),建議加大劑量用藥;Katoh等的前瞻性研究顯示對體重＞50 kg的患者給予50 mg和對體重＜50 kg的患者給予25 mg均不能降低PEP的發(fā)生率,目前低劑量用藥(25 mg和50 mg)能否有效地預防PEP仍存在爭議.在Lai等和Fogel等劑量增加至200 mg的研究中,200 mg的直腸NSAIDs與100 mg相比PEP的發(fā)生率無額外減少.關于藥物的安全性,從以上的研究中發(fā)現(xiàn)25 mg至200 mg的劑量用藥均是安全的,即使200 mg用量也沒有額外增加不良事件的發(fā)生.而對于有效性,尚缺乏全面的前瞻性的研究直接比較25 mg、50 mg、100 mg與200 mg之間的預防差異.目前推薦常規(guī)使用100 mg劑量預防,而不同體重患者的最佳給藥劑量尚需進一步的前瞻性研究.

5 NSAIDs對不同風險分層患者的預防效果

2019年發(fā)布的ESGE指南認為至少明確存在一種或可能存在兩種患者相關性(可疑oddi括約肌功能障礙、女性、胰腺炎病史等)或手術(shù)相關性(困難插管、胰管內(nèi)造影劑注射等)的危險因素時,應考慮將患者列為PEP高危患者.Elmunzer等進行了一項多中心研究顯示直腸予以吲哚美辛與安慰劑相比可有效降低高?；颊逷EP的發(fā)生率(9.2%16.9%,＜0.005).隨后Levenick等研究表明,對于70%處于平均風險患者(即非高?；颊?的人群,使用直腸吲哚美辛與安慰劑相比并不能降低PEP的發(fā)生(7.2%4.9%,P=0.33).而Luo等的一項大型多中心研究顯示,與安慰劑相比,吲哚美辛可降低平均風險患者PEP的發(fā)生率(6%3%,=0.0003),且在未選擇患者(包括高?；颊吆推骄L險患者)中常規(guī)使用比僅在高危患者中使用更能有效預防PEP的發(fā)生(4% vs 8%,＜0.0001).綜上,傾向于在所有無禁忌癥的高?；颊咧芯褂弥蹦cNSAIDs,且在未選擇的患者中常規(guī)使用比僅在高?；颊咧惺褂酶芙档蚉EP的發(fā)生,而對于平均風險患者而言,其預防效果仍存在爭議,需更進一步的研究繼續(xù)探討.

6 NSAIDs聯(lián)合其他藥物聯(lián)合的預防效果

近些年來,許多研究評估了直腸NSAIDs聯(lián)合其他藥物預防PEP的效果,包括聯(lián)合靜脈注射乳酸林格氏溶液、舌下含服硝酸異山梨酯、腎上腺素局部噴灑十二指腸乳頭和注射生長抑素等.液體復蘇能夠防止微循環(huán)低灌注,是治療胰腺炎的基礎措施之一,有研究表明術(shù)中及術(shù)后靜脈滴注乳酸鈉林格液對PEP有一定預防作用,但最近Sperna等研究顯示直腸給予雙氯芬酸或吲哚美辛聯(lián)合乳酸鈉林格液與單獨使用NSAIDs相比,聯(lián)合方案并未能起到更好的保護作用(8%9%,=0.53).Sotoudehmanesh等和Tomoda等兩項臨床研究評估了直腸NSAIDs聯(lián)合舌下含服硝酸異山梨酯的預防效果,兩項試驗均顯示,與單獨使用直腸NSAIDs相比,聯(lián)合治療能起到更有益的作用(6.7%15.3%,=0.016和5.6%9.5%,=0.03).至于直腸NSAIDs聯(lián)合腎上腺素局部噴灑十二指腸乳頭的療效,Hatami等研究發(fā)現(xiàn)直腸吲哚美辛聯(lián)合腎上腺素較直腸吲哚美辛更進一步降低PEP的發(fā)生;而隨后Kamal等研究表明聯(lián)合用藥并未能起到更有益的作用;Luo等進行的一項大樣本研究顯示,與單獨使用直腸吲哚美辛相比,聯(lián)合腎上腺素反而增加PEP發(fā)生的風險(5.3%8.5%,=0.33).最近Norouzi等比較了直腸吲哚美辛聯(lián)合生長抑素和僅予以吲哚美辛的預防效果,PEP的發(fā)生率分別為11.4%與15.2%(=0.666),聯(lián)合用藥未能起到更有效的預防作用.綜上所述,使用直腸NSAIDs預防PEP時,聯(lián)合使用硝酸甘油可能起到更好的保護作用,然而聯(lián)合其他藥物的療效仍存在爭議,尚需要研究進一步驗證.

7 總結(jié)

PEP是ERCP術(shù)后最常見并發(fā)癥,藥物預防是減少PEP發(fā)生最重要的預防措施之一,其中NSAIDs因其成本低、療效確切在PEP的預防中顯示出獨特的優(yōu)勢,吲哚美辛與雙氯芬酸是目前療效最佳和最常使用的藥物,推薦在所有無禁忌癥未選擇患者中術(shù)前常規(guī)的直腸使用100 mg劑量預防,在不能經(jīng)直腸給藥的患者中可考慮采用肌注雙氯芬酸的方式,聯(lián)合硝酸甘油效果可能更佳.但關于其它NSAIDs藥物的有效性、具體的最佳給藥時機、不同體重患者的最佳給藥劑量、對平均風險患者的有效性以及聯(lián)合其他藥物預防的效果均需進一步探討.