王凱茹，毛雅楠，徐瑞濤，趙興華，何 欣

(河北農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，保定 071000)

恩諾沙星(enrofloxacin，ENR)，又名恩氟沙星，是一種動(dòng)物專用的氟喹諾酮類抗菌藥物，具有抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)的特點(diǎn)[1-2]，它可以選擇性地抑制微生物細(xì)胞的DNA促旋酶(一種Ⅱ型拓?fù)洚悩?gòu)酶)和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，導(dǎo)致細(xì)菌死亡[3-4]。在臨床應(yīng)用中，ENR可以治療禽類、豬、牛等的尿路、呼吸道、腸道以及皮膚和組織等感染[5]；目前也廣泛應(yīng)用于水產(chǎn)養(yǎng)殖中，主要用于細(xì)菌性疾病和支原體感染的治療[6]。ENR在中性溶液中溶解度較差(0.45 mg/mL)[5]，其在體內(nèi)溶解后從胃排空到腸內(nèi)時(shí)可能發(fā)生重結(jié)晶，導(dǎo)致腸內(nèi)容物中ENR濃度較低[7]，這種特性限制了恩諾沙星制劑的開發(fā)和應(yīng)用。藥物成鹽/共晶是指藥物活性成分(active pharmaceutical ingredient，API)和共形成物按照一定的化學(xué)計(jì)量比以離子鍵或非共價(jià)鍵結(jié)合而成的晶體，若API與共形成物之間未發(fā)生質(zhì)子轉(zhuǎn)移形成共晶，發(fā)生質(zhì)子轉(zhuǎn)移則形成鹽[8-9]。大量文獻(xiàn)研究表明，鹽/共晶可有效提高藥物活性成分的溶解度、滲透性、穩(wěn)定性及生物利用度等[10-12]。為有效提高ENR的溶解度，本研究利用晶體工程技術(shù)制備ENR新鹽，并對(duì)新鹽進(jìn)行表征和體外溶解速率研究，以期為提高ENR生物利用度及擴(kuò)大臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 材料

ENR(純度≥98%)、2,6-二羥基苯甲酸(2,6-dihydroxybenzoic acid，2,6-DHBA，純度≥98%)均購(gòu)自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；ENR標(biāo)準(zhǔn)品(純度≥98%)購(gòu)自北京索萊寶科技有限公司；無(wú)水乙醇(分析純)購(gòu)自福晨(天津)化學(xué)試劑有限公司。

粉末X射線衍射儀(D8 Advance)、光譜儀(Alpha FT-IR)均購(gòu)自BRUKER公司；單晶X射線衍射儀(Agilent Gemini E)購(gòu)自Rigaku公司；掃描電子顯微鏡(MERLIN Compact)購(gòu)自Carl Zeiss公司；差式掃描量熱儀(DCS 3)購(gòu)自METTLER TOLEDO公司；熱重分析儀(TGA-209 F3)購(gòu)自NETZSCH公司；高效液相色譜儀、檢測(cè)器、色譜柱(SunFire C18，4.6 mm×250 mm，5 μm)均購(gòu)自Waters公司；單磁力攪拌器(CCLH BASIC)購(gòu)自上海小聰科技有限公司。

1.2 ENR新鹽的制備

稱取ENR(53.91 mg，0.15 mmol)和2,6-DHBA(23.12 mg，0.15 mmol)于10 mL離心管中，加入1 mL 50%乙醇，室溫下250 r/min攪拌24 h，過(guò)濾，40 ℃烘干，過(guò)100目篩備用。

1.3 ENR新鹽的單晶培養(yǎng)

采用溶劑揮發(fā)法制備單晶：稱取ENR(35.94 mg,0.1 mmol)和2,6-DHBA (15.41 mg,0.1 mmol)于10 mL離心管中，加入3 mL 50%乙醇，250 r/min攪拌12 h，之后用微孔濾膜過(guò)濾，濾液置于通風(fēng)櫥中靜置，使緩慢生長(zhǎng)單晶。

1.4 表征分析

1.4.1 單晶X射線衍射(SXRD) 使用單晶X射線衍射儀進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，將大小合適的單晶從溶劑中轉(zhuǎn)移到單晶衍射儀的冷氣流中，測(cè)試溫度為110.7 K，測(cè)試光源為Mo Kα射線(λ=0.71073 ?)，采集的單晶數(shù)據(jù)使用CrysAlisPRO程序進(jìn)行晶胞確定和數(shù)據(jù)還原，結(jié)構(gòu)用Olex2程序解析并精修，通過(guò)Mercury 4.2.0軟件繪制晶體結(jié)構(gòu)。

1.4.2 粉末X射線衍射(PXRD) 使用粉末X射線衍射儀進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，將少量(3～5 mg)的藥物粉末平鋪于樣品板，測(cè)定條件為：Cu Kα (λ=1.5418 ?)光源，電壓40 kV，電流40 mA，步長(zhǎng)為0.02°/步，測(cè)試速度為0.1 s/步，樣品掃描范圍為3°～35°。收集后的數(shù)據(jù)使用Origin Pro 2017軟件作圖分析。

1.4.3 傅里葉紅外光譜(FTIR) 使用光譜儀進(jìn)行測(cè)定，將粉末樣品分別與溴化鉀混合，取適量混合粉末于瑪瑙研缽中，充分研磨混勻，壓片制樣進(jìn)行掃描測(cè)試，采集范圍為400～4 000 cm-1，分辨率為4 cm-1。

1.4.4 熱分析 差示掃描量熱分析(DSC)：使用差式掃描量熱儀進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，稱取3～5 mg樣品粉末，置于Mettler DSC標(biāo)準(zhǔn)鋁盤中，將鋁盤蓋扎2個(gè)小孔蓋到鋁盤上壓緊。測(cè)定溫度范圍為25～350 ℃，升溫速度為10 K/min，氮?dú)饬魉贋?0 mL/min。

熱失重分析(TGA)：使用熱重分析儀進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，取約5 mg粉末樣品置于鋁坩堝內(nèi)，蓋上鋁蓋，測(cè)定溫度范圍為25～350 ℃，升溫速度為10 K/min，氮?dú)饬魉贋?0 mL/min。

1.4.5 掃描電子顯微鏡(SEM)觀察 使用掃描電子顯微鏡觀察并拍攝樣品的形貌照片，工作電壓為20 kV，將樣品用雙面膠帶固定在銅板上，并用金噴射，觀察樣品形貌。

1.5 ENR新鹽的溶解速率及溶解度考察

1.5.1 高效液相色譜(HPLC)測(cè)定方法 流動(dòng)相為乙腈∶0.025 mol/L磷酸水溶液(三乙胺調(diào)節(jié)pH至2.5±0.1)=18∶82(V/V)，流速為1.0 mL/min，柱溫為37 ℃，檢測(cè)波長(zhǎng)為278 nm，進(jìn)樣量為20 μL。

1.5.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 精密稱取ENR標(biāo)準(zhǔn)品5 mg，使用0.1 mol/L NaOH溶液溶解并定容，配制成含1 mg/mL ENR的標(biāo)準(zhǔn)母液。精密量取標(biāo)準(zhǔn)母液適量，用流動(dòng)相稀釋得到ENR濃度為80、40、20、10、5、2.5、1.25、0.625及0.3125 μg/mL的待測(cè)溶液，使用0.22 μm過(guò)濾器過(guò)濾后采用HPLC系統(tǒng)進(jìn)行測(cè)定。以ENR濃度為橫坐標(biāo)、峰面積為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，得到回歸方程，繪制出ENR的標(biāo)準(zhǔn)曲線。

1.5.3 ENR新鹽的溶解速率及溶解度測(cè)定 對(duì)過(guò)篩后的ENR和ENR-2,6-DHBA·1/2H2O進(jìn)行粉末溶出測(cè)定。以pH 6.8的磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，將過(guò)量的ENR和ENR-2,6-DHBA·1/2H2O分別加入到溶出介質(zhì)中，設(shè)置攪拌器速度為250 r/min，溫度為37 ℃，在預(yù)設(shè)的2、5、10、15、20、30、45、60、120、240、360、480 min取200 μL溶液，立即過(guò)濾同時(shí)補(bǔ)充等體積新鮮介質(zhì)，使用流動(dòng)相稀釋到合適倍數(shù)后進(jìn)行HPLC的測(cè)定，試驗(yàn)平行3次，并在溶出試驗(yàn)結(jié)束后收集濾渣測(cè)定PXRD。

2 結(jié) 果

2.1 SXRD分析

培養(yǎng)單晶的濾液在揮發(fā)1周左右長(zhǎng)出了透明棒狀的晶體，晶體學(xué)數(shù)據(jù)顯示ENR-2,6-DHBA·1/2H2O鹽屬于三斜晶系的P-1空間群，晶胞參數(shù)為：a=13.2495(7) ?；b=13.8266(11) ?；c=16.0672(8) ?；α=114.301°(6)；β=90.322°(4)；γ=114.438°(7)。表1中提供了主要?dú)滏I的鍵距和鍵角。根據(jù)收集到的數(shù)據(jù)繪制ENR-2,6-DHBA·1/2H2O的晶體結(jié)構(gòu)，結(jié)果顯示，ENR-2,6-DHBA·1/2H2O的不對(duì)稱單元中包含2個(gè)ENR陽(yáng)離子、2個(gè)2,6-DHBA陰離子和1個(gè)水分子(圖1A)；ENR分子內(nèi)形成O5-H5…O6 (2.580 ?)氫鍵，2,6-DHBA羧酸基團(tuán)上的質(zhì)子轉(zhuǎn)移到了ENR哌嗪環(huán)的N原子上，通過(guò)N6+-H6…O11-(2.685 ?)和N3+-H3…O7-(2.693 ?)相互作用，其中1個(gè)ENR與H2O形成O15-H15A…O1 (2.763 ?)氫鍵，相鄰的2組不對(duì)稱單元通過(guò)2個(gè)水分子之間的O15-H15…O15 (2.921 ?)氫鍵連接成十聚體結(jié)構(gòu)(圖1B)；相鄰十聚體以短接觸作用形成1個(gè)無(wú)限的1D鏈，1D鏈通過(guò)短接觸作用形成2D層(圖1C)；2D層通過(guò)短接觸作用、范德華力等形成3D結(jié)構(gòu)(圖1D)。

表1 ENR-2,6-DHBA·1/2H2O的氫鍵參數(shù)Table 1 Hydrogen bonding distance and angles for ENR-2,6-DHBA·1/2H2O

續(xù)表

A，不對(duì)稱單元；B，十聚體；C，二維結(jié)構(gòu)；D，三維結(jié)構(gòu) A，Asymmetric unit；B，Decamer；C，2D structure；D，3D structure圖1 ENR-2,6-DHBA·1/2H2O晶體結(jié)構(gòu)Fig.1 Crystal structure of ENR-2,6-DHBA·1/2H2O

2.2 PXRD分析

ENR的PXRD圖譜中在衍射角度為6.9°、8.4°、9.5°、14.3°、14.7°、17.1°處具有特征峰，2,6-DHBA在7.7°、11.9°、14.4°、25.1°、27.2°有特征峰，而ENR-2,6-DHBA·1/2H2O的圖譜上原料藥的特征峰消失，并在6.1°、8.7°、10.7°、12.9°、17.5°、19.5°、26.0°、26.8°、27.9°處出現(xiàn)新的特征峰(圖2)，形成物的衍射峰與初始物質(zhì)均不同，證實(shí)了新物質(zhì)的形成[13]。此外，試驗(yàn)制得的ENR-2,6-DHBA·1/2H2O的PXRD圖譜與SXRD數(shù)據(jù)模擬的圖譜一致，進(jìn)一步證實(shí)了新物質(zhì)與培養(yǎng)的單晶相同。

圖2 ENR、2,6-DHBA、ENR-2,6-DHBA·1/2H2O及模擬的ENR-2,6-DHBA·1/2H2O的PXRD圖譜Fig.2 PXRD diagram of ENR,2,6-DHBA,ENR-2,6-DHBA·1/2H2O and simulated ENR-2,6-DHBA·1/2H2O

2.3 FTIR分析

ENR、2,6-DHBA和ENR-2,6-DHBA·1/2H2O的FTIR結(jié)果見圖3。由圖3可知，ENR在1 736和1 628 cm-1處的吸收峰是羧基和吡啶酮環(huán)中的C=O的伸縮振動(dòng)峰；2,6-DHBA在1 680 cm-1處的吸收峰是羧基中C=O的伸縮振動(dòng)峰，在3 470 cm-1處的吸收峰是羧基中-OH的伸縮振動(dòng)峰。形成鹽后，2,6-DHBA中1 680 cm-1處C=O的吸收峰向高波數(shù)移動(dòng)到1 725 cm-1，表明2,6-DHBA羧基的質(zhì)子轉(zhuǎn)移到ENR哌嗪環(huán)的N原子上。ENR-2,6-DHBA·1/2H2O紅外光譜中3 450 cm-1處出現(xiàn)的寬頻帶是水分子中-OH的伸縮振動(dòng)峰[14]。

圖3 ENR、2,6-DHBA和ENR-2,6-DHBA·1/2H2O的FTIR圖譜Fig.3 FTIR spectra of ENR,2,6-DHBA and ENR-2,6-DHBA·1/2H2O

2.4 熱分析

ENR、2,6-DHBA和ENR-2,6-DHBA·1/2H2O的DSC、TGA結(jié)果見圖4。由圖4可知，ENR在224 ℃時(shí)出現(xiàn)明顯的吸熱峰，這是ENR的熔點(diǎn)峰，在290 ℃時(shí)出現(xiàn)熱失重，這與TGA結(jié)果相吻合；ENR-2,6-DHBA·1/2H2O在51 ℃開始出現(xiàn)1個(gè)小的吸熱峰，且TGA圖中在51 ℃出現(xiàn)第1個(gè)熱失重過(guò)程，約失重1.68%，經(jīng)計(jì)算，ENR-2,6-DHBA·1/2H2O分子中的1/2H2O占總分子質(zhì)量的1.72%，證實(shí)此失重對(duì)應(yīng)晶體結(jié)構(gòu)中存在的半分子水；DSC中在253 ℃開始出現(xiàn)吸熱峰，對(duì)應(yīng)其熔點(diǎn)，TGA圖中在251 ℃出現(xiàn)第2個(gè)失重過(guò)程，失重約30%，經(jīng)計(jì)算ENR-2,6-DHBA·1/2H2O分子中2,6-DHBA占總分子質(zhì)量的30%，因此該失重對(duì)應(yīng)2,6-DHBA的分解；295 ℃出現(xiàn)第3個(gè)失重為ENR的失重過(guò)程。

圖4 ENR、2,6-DHBA和ENR-2,6-DHBA·1/2H2O的DSC(A)及TGA(B)曲線Fig.4 DSC (A) and TGA (B) curves of ENR,2,6-DHBA and ENR-2,6-DHBA·1/2H2O

2.5 SEM觀察

ENR形貌呈現(xiàn)為棱角分明的長(zhǎng)條塊狀(圖5A)，2,6-DHBA呈現(xiàn)出無(wú)規(guī)則的碎塊狀或碎條狀(圖5B)，而ENR-2,6-DHBA·1/2H2O是表面光滑的棒狀(圖5C)。可見制備的新鹽形貌不同于ENR和2,6-DHBA。

2.6 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

使用高效液相色譜對(duì)ENR待測(cè)液進(jìn)行測(cè)定，在5.45 min有樣品峰(圖6)，測(cè)得峰面積值后，以濃度為橫坐標(biāo)、峰面積為縱坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線(圖7)，回歸方程為：y=―30 678.32+165 472.57x，R2=0.9998，在0.3125～80 μg/mL濃度范圍內(nèi)線性良好。

圖6 ENR標(biāo)準(zhǔn)品液相色譜圖Fig.6 Liquid chromatogram of ENR standard

圖7 HPLC測(cè)定ENR的標(biāo)準(zhǔn)曲線Fig.7 Standard curve of ENR of HPLC determination

2.7 溶解速率及溶解度測(cè)定

ENR和ENR-2,6-DHBA·1/2H2O在37 ℃、pH 6.8磷酸緩沖液中的粉末溶出結(jié)果顯示，ENR原料藥在20 min時(shí)濃度達(dá)到0.67 mg/mL，隨后濃度開始下降，6 h后降至0.35 mg/mL，達(dá)到平衡(圖8)。對(duì)溶出試驗(yàn)后的固體粉末進(jìn)行PXRD檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，ENR在溶出后發(fā)生轉(zhuǎn)變，在水溶液中會(huì)轉(zhuǎn)變成溶解度更低的ENR·6H2O[15]；ENR-2,6-DHBA·1/2H2O鹽在溶出1 h后表觀溶解度為0.65 mg/mL，直至8 h濃度依然保持穩(wěn)定，此時(shí)溶解度是ENR的1.86倍，對(duì)溶出后的殘?jiān)M(jìn)行PXRD檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，ENR-2,6-DHBA·1/2H2O在溶出介質(zhì)中沒有發(fā)生轉(zhuǎn)變(圖9)。說(shuō)明ENR-2,6-DHBA·1/2H2O在水溶液中具有較好的穩(wěn)定性。

圖8 ENR和ENR-2,6-DHBA·1/2H2O的粉末溶出曲線Fig.8 Powder dissolution curves of ENR and ENR-2,6-DHBA·1/2H2O

圖9 ENR和ENR-2,6-DHBA·1/2H2O試驗(yàn)后殘?jiān)腜XRD圖譜Fig.9 PXRD diagram of ENR and ENR-2,6-DHBA·1/2H2O after experiment

3 討 論

ENR是化學(xué)合成的抗菌藥物，殺菌作用強(qiáng)，進(jìn)入機(jī)體后易被組織吸收，在體內(nèi)分布廣泛[16]。但ENR在中性水溶液中溶解度較低，低水溶性極大地限制其新型制劑的開發(fā)，另外，ENR屬于濃度依賴性抗菌藥物[17]，在臨床使用時(shí)為了達(dá)到治療所需血藥濃度，通常會(huì)投入較大的使用劑量，會(huì)增大毒副作用。藥物成鹽是指在適宜的溶劑中藥物活性成分與帶有相反電荷的組分均電離，然后兩者以離子鍵相結(jié)合，以鹽的形式結(jié)晶析出的過(guò)程[18-19]。將藥物活性成分和一種共形成物制備成鹽可以解決藥物溶解度低的問(wèn)題[20]。

3.1 ENR新鹽的晶體結(jié)構(gòu)與表征

本研究以ENR為藥物活性成分，2,6-二羥基苯甲酸為共形成物，采用混懸法制備了一種ENR新鹽。PXRD圖譜顯示了舊峰的消失和新峰的出現(xiàn)，證實(shí)新物質(zhì)的生成。單晶結(jié)構(gòu)解析可對(duì)晶體的晶型進(jìn)行鑒別，確定晶體結(jié)構(gòu)中原子、分子、離子在三維空間的排布規(guī)律[21]，經(jīng)單晶結(jié)構(gòu)解析可知該新物質(zhì)ENR-2,6-DHBA·1/2H2O，屬于三斜晶系P-1空間群，結(jié)構(gòu)中ENR、2,6-DHBA和H2O的比例為2∶2∶1，由于存在質(zhì)子的轉(zhuǎn)移，因此制備的新物質(zhì)是一種鹽。

FTIR具有靈敏度高、光譜范圍廣和分辨率高等優(yōu)點(diǎn)[22]，已廣泛用于共晶、鹽、溶劑化物/水合物的鑒定以及區(qū)分單組分和多組分晶體的不同多晶型[23]。在FTIR中，當(dāng)有分子間相互作用時(shí)，相關(guān)官能團(tuán)的伸縮振動(dòng)峰會(huì)發(fā)生偏移。Wang等[24]制備了阿司匹林-川芎嗪藥物-藥物共晶，F(xiàn)TIR結(jié)果顯示該共晶中阿司匹林在3 487.04 cm-1處羧基中-OH的伸縮振動(dòng)峰以及川芎嗪在1 411.34 cm-1處對(duì)應(yīng)哌嗪C=N的伸縮振動(dòng)峰均消失了，這與阿司匹林和川芎嗪之間形成分子間氫鍵(O-H…N)有關(guān)。本研究制備的新鹽由于質(zhì)子的轉(zhuǎn)移(形成N+-H…O-)導(dǎo)致2,6-DHBA羧基中C=O在1 680 cm-1處的吸收峰偏移到了1 725 cm-1處。

熱性質(zhì)是評(píng)估固態(tài)藥物物理化學(xué)轉(zhuǎn)變過(guò)程(如形成過(guò)程、多態(tài)轉(zhuǎn)變和分解)的參數(shù)[25]，方法通常包括TGA和DSC。通過(guò)控制溫度的升降，測(cè)定藥物粉末隨溫度變化而產(chǎn)生的理化性質(zhì)方面的改變，如脫水、升華、熔化、氧化、分解及晶型轉(zhuǎn)變，也可以作為檢測(cè)鹽/共晶純度的一個(gè)輔助手段。周凱等[26]制備了黃連素-染料木素有機(jī)鹽水合物，晶體結(jié)構(gòu)中包含水分子和乙醇分子，在TGA分析中，有機(jī)鹽水合物在30～150 ℃失去10%的質(zhì)量，這與水和乙醇分子總質(zhì)量分?jǐn)?shù)(10.1%)相吻合，且在DSC圖中，該水合物在30～150 ℃出現(xiàn)了1個(gè)較寬的吸熱峰，對(duì)應(yīng)著失去水和乙醇的過(guò)程。本研究中，ENR-2,6-DHBA·1/2H2O的TGA圖中在100 ℃之前出現(xiàn)了1個(gè)小的失重，約為1.68%，對(duì)應(yīng)晶體結(jié)構(gòu)中的半個(gè)水分子(經(jīng)計(jì)算約為總質(zhì)量分?jǐn)?shù)的1.72%)，且在DSC圖中也出現(xiàn)了1個(gè)寬而小的吸熱峰，對(duì)應(yīng)了水分子的蒸發(fā)。

3.2 ENR新鹽的溶出速率及溶解度

固態(tài)藥物的表觀溶解度和溶出度對(duì)藥物開發(fā)和質(zhì)量控制至關(guān)重要[27]。藥物鹽/共晶是提高難溶性藥物溶解度、溶出速率的有效方法，其機(jī)制有兩種，首先，晶體晶格能的降低可引起溶解度的增加；其次，具有更好親水性的共形成物更有可能增加所得鹽/共晶的溶劑親和力[28-29]?？驳厣程故且环N水溶性差的藥物[30]，Srivastava等[31]將坎地沙坦和對(duì)羥基苯甲酸甲酯制備成共晶，采用搖瓶法測(cè)定溶解度，坎地沙坦的溶解度為2.03 mg/mL，而共晶的溶解度為14.12 mg/mL，表明坎地沙坦形成共晶后溶解度提高了約6倍。在溶解度研究后對(duì)得到的固體粉末干燥并進(jìn)行PXRD測(cè)定，固體粉末的衍射峰與試驗(yàn)前沒有發(fā)生變化，表明它在48 h后仍是穩(wěn)定的。ENR在溶出20 min時(shí)濃度達(dá)到0.67 mg/mL，但隨后的時(shí)間點(diǎn)濃度逐漸下降，降至0.35 mg/mL達(dá)到平衡，根據(jù)溶出曲線的變化推測(cè)ENR在溶出過(guò)程中可能發(fā)生了轉(zhuǎn)變，收集8 h溶出后的固體粉末測(cè)定PXRD發(fā)現(xiàn)衍射峰發(fā)生了變化，溶出后的物質(zhì)與ENR·6H2O的PXRD衍射峰吻合，判斷ENR在溶出介質(zhì)中接觸水之后轉(zhuǎn)變成了溶解度更低的ENR·6H2O。而ENR-2,6-DHBA·1/2H2O在溶出1 h后達(dá)到平衡沒有出現(xiàn)濃度下降的情況，此時(shí)的表觀溶解度為0.65 mg/mL，是ENR的1.86倍，通過(guò)對(duì)溶出后的固體粉末測(cè)定PXRD發(fā)現(xiàn)，ENR-2,6-DHBA·1/2H2O溶出前后沒有發(fā)生變化，證明該鹽在水中是穩(wěn)定的。

4 結(jié) 論

試驗(yàn)利用晶體工程技術(shù)，采用混懸法制備了ENR-2,6-DHBA·1/2H2O新鹽，通過(guò)溶劑揮發(fā)法培養(yǎng)了單晶，晶體結(jié)構(gòu)顯示ENR-2,6-DHBA·1/2H2O屬于三斜晶系，P-1空間群，ENR與2,6-DHBA通過(guò)N+-H…O-相互作用。新鹽的外貌形態(tài)呈光滑的棒狀，熔點(diǎn)為253 ℃。平衡時(shí)的表觀溶解度是ENR的1.86倍，說(shuō)明ENR-2,6-DHBA·1/2H2O可提高ENR的溶解性。