李軍峰，楊紅軍，毛志鵬，李 闖，宋青明，許 蓉，陳 建

(武漢理工大學(xué)化學(xué)化工與生命科學(xué)學(xué)院， 武漢 430070)

近年來，他達(dá)拉非的合成受到越來越多的化學(xué)家的關(guān)注，因?yàn)槠浔粡V泛應(yīng)用于男性功能性勃起障礙和心血管疾病[1-2]，是一種重要的醫(yī)藥原料.與西地那非相比，它的副作用減少，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，有效時(shí)間更長(zhǎng)，療效更好，是首次獲批上式的5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑[3].2018年他達(dá)拉非銷售額達(dá)到25億美元，占同類藥市場(chǎng)的一半，具有廣闊前景.

他達(dá)拉非的合成采用Orem路線[4]，如圖1所示，用四氫呋喃作溶劑，以四氫咔啉衍生物與甲胺乙醇溶液為原料，他達(dá)拉非產(chǎn)率可達(dá)70%.Zhang等[5]對(duì)此方法做了改進(jìn)，以氯仿作為溶劑，產(chǎn)率可達(dá)80%.但氯仿具有低毒性且為管制品，這限制了此種方法的應(yīng)用.而蔡明德等[6]將Orem路線中甲胺乙醇溶液改為甲胺水溶液，產(chǎn)率可達(dá)84%.甲胺水溶液比甲胺乙醇溶液更加易得和安全，適合工業(yè)生產(chǎn).

然而，目前這些合成方法都是在間歇反應(yīng)釜中完成，耗時(shí)長(zhǎng)，產(chǎn)品穩(wěn)定性差，需要復(fù)雜的后處理來處理副產(chǎn)物，因此造成能耗高和生產(chǎn)成本高.因此，有必要開發(fā)一種高效的合成工藝來提高他達(dá)拉非生產(chǎn)效率.

圖1 他達(dá)拉非合成路線Fig.1 Synthesis of tadalafil

在有機(jī)合成中引入連續(xù)流合成技術(shù)代表了一種在有機(jī)化學(xué)中非常有用的方法[7-9].憑借微結(jié)構(gòu)的特征，不僅操作安全，而且快速混合，傳質(zhì)和傳熱效率高，并且能精確的控制停留時(shí)間.與傳統(tǒng)間歇式反應(yīng)器相比，微通道反應(yīng)器具有更大的表面積比、更高的傳熱傳質(zhì)速率和更高的安全性.微反應(yīng)器目前已成為各種反應(yīng)過程強(qiáng)化的有力平臺(tái)，使間歇處理向連續(xù)流處理的方向發(fā)展[10-12].已經(jīng)有許多優(yōu)秀的研究人員選擇了新興的微反應(yīng)器技術(shù)來合成有機(jī)化合物，并取得了良好的效果[13-14].因此，建立這樣的微型化工廠可以克服市場(chǎng)對(duì)他達(dá)拉非的巨大需求.同時(shí)在微反應(yīng)器中連續(xù)合成他達(dá)拉非未見報(bào)道.此外，在接近工業(yè)流程的操作條件下，他達(dá)拉非環(huán)合反應(yīng)動(dòng)力學(xué)至今未見報(bào)道.這種反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的研究對(duì)于工藝優(yōu)化和進(jìn)一步了解反應(yīng)機(jī)理具有重要意義.

本文建立了他達(dá)拉非的連續(xù)流合成方法，系統(tǒng)考察了總流量、反應(yīng)溫度、底物濃度、反應(yīng)物物質(zhì)的量的比和停留時(shí)間等因素對(duì)反應(yīng)性能的影響.在實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，建立了反應(yīng)動(dòng)力學(xué)模型，以更好地理解這一環(huán)合過程.通過實(shí)驗(yàn)結(jié)果與計(jì)算結(jié)果的比較，驗(yàn)證了該方程的合理性.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

試劑：四氫咔啉衍生物，工業(yè)級(jí)，藥明康德有限公司；甲胺水溶液(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%)，化學(xué)純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；四氫呋喃、乙腈、甲醇，色譜級(jí)，阿拉丁試劑有限公司.

儀器：1260 Infinity II型高效液相色譜儀(HPLC)，美國(guó)Agilent公司；MPF1002C型平流泵，上海三為科學(xué)儀器有限公司；2 mm × 3 mm型聚乙烯四氟管，上海簡(jiǎn)流流體有限公司；RBG鈦合金背壓閥，上海析鈦流體有限公司.

1.2 微反應(yīng)器中他達(dá)拉非的連續(xù)流合成

他達(dá)拉非的間歇合成方法在文獻(xiàn)中已有報(bào)道[6]，本文采用四氫呋喃作溶劑，以四氫咔啉衍生物與甲胺水溶液為原料，在微反應(yīng)器中合成他達(dá)拉非，如圖2所示.在這項(xiàng)工作中，微反應(yīng)器系統(tǒng)主要由T型微混合器和聚四氟乙烯毛細(xì)管組成.將四氫咔啉衍生物溶解在四氫呋喃中，四氫咔啉衍生物溶液和甲胺水溶液以一定的流量比通過兩個(gè)恒流泵輸送到微反應(yīng)器系統(tǒng)中.通過改變毛細(xì)管長(zhǎng)度來控制停留時(shí)間.將微反應(yīng)器系統(tǒng)浸入水浴中以維持恒定溫度.特別地，為了防止甲胺氣化，在管道尾部裝有背壓閥，反應(yīng)壓力控制在1 MPa.

圖2 微反應(yīng)器合成他達(dá)拉非裝置示意圖Fig.2 Schematic diagram of synthesis of tadalafil using microreactor

1.3 分析

當(dāng)微反應(yīng)器系統(tǒng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，直接從出口采集樣品，用高效液相色譜儀測(cè)量樣品含量.高效液相色譜條件：C18色譜柱(5 μm，4.6×150 mm)，流動(dòng)相為70%乙腈和30%三氟乙酸水溶液，三氟乙酸含量為0.2%，流動(dòng)相流速為1 mL·min-1，檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm.產(chǎn)率由下列方程計(jì)算：

(1)

式中，cT(mmol·mL-1)是采集樣品中他達(dá)拉非的濃度；Ft(mL·min-1)是溶液總流量；cS(mmol·mL-1)是四氫咔啉衍生物的初始濃度；FS(mL·min-1)是四氫咔啉衍生物溶液的流量；所有實(shí)驗(yàn)在相同條件下重復(fù)反應(yīng)3次，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是3次測(cè)量的平均值.

2 結(jié)果與討論

2.1 微通道反應(yīng)器性能

反應(yīng)過程需要確定總流量以確保在反應(yīng)過程中有效的傳質(zhì)性能.圖3顯示了他達(dá)拉非產(chǎn)率隨總流量的不同而變化圖，其中四氫咔啉衍生物溶液和甲胺水溶液流量相等.如圖所示，他達(dá)拉非產(chǎn)率隨著流量的增加而急劇增加，這表明低流量下的混合性能極大地控制了反應(yīng)結(jié)果.當(dāng)體積流量增加時(shí)，在微反應(yīng)器中兩種進(jìn)料溶液之間的傳質(zhì)得到了改善.當(dāng)總體積流量達(dá)到10 mL·min-1時(shí)，他達(dá)拉非產(chǎn)率不會(huì)繼續(xù)增加，表明此時(shí)傳質(zhì)不再是該反應(yīng)過程的限制因素.為了研究反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，必須確保有效的混合性能，因此以下所有實(shí)驗(yàn)均在10 mL·min-1的總體積流速進(jìn)行.

T=55 ℃，cS=2.0 mmol·mL-1，n=4，t=20 min圖3 總流量對(duì)產(chǎn)率的影響Fig.3 Effect of total flow on yield of tadalafil

2.2 溫度對(duì)他達(dá)拉非產(chǎn)率的影響

反應(yīng)速率常數(shù)通常隨溫度的升高而增大，反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)速率有重要影響.如圖4所示，在兩種不同反應(yīng)物溶液的總體積流量恒定的情況下，研究了微反應(yīng)器中反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響.結(jié)果表明，反應(yīng)溫度的升高顯著加快了反應(yīng)速率，反應(yīng)溫度對(duì)他達(dá)拉非的產(chǎn)率具有明顯的積極影響.對(duì)于20 min的停留時(shí)間，當(dāng)反應(yīng)溫度從35 ℃升高到65 ℃時(shí)，產(chǎn)率從50.2%提高到82.3%.溫度的升高不僅加快了反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，而且隨著流體性質(zhì)的改善，也增加了質(zhì)量傳遞.但隨著溫度的進(jìn)一步升高，溫度對(duì)他達(dá)拉非產(chǎn)率促進(jìn)作用不明顯.

Q=10 mL·min-1，cS=2.0 mmol·mL-1，n=4圖4 溫度對(duì)他達(dá)拉非產(chǎn)率的影響Fig.4 Effect of temperature on the yield of tadalafil

2.3 底物濃度對(duì)他達(dá)拉非產(chǎn)率的影響

圖5顯示了在微反應(yīng)器系統(tǒng)中四氫咔啉衍生物濃度對(duì)反應(yīng)性能的影響.當(dāng)?shù)孜餄舛葟? mmol·mL-1增至2.5 mmol·mL-1，他達(dá)拉非產(chǎn)率迅速上升，進(jìn)一步增加底物濃度只會(huì)使產(chǎn)物產(chǎn)率略有上升.四氫咔啉衍生物濃度從1 mmol·mL-1增加至1.5 mmol·mL-1時(shí)，他達(dá)拉非產(chǎn)率從62.8%增加至72.3%，而四氫咔啉衍生物濃度從2 mmol·mL-1增加至2.5 mmol·mL-1時(shí)，他達(dá)拉非產(chǎn)率從82.3%增加至84%.

Q=10 mL·min-1，T=65 ℃，n=4圖5 底物濃度對(duì)他達(dá)拉非產(chǎn)率的影響Fig.5 Effect of substrate concentration on the yield of tadalafil

2.4 物質(zhì)的量的比對(duì)他達(dá)拉非產(chǎn)率的影響

當(dāng)甲胺供應(yīng)不足時(shí)，一些副反應(yīng)的選擇性會(huì)增加.但過多的甲胺會(huì)增加后續(xù)分離段的負(fù)荷.因此，高效、經(jīng)濟(jì)地利用甲胺具有重要的現(xiàn)實(shí)意義.研究了環(huán)合過程中甲胺與四氫咔啉衍生物物質(zhì)的量的比(n=nS/nN)對(duì)他達(dá)拉非產(chǎn)率的影響.如圖6所示，他達(dá)拉非產(chǎn)率隨著n的增加而增加.當(dāng)n從2增大到5時(shí)，在20 min的停留時(shí)間內(nèi)，他達(dá)拉非的產(chǎn)率從70.2%增加到88.3%，進(jìn)一步增大n對(duì)產(chǎn)率提升不明顯，因此n=5是合適的.

Q=10 mL·min-1，T=65 ℃，cS=2.5 mmol·mL-1圖6 物質(zhì)的量的比對(duì)他達(dá)拉非產(chǎn)率的影響Fig.6 Effect of molar ratio on the yield of tadalafil

2.5 與間歇反應(yīng)對(duì)比

如表1所示，比較了不同工藝條件下他達(dá)拉非的產(chǎn)率.65 ℃條件下，在連續(xù)流動(dòng)微反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，可在較短的時(shí)間內(nèi)(20 min)獲得較高的他達(dá)拉非產(chǎn)率(88.3%).在本課題組前期研究中，在相同下條件，在間歇反應(yīng)器中反應(yīng)2 h，產(chǎn)率為79.7%.這是因?yàn)槲⒎磻?yīng)器的小空隙體積縮短了流體的擴(kuò)散路徑，導(dǎo)致反應(yīng)物快速混合并且受熱均勻，從而在短時(shí)間內(nèi)獲得較高的他達(dá)拉非產(chǎn)率.

表1 連續(xù)反應(yīng)與間歇反應(yīng)對(duì)比Tab.1 Contrast between continuous reaction and batch reaction

2.6 動(dòng)力學(xué)研究

微反應(yīng)器技術(shù)為反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究提供了有效的平臺(tái)，基于微反應(yīng)器提供的快速傳熱和傳質(zhì)，可以獲得較準(zhǔn)確的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)參數(shù).他達(dá)拉非合成動(dòng)力學(xué)可以用式(2)表示

(2)

其中，cS、cN、cT分別是四氫咔啉衍生物.甲胺和他達(dá)拉非的濃度，α和β分別是四氫咔啉衍生物和甲胺的反應(yīng)級(jí)數(shù)，k是反應(yīng)速率常數(shù).

2.6.1 反應(yīng)級(jí)數(shù)的確定 為了確定反應(yīng)物的反應(yīng)級(jí)數(shù)，由圖4和圖5分別可得一組不同濃度的初始時(shí)刻的反應(yīng)速率R0，此時(shí)另一組分的濃度是不變的，因此式(2)可以改為：

(3)

(4)

(5)

(6)

R0是初始時(shí)刻的反應(yīng)速率，cS0，cN0是初始時(shí)刻四氫咔啉衍生物和甲胺的濃度.

對(duì)式(3)和式(4)兩邊取對(duì)數(shù)得：

lnR0=αlncS0+lnk1，

(7)

lnR0=βlncN0+lnk2.

(8)

繪制不同的lnR0-lncS和lnR0-lncN，如圖7(a)和(b)所示.擬合曲線的相關(guān)系數(shù)分別為0.989 77和0.998 53，可近似的認(rèn)為α=1和β=1，因此該反應(yīng)的總級(jí)數(shù)為2.

圖7 反應(yīng)級(jí)數(shù)擬合結(jié)果Fig.7 Fitting results of reaction order

2.6.2 反應(yīng)速率常數(shù)和活化能 反應(yīng)活化能和指前因子可根據(jù)Arrhenius方程計(jì)算，如方程式(9)和方程式(10)所示：

(9)

(10)

其中，A為指前因子，Ea為活化能，R為氣體常數(shù)，T為開爾文溫度.

通過繪制不同溫度下的lnk和1/T的關(guān)系，如圖8所示，線性曲線擬合參數(shù)表明，反應(yīng)活化能Ea=38.92 kJ·mol-1和指前因子A=6.27×1011mL·mol-1·s-1.

2.6.3 動(dòng)力學(xué)模型檢驗(yàn) 應(yīng)用該動(dòng)力學(xué)模型對(duì)不同反應(yīng)條件(溫度、停留時(shí)間、初始濃度)下他達(dá)拉非的產(chǎn)率進(jìn)行了預(yù)測(cè)，以考察該模型的有效性，結(jié)果如表2所示.對(duì)實(shí)驗(yàn)值和計(jì)算值作圖，如圖9 所示，他達(dá)拉非產(chǎn)率的實(shí)驗(yàn)值與上述動(dòng)力學(xué)模型的計(jì)算值進(jìn)行了比較.圖中顯示了實(shí)驗(yàn)值和計(jì)算值之間的極好一致性，證實(shí)了該動(dòng)力學(xué)模型能有效地描述他達(dá)拉非的合成過程.實(shí)驗(yàn)結(jié)果與預(yù)測(cè)結(jié)果之間的偏差可能是由于微反應(yīng)器中并非理想流動(dòng).

圖8 Arrhenius方程擬合結(jié)果Fig.8 Fitting results of Arrhenius equation

表2 不同條件下它達(dá)拉非產(chǎn)率實(shí)驗(yàn)值和計(jì)算值

圖9 實(shí)驗(yàn)值和計(jì)算值的比較Fig.9 Comparison between experimental values and predicted values

3 結(jié)論

在這項(xiàng)工作中，開發(fā)了一套連續(xù)流微反應(yīng)器系統(tǒng)，以四氫咔啉衍生物和甲胺高效的合成了他達(dá)拉非.他達(dá)拉非的產(chǎn)率隨反應(yīng)溫度、四氫咔啉衍生物物濃度、甲胺與四氫咔啉衍生物物質(zhì)的量的比、停留時(shí)間的增加而增加.在65 ℃下，僅用20 min即可獲得較高的他達(dá)拉非產(chǎn)率(88.3%).與傳統(tǒng)間歇反應(yīng)裝置相比，微反應(yīng)器采用連續(xù)化操作可以顯著提高他達(dá)拉非生產(chǎn)效率.建立了反應(yīng)冪律動(dòng)力學(xué)模型，根據(jù)大量不同操作條件下的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，得到了動(dòng)力學(xué)參數(shù)，總的反應(yīng)級(jí)數(shù)為2，指前因子為6.27×1011mL·mol-1·s-1，活化能為38.92 kJ·mol-1.此外，該動(dòng)力學(xué)模型可以很好地預(yù)測(cè)產(chǎn)物濃度實(shí)驗(yàn)結(jié)果，表明該模型的合理性以及微反應(yīng)器在動(dòng)力學(xué)測(cè)量方面的廣闊應(yīng)用前景.