佟海霞 常麗艷 郝鳳茹 劉慧芳 么文雙

(1.河北省唐山市第四醫(yī)院結(jié)核內(nèi)科，河北 唐山 063000；2.河北省滄州市人民醫(yī)院靜配中心，河北 滄州 061000；3.河北省廊坊市第三人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北 廊坊 065000)

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染導(dǎo)致的傳染性疾病，主要傳播途徑為空氣傳播，結(jié)核分枝桿菌可損傷全身多種器官，以肺結(jié)核最為常見，在結(jié)核病中占比高達(dá)85%[1-2]。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計，每年約有1000萬人患肺結(jié)核，其中我國是肺結(jié)核高發(fā)區(qū)，多數(shù)患者感染后不會立即發(fā)病，在患者免疫力低下時致使機(jī)體產(chǎn)生乏力、咯痰、咳嗽等臨床癥狀，嚴(yán)重者可產(chǎn)生咯血現(xiàn)象，威脅患者生命健康[3-4]。利奈唑胺屬于唑烷酮類抗生素，其可阻礙產(chǎn)生70s核糖體復(fù)合物，產(chǎn)生殺菌作用。肺結(jié)核在中醫(yī)學(xué)中屬“肺癆”范疇，多由患者先天稟賦不足，外邪侵襲肺部，致肺陰虧虛發(fā)病。肺癆生肌止咳湯具有養(yǎng)陰潤肺、益氣活血、化痰止咳之功。2020年10月至2021年10月，我們在常規(guī)抗結(jié)核治療基礎(chǔ)上采用肺癆生肌止咳湯聯(lián)合利奈唑胺片治療肺結(jié)核患者41例，并與常規(guī)抗結(jié)核治療聯(lián)合利奈唑胺片治療41例對照，觀察對肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1(MALAT1)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)水平的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 肺結(jié)核診斷符合《肺結(jié)核診斷和治療指南》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有持續(xù)3周以上的咳嗽、咯痰等臨床癥狀，可伴有咯血、胸痛、呼吸困難等，間斷性午后發(fā)熱并伴有乏力、盜汗、食欲降低等癥狀。②無明顯肺部體征，肺部病變較廣泛時可有明顯空洞，聽診可聞及管狀呼吸音或干濕性啰音。③符合以下任一標(biāo)準(zhǔn)，直接痰涂片鏡檢結(jié)果提示抗酸桿菌陽性2次；直接痰涂片鏡檢結(jié)果提示抗酸桿菌陽性1次且胸片提示有活動性肺結(jié)核病變；直接痰涂片鏡檢結(jié)果提示抗酸桿菌陽性1次且結(jié)核分枝桿菌陽性1次。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南：中醫(yī)病證部分》[6]辨證為肺陰虧虛證：胸部隱痛，咳嗽，咳聲短促，痰中帶血點或血絲，口干咽燥，手足心熱，舌邊舌尖紅，脈細(xì)數(shù)。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡30～70歲；患者及家屬簽署知情同意書；依從性良好；本研究經(jīng)河北省唐山市第四醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并腦部發(fā)育障礙、癲癇疾病者；合并免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、臟腑功能不全、造血系統(tǒng)疾病、獲得性免疫缺陷綜合征者；無法正常溝通者；合并其他肺部疾病者；哺乳期或妊娠期女性；精神障礙患者；對本研究所用藥物過敏者。

1.2 一般資料 全部82例均為河北省唐山市第四醫(yī)院結(jié)核內(nèi)科治療的肺結(jié)核患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組41例，男26例，女15例；年齡31～68歲，平均(52.31±3.55)歲；平均病程(1.59±0.31)年；肺結(jié)核病灶分布：雙側(cè)3例，右側(cè)18例，左側(cè)20例。對照組41例，男25例，女16例；年齡33～69歲，平均(52.25±3.41)歲；平均病程(1.63±0.37)年；肺結(jié)核病灶分布：雙側(cè)4例，右側(cè)19例，左側(cè)18例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 2組均予2HRZE/4HR抗結(jié)核方案治療：前2個月給予利福平膠囊(廣東臺城制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H44021113)0.45 g，每日1次口服；異煙肼片(上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020495)0.3 g，每日1次口服；吡嗪酰胺片(常州制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H32023303)1.0 g，每日1次口服；鹽酸乙胺丁醇片(杭州民生藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021602)0.75 g，每日1次口服。后4個月予利福平膠囊0.45 g、異煙肼片0.3 g，均每日1次口服,同時給予硫普羅寧片(國藥集團(tuán)國瑞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20073793)100 mg,每日3次口服。共6個月。

1.3.1 對照組 予利奈唑胺片(桂林南藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213096)0.6 g，每日2次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合肺癆生肌止咳湯治療。藥物組成：阿膠35 g，黃芪20 g，黨參25 g，茯苓15 g，山藥20 g，川貝母12 g，蓮子12 g，南沙參25 g，麥冬25 g，百部25 g，白術(shù)15 g，功勞葉12 g，三七5 g，天冬15 g，白菊花15 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次口服。

1.3.3 療程 2組均治療6個月。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 實驗室指標(biāo) 2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測MMP-9、干擾素誘導(dǎo)蛋白10(IP-10)、干擾素γ(IFN-γ)、Toll 樣受體4(TLR4)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)水平，試劑盒購自深圳市科潤達(dá)生物工程有限公司；采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)檢測MALAT1水平；采用免疫比濁法檢測免疫球蛋白A(IgA)水平，試劑盒購自上海杰美基因醫(yī)藥科技有限公司；采用Attune NxT流式細(xì)胞儀(賽默飛世爾公司)檢測T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+水平。

1.4.2 肺功能指標(biāo) 2組治療前后采用FGY200肺功能檢測儀(合肥健橋醫(yī)療電子有限責(zé)任公司)檢測用力肺活量(FVC)、最大呼氣中段流量(MMF)、呼出一氧化氮(FeNO)水平。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 明顯好轉(zhuǎn)：患者臨床癥狀明顯改善，影像學(xué)檢查顯示結(jié)核病灶吸收50%以上；好轉(zhuǎn)：患者臨床癥狀改善，影像學(xué)檢查顯示結(jié)核病灶吸收50%以下；無效：患者臨床癥狀無改善，影像學(xué)檢查顯示結(jié)核病灶未吸收[7]。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后IFN-γ、TLR4、IL-1β水平比較 2組治療后IFN-γ、TLR4、IL-1β水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后IFN-γ、TLR4、IL-1β水平比較

2.2 2組治療前后MMP-9、IP-10、MALAT1水平比較 2組治療后MMP-9、IP-10、MALAT1水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后MMP-9、IP-10、MALAT1水平比較

2.3 2組治療前后IgA、CD4+、CD8+水平比較 2組治療后IgA、CD4+水平均較本組治療前升高(P<0.05)，CD8+水平均降低(P<0.05)，且治療組治療后IgA、CD4+水平均高于對照組(P<0.05)，CD8+水平低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后IgA、CD4+、CD8+水平比較

2.4 2組治療前后FeNO、MMF、FVC水平比較 2組治療后MMF、FVC水平均較本組治療前升高(P<0.05)，F(xiàn)eNO水平均降低(P<0.05)，且治療組治療后MMF、FVC水平均高于對照組(P<0.05)，F(xiàn)eNO水平低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后FeNO、MMF、FVC水平比較

2.5 2組臨床療效比較 治療組總有效率95.12%(39/41)，對照組總有效率85.37%(35/41)，治療組臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組臨床療效比較 例

3 討論

肺結(jié)核是臨床常見傳染性疾病，由結(jié)核分枝桿菌入侵感染發(fā)病。結(jié)核分枝桿菌在全世界廣泛傳播，多感染人體肺臟、骨骼、肝臟、結(jié)腸等臟器或組織，其中以感染肺部最為常見[8]。結(jié)核分枝桿菌侵襲人體肺部后，進(jìn)行細(xì)菌繁殖，受結(jié)核分枝桿菌抗原刺激，人體逐漸產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)及細(xì)菌免疫反應(yīng)，致使淋巴細(xì)胞致敏，致敏淋巴細(xì)胞逐漸增生，當(dāng)抗原再次刺激致敏淋巴細(xì)胞時，可促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生各種淋巴因子，大量巨噬細(xì)胞滲出，增加抗結(jié)核感染的獲得性免疫，產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)，增加抗原入侵部位炎性反應(yīng)，產(chǎn)生組織損傷發(fā)病[9-10]。肺結(jié)核傳染方式有呼吸道傳染、消化道傳染、皮膚、黏膜等，隨著人口流動增大，持續(xù)環(huán)境污染，肺結(jié)核的發(fā)病率逐年增加，嚴(yán)重威脅人們健康，需及時給予治療措施[11-12]。結(jié)核分枝桿菌屬于革蘭陽性菌，利奈唑胺屬于唑烷酮類抗生素，由人工合成，對抗革蘭陽性菌活性較高，可阻礙50s亞基的mRNA基因結(jié)合核糖體，抑制機(jī)體產(chǎn)生70s核糖體復(fù)合物，從而產(chǎn)生殺菌作用，該藥物具有高組織穿透性，可提升病灶處藥物濃度，產(chǎn)生較好的抗菌作用[13]。對耐多藥結(jié)核病的治療是全世界控制結(jié)核病中的一個難題,對發(fā)生耐多藥結(jié)核病的患者進(jìn)行有效地治療是控制結(jié)核病蔓延的一個有效的途徑。

肺結(jié)核屬中醫(yī)學(xué)“肺癆”范疇，其內(nèi)因為先天稟賦不足，氣血虧虛，外因為毒邪侵襲，損傷正氣，毒邪聚集于肺腑，致肺腑損傷，肺津虧虛，無以滋養(yǎng)肺，陰虛肺燥，臨床表現(xiàn)為干咳、黏痰、氣促等[14-15]。治療需滋陰潤肺，化痰止咳。肺癆生肌止咳湯中南沙參養(yǎng)陰清肺，益氣化痰，清熱生津，麥冬養(yǎng)陰生津，潤肺清心，為君藥；百部潤肺止咳化痰，川貝母潤肺化痰，散結(jié)消癰，清熱止咳，為臣藥；阿膠滋陰補(bǔ)血，養(yǎng)血，黃芪、黨參益氣固表，養(yǎng)血補(bǔ)中，茯苓養(yǎng)心安神，利水消腫，山藥補(bǔ)中益氣，益肺止咳，蓮子益肺降火，生津止渴，白術(shù)燥濕利水，益氣，功勞葉清虛熱，祛濕，三七活血散瘀，白菊花疏散風(fēng)熱，清肝，解毒，為佐藥；天冬養(yǎng)陰生津、潤肺，為使藥。諸藥合用，共奏養(yǎng)陰潤肺、益氣活血、化痰止咳之功?，F(xiàn)代藥理研究表明，百部中含有新對葉百部堿和對葉百部堿，可抑制肺部炎癥，同時其可作用于外周咳嗽反射途徑，產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用[16]；川貝母中含有生物堿類、有機(jī)酸類、核苷類、揮發(fā)油類等有效成分，可抑制咳嗽中樞，產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用，降低痰液濃度及器官黏膜血管通透性，減少黏液分泌，產(chǎn)生祛痰、平喘作用；也可抑制炎癥反應(yīng)信號通路，減少炎癥介質(zhì)釋放，發(fā)揮抗炎作用[17]。

IFN-γ可促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生炎癥，加重組織損傷；IL-1β是一種促炎因子，可活化炎癥細(xì)胞，促進(jìn)炎癥細(xì)胞聚集，產(chǎn)生炎性損傷[18]。TLR4屬于模式識別受體家族，為天然免疫受體，與配體結(jié)合后，會釋放細(xì)胞因子及炎癥因子，誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，是炎癥遞質(zhì)釋放的重要指標(biāo)[19]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后IFN-γ、TLR-4、IL-1β水平均低于對照組(P<0.05)，說明肺癆生肌止咳湯聯(lián)合利奈唑胺片可以抑制肺結(jié)核患者體內(nèi)炎癥。MMP-9、MALAT1含量可以反映患者機(jī)體炎癥狀態(tài)，當(dāng)機(jī)體受炎癥影響，結(jié)核分枝桿菌感染加重時，機(jī)體中MMP-9、MALAT1含量會增加；IP-10具有淋巴細(xì)胞趨化能力，可加重炎性反應(yīng)[20]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后MMP-9、IP-10、MALAT1水平均低于對照組(P<0.05)，說明肺癆生肌止咳湯聯(lián)合利奈唑胺片可降低肺結(jié)核患者M(jìn)MP-9、IP-10、MALAT1水平。

CD4+、CD8+、IgA均為人體免疫細(xì)胞因子，其水平的高低可以反映人體免疫功能的變化。肺結(jié)核的免疫調(diào)節(jié)主要以由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)為主,有研究報道證明,CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞在抗結(jié)核保護(hù)性免疫中發(fā)揮了重要作用[21]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后IgA、CD4+水平均高于對照組(P<0.05)，CD8+水平低于對照組(P<0.05)。說明肺癆生肌止咳湯聯(lián)合利奈唑胺片可提高肺結(jié)核患者免疫功能。

FeNO的含量被認(rèn)為與呼吸道炎癥、炎性損傷及變應(yīng)原介導(dǎo)的腺體代償性增生肥大有關(guān)[22],FVC和MMF可以反映患者的肺功能[23]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后MMF、FVC水平均高于對照組(P<0.05)，治療組FeNO水平低于對照組(P<0.05)，且治療組臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。說明肺癆生肌止咳湯聯(lián)合利奈唑胺片可改善肺結(jié)核患者肺功能，提升臨床療效。

綜上所述，肺癆生肌止咳湯聯(lián)合利奈唑胺片治療肺結(jié)核患者，可抑制患者炎癥，降低患者M(jìn)MP-9、IP-10、MALAT1水平，改善患者免疫功能及肺功能，提升臨床療效，值得推廣。