李 昂， 盧 靜， 張希浩

（南開大學(xué)藥物化學(xué)生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300350）

0 引言

十九大報(bào)告提出，建設(shè)高等教育強(qiáng)國要“加快一流大學(xué)和一流學(xué)科建設(shè)，實(shí)現(xiàn)高等教育內(nèi)涵式發(fā)展”［1］。4年之后，習(xí)近平總書記在中國科學(xué)院第二十次院士大會(huì)、中國工程院第十五次院士大會(huì)、中國科協(xié)第十次全國代表大會(huì)上的講話中著重指出了“發(fā)揮基礎(chǔ)研究深厚、學(xué)科交叉融合的優(yōu)勢(shì)”在高水平研究型大學(xué)建設(shè)發(fā)展中的重要性［2］。由此可見，作為“雙一流”建設(shè)的重要途徑，學(xué)科交叉鼓勵(lì)不同學(xué)科研究人員突破單一學(xué)術(shù)領(lǐng)域的界限，對(duì)重大科學(xué)問題進(jìn)行綜合性研究，已成為眾多雙一流高校/專業(yè)競相打造的特色所在［3］。各學(xué)科領(lǐng)域獨(dú)具特色，又同時(shí)聚焦前沿科學(xué)問題，使交叉學(xué)科研究平臺(tái)在人才培養(yǎng)、前沿科學(xué)研究與重大科技攻關(guān)等方面發(fā)揮著舉足輕重的作用［4，5］。作為交叉學(xué)科研究平臺(tái)的重要保障，共享實(shí)驗(yàn)與科研儀器平臺(tái)是促進(jìn)學(xué)科交叉融合的重要舞臺(tái)，也是學(xué)科交叉融合背景下產(chǎn)生原創(chuàng)性科研成果的重要基石［6］。借助多學(xué)科協(xié)作的強(qiáng)大硬件條件和技術(shù)力量，科學(xué)規(guī)劃建設(shè)、合理配置資源，逐步構(gòu)建適應(yīng)多學(xué)科交叉背景的共享實(shí)驗(yàn)與科研儀器平臺(tái)成為當(dāng)下的重要任務(wù)［7-8］。

為響應(yīng)國家發(fā)展生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)研究的重大戰(zhàn)略需求，科技部依托南開大學(xué)成立藥物化學(xué)生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，旨在發(fā)揮生命科學(xué)、化學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等多學(xué)科及其交叉融合優(yōu)勢(shì)，在重大疾病機(jī)制探究、藥物設(shè)計(jì)合成、藥物遞送、生物影像等方面獲得原始創(chuàng)新突破［8］。藥物化學(xué)生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室擁有獨(dú)立大型儀器測(cè)試分析平臺(tái)，下設(shè)生物冷凍透射電子顯微鏡平臺(tái)，現(xiàn)配有FEI公司Talos F200C型（200 kV）與Thermo Fisher公司Talos L120C型（120 kV）生物冷凍透射電子顯微鏡（后文簡稱“冷凍電鏡”），雙機(jī)并行使用。有別于校內(nèi)其他透射電鏡類設(shè)備（見表1），本機(jī)組具有低輻照模式、冷凍樣品傳輸、液氮低溫保持、程序化冷凍制樣等多項(xiàng)獨(dú)有功能，特別適用于亞納米結(jié)構(gòu)大分子與大分子復(fù)合物結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)收集與解析，在結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域有突出特長。與清華大學(xué)、國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心、中國科學(xué)院生物物理研究所等機(jī)構(gòu)專屬結(jié)構(gòu)生物學(xué)冷凍電鏡中心不同［9-10］，藥物化學(xué)生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究方向同時(shí)涉及如化學(xué)、材料科學(xué)、藥學(xué)、醫(yī)學(xué)等學(xué)科領(lǐng)域，這些學(xué)科的教學(xué)科研活動(dòng)對(duì)冷凍電鏡需求同樣強(qiáng)烈，使用模式與技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同。因此，針對(duì)藥物化學(xué)生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室多學(xué)科多元化的研究方向及校內(nèi)外相關(guān)其他測(cè)試需求，如何優(yōu)化管理模式，平衡各學(xué)科測(cè)試需求，達(dá)到資源高效共享，使日?？蒲泄ぷ鞯玫綇?qiáng)有力支撐，是學(xué)科交叉大環(huán)境下面臨的實(shí)際問題。

表1 南開大學(xué)校內(nèi)其他透射電鏡類設(shè)備

1 透射電鏡平臺(tái)傳統(tǒng)運(yùn)行模式在交叉學(xué)科環(huán)境下的弊端

學(xué)科交叉是解決許多尖端前沿科學(xué)問題的重要途徑，科學(xué)研究在質(zhì)與量方面的逐步升級(jí)催生了測(cè)試技術(shù)、儀器性能的快速更新?lián)Q代。在這樣的大背景下，透射電鏡，特別是生物冷凍透射電鏡的測(cè)試服務(wù)與管理工作遭遇了許多新的問題與挑戰(zhàn)，關(guān)于冷凍電鏡平臺(tái)運(yùn)行模式的優(yōu)化迫在眉睫。通過業(yè)內(nèi)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)外透射電鏡測(cè)試平臺(tái)運(yùn)行情況總體良好，但傳統(tǒng)運(yùn)行模式面對(duì)交叉學(xué)科用戶時(shí)已逐漸暴露了諸多弊端：

（1）2016年前，透射電鏡類儀器多以單機(jī)運(yùn)行為主，集群化趨勢(shì)不明顯，服務(wù)對(duì)象專業(yè)分布相對(duì)集中，這導(dǎo)致其預(yù)約使用仍然遵循“用戶送樣-管理員測(cè)試-維保關(guān)?！钡膫鹘y(tǒng)模式，與其他大型設(shè)備基本無異。生物冷凍透射電子顯微術(shù)普及之后，購置單位常采用多機(jī)集群化聯(lián)動(dòng)的使用模式［11］。應(yīng)對(duì)此趨勢(shì)的相關(guān)管理策略更新略顯不足。

（2）用戶來自多學(xué)科，面向各學(xué)科測(cè)試需求的設(shè)備工作模式也不相同。例如：生命科學(xué)樣品篩查服務(wù)不需詳盡數(shù)據(jù)分析與細(xì)節(jié)拍攝，耗時(shí)極短；蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)收集單樣品耗時(shí)約4～8 h，但可無人值守；化學(xué)、材料科學(xué)中物質(zhì)形貌觀測(cè)耗時(shí)不長，但圖片質(zhì)量要求高，十分依賴操作者的操作經(jīng)驗(yàn)；醫(yī)學(xué)組織樣本需在取出后幾分鐘內(nèi)立即進(jìn)行冷凍切片拍攝。

（3）用戶學(xué)科背景不同，專業(yè)基礎(chǔ)培養(yǎng)中在儀器分析側(cè)重不同。由于專業(yè)知識(shí)基礎(chǔ)與冷凍電鏡實(shí)際操作之間存在不同程度的盲區(qū)，用戶一方由于學(xué)科基礎(chǔ)知識(shí)造成的理解不足很難通過次數(shù)有限的公開講座、培訓(xùn)等形式解決。前處理不完善導(dǎo)致測(cè)試提前終止，不符合儀器性能指標(biāo)的送樣乃至預(yù)約失誤等現(xiàn)象偶有發(fā)生，被無效占用的“死機(jī)時(shí)”比例升高。

（4）冷凍電鏡單臺(tái)套設(shè)備價(jià)格昂貴、維修維護(hù)成本高、周期長。設(shè)備操作技術(shù)要求高，經(jīng)驗(yàn)性精細(xì)操作較多，培訓(xùn)開放使用需極其慎重［12-15］。新型號(hào)設(shè)備趨于模塊化設(shè)計(jì)組裝工藝，使用中的小故障極易引發(fā)相關(guān)模塊化組件的連帶損傷，故障的快速響應(yīng)處理顯得尤為重要。

（5）組合型交叉研究過程中多設(shè)備聯(lián)用表征手段日趨成熟，平臺(tái)化安置大型儀器也為用戶短時(shí)間多表征手段串聯(lián)應(yīng)用的創(chuàng)造了客觀條件［16］。協(xié)調(diào)用戶在同一時(shí)間針對(duì)同一樣本在多臺(tái)大型設(shè)備間協(xié)同測(cè)試是當(dāng)今大型儀器平臺(tái)管理中的新課題。

（6）生物冷凍透射電子顯微術(shù)普及后，樣品前處理過程專用試劑中含有易燃?；罚ㄈ缫彝椋┡c管制化學(xué)品（如乙酸鈾酰），這些試劑藥品保存使用均需格外引起重視。

（7）電鏡測(cè)試時(shí)常出現(xiàn)使用時(shí)間與預(yù)約情況的微小偏差（小于10 min），單純使用統(tǒng)計(jì)軟件中的機(jī)時(shí)預(yù)約一定程度上限制了用戶使用的靈活性，同時(shí)系統(tǒng)產(chǎn)生的“爽約、遲到、超時(shí)”等標(biāo)簽記錄對(duì)用戶日后的使用帶來潛在影響。

2 打造適應(yīng)交叉學(xué)科研究的特色冷凍電鏡測(cè)試平臺(tái)

綜合分析這些不足之處不難發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生弊端的核心在于傳統(tǒng)透射電鏡平臺(tái)的管理策略立足于單臺(tái)套設(shè)備本身，對(duì)學(xué)科間互動(dòng)、設(shè)備間聯(lián)動(dòng)兼容性較差。相對(duì)單一的管理策略突出了時(shí)間維度（工作時(shí)間與非工作時(shí)間等）與空間維度（儀器設(shè)備地理位置不可移動(dòng)等）的限制，直接造成設(shè)備有效工作時(shí)間不足，故障率高，預(yù)約使用體驗(yàn)不良等問題。這些問題在面對(duì)交叉學(xué)科環(huán)境時(shí)將會(huì)被進(jìn)一步放大。為此，我們嘗試“因?qū)W科施策”的策略，以學(xué)科為導(dǎo)向針對(duì)人員、使用場(chǎng)景實(shí)行差異化管理。

2.1 完善規(guī)章制度，確保安全操作底線

安全重于一切。電鏡實(shí)驗(yàn)室始終將安全工作擺在管理工作的首位。關(guān)于防火、防盜、防跑冒、安全用電、壓力容器、危化品管理、應(yīng)急物品設(shè)置等一切實(shí)驗(yàn)室安全相關(guān)的規(guī)章制遵循實(shí)驗(yàn)室、學(xué)院及學(xué)校的高標(biāo)準(zhǔn)向上兼容原則。儀器安全操作流程、常見故障分析與排除技巧、離崗必查清單等指南類資料裝訂成冊(cè)置于醒目位置。安全檢查記錄與監(jiān)控資料由樓宇物業(yè)定期存檔，統(tǒng)一保管待查。做到制度完善，流程精準(zhǔn)，責(zé)任到人，防患未然，有檔可查。

2.2 組建專業(yè)兼容性強(qiáng)的團(tuán)隊(duì)

考慮到透射電鏡測(cè)試平臺(tái)服務(wù)對(duì)象專業(yè)范圍廣、專業(yè)知識(shí)儲(chǔ)備與透射電鏡相關(guān)基礎(chǔ)匹配度不一等客觀因素。截至2020年底，遴選并組建了一支由專職儀器管理員（2人）、高級(jí)單人用戶（4人）、勤工儉學(xué)助管研究生（4人）、備用技術(shù)顧問（1人）及遠(yuǎn)程在線工程師（1人）共12人組成的常駐運(yùn)維團(tuán)隊(duì)，組員之間不定期以現(xiàn)場(chǎng)討論、騰訊會(huì)議、微信視頻通話等形式進(jìn)行技術(shù)交流，必要時(shí)“直接上陣以賽代練”。團(tuán)隊(duì)中2人具有博士學(xué)位，2人具有碩士學(xué)位，3人博士研究生在讀，5人碩士研究生在讀，專業(yè)領(lǐng)域涵蓋生命科學(xué)（4人）、化學(xué)（3人）、藥學(xué)（2人）、材料科學(xué)（1人）、醫(yī)學(xué)（1人）、數(shù)理與大數(shù)據(jù)科學(xué)（1人）。管理團(tuán)隊(duì)組員學(xué)科覆蓋面廣，在熟練掌握基本操作的基礎(chǔ)上對(duì)各自所屬學(xué)科樣品測(cè)試技巧、數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)豐富，專業(yè)技術(shù)與個(gè)人學(xué)術(shù)水平獲用戶廣泛認(rèn)可。團(tuán)隊(duì)中8人居住生活于電鏡室所在位置1500 m內(nèi)?？?4 h全時(shí)段保證意外情況（如突發(fā)停電、空調(diào)失靈等）發(fā)生時(shí)能有不少于2人迅速到達(dá)透射電鏡場(chǎng)地進(jìn)行處置，有效降低了儀器連帶損壞的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 具有多種新模式的創(chuàng)新預(yù)約體驗(yàn)

實(shí)現(xiàn)透射電鏡測(cè)試平臺(tái)的高效運(yùn)營，合理化預(yù)約與機(jī)時(shí)分配是關(guān)鍵性一環(huán)。為實(shí)現(xiàn)合理高效機(jī)時(shí)分配，采用大型儀器管理網(wǎng)站-微信群-人工分配的線上線下組合預(yù)約方式，充分發(fā)揮大型儀器管理網(wǎng)站的公示、收費(fèi)、統(tǒng)計(jì)功能，又可靈活擺脫預(yù)約系統(tǒng)機(jī)械的分秒限制、用戶搶線登錄等難題。用戶定期（每周日14：00）使用微信群報(bào)備未來一周使用需求，包含測(cè)試模式、樣品類型及數(shù)量、前處理需求等信息。由管理員收集并作如下3類操作：

（1）分機(jī)。清晰了解使用需求后，根據(jù)不同測(cè)試需求在2臺(tái)透射電鏡進(jìn)行分配，實(shí)現(xiàn)接近100%專機(jī)專用。F200C電鏡極限分辨率高（放大倍數(shù)＞510k倍），可在無人值守條件下實(shí)現(xiàn)軟件自動(dòng)數(shù)據(jù)采集功能，可專用于數(shù)據(jù)收集與高精度形貌拍攝任務(wù)。L120C電鏡輻照強(qiáng)度低，樣品損傷小，程序簡單快速，軟硬件容錯(cuò)性好，但極限分辨率不足（放大倍數(shù)＜390k倍），更加適用于樹脂切片樣本、普通材料形貌拍攝與樣品篩查使用。當(dāng)發(fā)現(xiàn)待測(cè)樣本不符合本平臺(tái)儀器專長或?qū)儆诒酒脚_(tái)禁止的樣品類型（如鐵磁性樣品）時(shí)，管理員將第一時(shí)間與預(yù)約人聯(lián)系，提出與校內(nèi)其他透射電鏡實(shí)驗(yàn)室、校外實(shí)驗(yàn)室或測(cè)試服務(wù)機(jī)構(gòu)的樣品分流建議，條件允許時(shí)協(xié)助聯(lián)絡(luò)，從根本上杜絕預(yù)約錯(cuò)誤的現(xiàn)象。

（2）預(yù)約。與校、院兩級(jí)（南開大學(xué)、藥物化學(xué)生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）大型儀器管理平臺(tái)，特別是存放于同一樓宇內(nèi)其他類別儀器聯(lián)動(dòng)預(yù)約：當(dāng)預(yù)約者與其他實(shí)驗(yàn)設(shè)備（如粒度分析、動(dòng)/靜態(tài)激光散射、紅外照射、高溫孵育、超高速離心等）聯(lián)合獲取測(cè)試結(jié)果時(shí)，與其他設(shè)備管理員協(xié)商實(shí)驗(yàn)先后順序，按照使用預(yù)約“寬松服從緊張”的原則優(yōu)先確定并安排在電鏡平臺(tái)的測(cè)試時(shí)間。盡量使用戶享受“一站式”串聯(lián)測(cè)試服務(wù)，盡可能縮短多項(xiàng)測(cè)試間的時(shí)間間隔，降低擱置等待對(duì)待測(cè)樣本的未知影響。

（3）靈活可變。將耗時(shí)短、所在地理位置近、無法自行操作但測(cè)試時(shí)間靈活可變的“自由預(yù)約者”單獨(dú)列出清單，不將其納入公示范圍，在其他用戶的測(cè)試間歇時(shí)間由管理員單獨(dú)聯(lián)系測(cè)試。這一做法填充了大量因測(cè)試中止，預(yù)約失誤及其他意外情況導(dǎo)致產(chǎn)生的無效“死機(jī)時(shí)”，向“人停機(jī)不停”的高效使用目標(biāo)靠攏。

完成上述步驟后，根據(jù)前處理需求安排統(tǒng)一樣品制備時(shí)間（一般為工作日9：30、13：30）。依照表2所示的原則綜合研判所有預(yù)約需求確定機(jī)時(shí)分配結(jié)果，成稿后公示并執(zhí)行。

表2 常見樣品機(jī)時(shí)分配原則

2.4 嚴(yán)格培訓(xùn)，適度開放，雙機(jī)多場(chǎng)景并行使用

為實(shí)現(xiàn)多機(jī)低故障率高效并行，嘗試“少而精”的用戶培訓(xùn)，除全職設(shè)備管理員與勤工助管外，全校用戶中遴選8名高頻用戶進(jìn)行綜合培訓(xùn)。經(jīng)過理論講解、上機(jī)演示、有監(jiān)督獨(dú)自上機(jī)、無監(jiān)督獨(dú)自上機(jī)等步驟（累計(jì)時(shí)長不少于30 h），培訓(xùn)對(duì)象經(jīng)管理員認(rèn)可后簽署儀器安全操作承諾，成為高級(jí)個(gè)人用戶，擁有非工作時(shí)間獨(dú)立上機(jī)資格。目前已有4人獲得完全獨(dú)立操作權(quán)限。在日常使用中，工作時(shí)間內(nèi)無人值守?cái)?shù)據(jù)采集與依賴管理員的測(cè)試分機(jī)平行進(jìn)行，隨叫隨到“自由預(yù)約者”測(cè)試穿插于其中。晚間，高耗時(shí)無人值守測(cè)試與高級(jí)個(gè)人用戶的獨(dú)立上機(jī)分機(jī)平行進(jìn)行，化“間歇型”為“連續(xù)型”，實(shí)現(xiàn)多人雙機(jī)最大化協(xié)同工作。

3 優(yōu)化管理模式的成效

隨著優(yōu)化模式的不斷推進(jìn)，電鏡平臺(tái)在儀器用量、使用效率、科研支撐、人才培養(yǎng)方面均獲得顯著提升。自2017年起，合理化的預(yù)約與機(jī)時(shí)分配制度將越來越多的“死機(jī)時(shí)”重新盤活，使冷凍電鏡平臺(tái)年使用機(jī)時(shí)逐年穩(wěn)步上升。2020年相較2017年機(jī)組平均運(yùn)行機(jī)時(shí)增幅達(dá)31%，測(cè)樣數(shù)增加2.47倍。（見表3）保守預(yù)計(jì)這兩項(xiàng)數(shù)據(jù)在2021年底將突破45%和4倍。運(yùn)行效率提高后，冷凍電鏡平臺(tái)年支撐項(xiàng)目數(shù)由174穩(wěn)步提升至217，進(jìn)入了用量增-用戶增-潛在用戶也在增的良性運(yùn)轉(zhuǎn)模式。2017年后，平臺(tái)直接服務(wù)師生756人，年均服務(wù)人數(shù)呈遞增態(tài)勢(shì)。值得注意的是，畢業(yè)后繼續(xù)從事所在領(lǐng)域研究的同學(xué)多數(shù)仍選擇作為“回頭客”返回平臺(tái)進(jìn)行測(cè)試。助管研究生應(yīng)聘透射電鏡相關(guān)技術(shù)崗位時(shí)順利通過技術(shù)考核，技術(shù)水平獲得用人單位面試團(tuán)隊(duì)認(rèn)可?？梢娖脚_(tái)的優(yōu)化運(yùn)營模式在技術(shù)型人才培養(yǎng)及輔助學(xué)生就業(yè)起到積極作用。

表3 2017年至今機(jī)組運(yùn)行情況

電鏡平臺(tái)測(cè)試服務(wù)在多學(xué)科間比例處于動(dòng)態(tài)變化中?？傮w上，生命科學(xué)、藥學(xué)、化學(xué)3個(gè)學(xué)科是電鏡平臺(tái)服務(wù)的3個(gè)“大客戶”。結(jié)合機(jī)組運(yùn)行時(shí)間數(shù)據(jù)不難看出，2017、2018年生命科學(xué)機(jī)時(shí)占比一枝獨(dú)秀，主要來源于高耗時(shí)數(shù)據(jù)采集及其帶來的“死機(jī)時(shí)”效應(yīng)，管理模式優(yōu)化后得以改觀，總機(jī)時(shí)不降反增的情況下，藥學(xué)與化學(xué)學(xué)科的占比逐年上升。這表明冷凍電鏡平臺(tái)在服務(wù)生命科學(xué)學(xué)科機(jī)時(shí)不發(fā)生明顯縮減的情況下，對(duì)藥學(xué)、化學(xué)等學(xué)科的支撐實(shí)現(xiàn)了凈增加。在2020、2021年度，藥、化、生三學(xué)科機(jī)時(shí)占比趨于平均，表明本平臺(tái)已很好地融入并適應(yīng)了學(xué)科交叉的大環(huán)境，正在為多學(xué)科提供優(yōu)質(zhì)均衡的科研支撐服務(wù)。

4 結(jié)語

營造多元化使用場(chǎng)景，對(duì)冷凍電鏡平臺(tái)傳統(tǒng)運(yùn)行模式進(jìn)行優(yōu)化，滿足了一線科研人員的技術(shù)需求，也迎合了促進(jìn)多學(xué)科間交叉融合交流的時(shí)代需求。結(jié)合傳統(tǒng)電子顯微鏡平臺(tái)運(yùn)行管理中的現(xiàn)實(shí)問題，在近4年的冷凍電鏡管理工作中探索“因?qū)W科施策”的優(yōu)化策略，使平臺(tái)在機(jī)時(shí)總量、運(yùn)行效率、科研支撐、人才培養(yǎng)等方面均呈現(xiàn)平穩(wěn)健康的運(yùn)行發(fā)展態(tài)勢(shì)，對(duì)參與交叉的多學(xué)科實(shí)現(xiàn)了測(cè)試服務(wù)的均衡分配。平臺(tái)將繼續(xù)探索運(yùn)行管理中的模式優(yōu)化，提高設(shè)備的利用效率和質(zhì)量，支撐更多高水平的科研工作以及人才培養(yǎng)工作，為用戶提供更好的服務(wù)。