李萌萌 黎靜宜 劉青鋒 劉友慶 李 薇

四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚科，四川成都，610041

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis, AD)是一種常見(jiàn)的慢性炎癥性復(fù)發(fā)性皮膚病，且常伴發(fā)哮喘、過(guò)敏性鼻炎等多種過(guò)敏性疾病[1]。AD主要發(fā)生于兒童，全世界至少有2.3億人患有AD[2]，中國(guó)13～14歲兒童AD患病率為10.1%～15.0%[3]。AD的發(fā)病可能與遺傳易感性、環(huán)境因素及精神等多方面因素相關(guān)[4]。AD治療目的是緩解或消除臨床癥狀，消除誘發(fā)和/或加重因素，減少和預(yù)防復(fù)發(fā)。AD的治療取決于疾病的嚴(yán)重程度。輕度患者可外用潤(rùn)膚劑、糖皮質(zhì)激素或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑治療[5]，中度至重度患者常需聯(lián)合免疫抑制劑甚至生物制劑治療[6]。隨著AD發(fā)病機(jī)制研究的逐漸深入，探索其更高針對(duì)性和安全性的治療靶點(diǎn)，已成為AD治療的研發(fā)方向。度普利尤單抗(Dupilumab)是一種全人源IL-4Rα亞基單克隆抗體，臨床研究表明，Dupilumab治療可快速緩解患者瘙癢，大幅度改善患者皮疹及生活質(zhì)量[7]。目前，Dupilumab在中國(guó)人群真實(shí)世界中的研究較少，本研究對(duì)18例AD患者應(yīng)用Dupilumab治療的臨床資料及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，以期為Dupilumab治療AD提供真實(shí)世界的療效及安全性經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為回顧性研究，經(jīng)四川大學(xué)華西醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)[批準(zhǔn)號(hào)：2022年審(665)號(hào)]，納入2020年6月19日至2021年11月19日在四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚科診斷為中重度AD行Dupilumab治療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合Williams AD診斷標(biāo)準(zhǔn)，且EASI≥7分，(2)患者或監(jiān)護(hù)人簽署Dupilumab治療知情同意書(shū)，并接受隨訪調(diào)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)資料不全者；(2)Dupilumab治療未滿(mǎn)16周者。

1.2 資料收集 收集患者身高、體重、性別、年齡、發(fā)病年齡、病程、血常規(guī)、血清總IgE等資料。

1.3 AD評(píng)估工具 選擇濕疹面積及嚴(yán)重度指數(shù)(EASI)[8]、峰值瘙癢數(shù)字評(píng)價(jià)量表(NRS)[9]評(píng)價(jià)AD患者的皮損嚴(yán)重程度及瘙癢情況。

1.4 Dupilumab的不良反應(yīng) Dupilumab不良反應(yīng)主要包括注射部位局部反應(yīng)(包括注射部位疼痛、腫脹、紅斑、瘙癢)、單純皰疹、結(jié)膜炎、AD皮損加重等，記錄治療過(guò)程中出現(xiàn)的可能相關(guān)的不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料和基線臨床、實(shí)驗(yàn)室資料 本研究共篩選31例患者，失訪4例，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入18例患者，男10例，女8例；年齡4～59歲，中位年齡(21.22±13.21)歲，18歲及以上11例，12～18歲2例，12歲以下5例。職業(yè)：個(gè)體經(jīng)營(yíng)1例，專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員2例，學(xué)生11例，自由職業(yè)1例。詳見(jiàn)表1。

表1 特應(yīng)性皮炎患者的基線特征和人口學(xué)資料

2.2 Dupilumab治療劑量與用法 12歲及以上標(biāo)準(zhǔn)劑量：首次600 mg皮下注射，之后每2周一次300 mg，12歲以下首次600 mg皮下注射，之后每月一次300 mg，12歲以下根據(jù)III期臨床試驗(yàn)選擇合適的劑量[10]。

2.3 治療前后血清總IgE和嗜酸粒細(xì)胞變化 治療前、治療4周后及16周后血清總IgE和嗜酸粒細(xì)胞無(wú)明顯變化。血清總IgE水平雖然在治療后4周有下降，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療16周后明顯下降，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)，詳見(jiàn)表2?；€血清總IgE水平與年齡、BMI、病程、發(fā)病年齡無(wú)相關(guān)性，且基線EASI評(píng)分與年齡、BMI、病程、發(fā)病年齡無(wú)相關(guān)性，詳見(jiàn)表2。血清總IgE水平與EASI評(píng)分在基線、治療4周后、治療16周后均無(wú)相關(guān)性，詳見(jiàn)表2。

表2 EASI與IgE、患者基本情況的相關(guān)性

2.4 治療前后評(píng)估 療效評(píng)估采用EASI 50, EASI 75, EASI 90(治療后4周及16周 EASI評(píng)分較基線下降分別>50%、>75%和>90%)。18例患者治療4周后EASI(10.56±8.50)和NRS評(píng)分(3.5±2.75)、治療16周后EASI(4.78±4.80)和 NRS評(píng)分(2.39±2.43)較治療前(17.91±10.82；6.78±2.05)均明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，EASI 50、EASI 75和EASI 90的達(dá)標(biāo)率在治療4周后分別為50%、16.7%、5.6%，治療16周后分別為94%、55.6%、27.8%。見(jiàn)表3。

表3 AD患者基線及4周、16周治療指標(biāo)變化情況

2.5 不良反應(yīng) 無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。共7例患者(38.9%)出現(xiàn)了不良反應(yīng)，但均為輕度，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為鱗屑增多(主要為肉眼觀察，見(jiàn)圖1)。未見(jiàn)結(jié)膜炎不良反應(yīng)。第一次注射后24 h內(nèi)出現(xiàn)鱗屑增多3例(成人1例，青少年2例)，單純皰疹1例(成人)，血小板下降1例(兒童)，患者血小板治療前195×109/L(正常167～453×109/L)，治療16周為156×109/L，第1周皮損加重2例(兒童)，第2次注射后皮損逐漸好轉(zhuǎn)，出現(xiàn)面頸部紅斑1例(成人)，頭暈1例(成人)，毛囊炎2例(兒童)。

1a：治療前；1b：首次注射度Dupilumab當(dāng)天晚上；1c:首次注射Dupilumab單抗后3天

3 討論

Th2相關(guān)細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-4和IL-13在AD發(fā)病機(jī)制中占主要作用。Dupilumab是一種全人源化單克隆抗體，可以同時(shí)阻斷IL-4和IL-13的作用，進(jìn)而抑制2型炎癥反應(yīng)，是FDA和EMA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療成人中重度AD的靶向生物制劑，于2020年6月在中國(guó)獲批。臨床試驗(yàn)證明了Dupilumab對(duì)AD患者的皮損、瘙癢及生活質(zhì)量都有明顯改善[7，11-13]。我們的結(jié)果證實(shí)了Dupilumab在真實(shí)世界中對(duì)中重度AD患者的有效性和安全性。

使用Dupilumab治療成人AD的療效國(guó)內(nèi)外報(bào)道不一。我們的研究顯示治療16周后達(dá)EASI 75的比例較治療4周后更高，EASI 75的應(yīng)答速度相比國(guó)內(nèi)其他研究較慢，我國(guó)劉擘等[14]的研究顯示EASI 75應(yīng)答百分比在前4周快速升高，而后逐漸穩(wěn)定在較高比例。我們的結(jié)果顯示，所有成人AD患者治療16周后達(dá)到了EASI 50，63.6%的患者達(dá)到了EASI 75，高于臨床試驗(yàn)SOLO1(51%)和SOLO2(44%)[11]及國(guó)外真實(shí)世界研究(一項(xiàng)意大利多中心研究，EASI-75 60.6%)[15]，低于Ribero等[16]的成人AD的真實(shí)世界研究(EASI 75 88%)及Nettis等[17]的研究(EASI 75 73.3%)。與BioDay注冊(cè)中心研究項(xiàng)目結(jié)果類(lèi)似，治療16周后85.7%的患者達(dá)到了EASI 50，61.7%的患者達(dá)到了EASI 75[18]。本研究36.4%的成人AD患者達(dá)到了EASI 90，與Nettis等[17]的研究結(jié)果相似(37.5%)，高于BioDay注冊(cè)中心研究項(xiàng)目研究(EASI 90 24.1%)[18]。

使用Dupilumab治療兒童青少年AD的療效國(guó)內(nèi)外也存在差異。本研究青少年僅2例，其中1例效果不佳，另外1例在治療16周后達(dá)到了EASI 50。本研究顯示瘙癢NRS治療4周后(3.5±2.75)、16周后(2.39±2.43)較治療前(6.78±2.05)均顯著改善。NRS評(píng)分降低≥4分患者比例在前4周快速上升，而后穩(wěn)定在較高比例，與劉擘等[14]報(bào)道相似。Dupilumab顯著改善了AD的瘙癢癥狀，提高了患者的生活質(zhì)量[15]。

目前Dupilumab的療效得到了很多真實(shí)世界研究的證實(shí)，但是其長(zhǎng)期安全性并無(wú)定論。文獻(xiàn)報(bào)道顯示最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是結(jié)膜炎，一項(xiàng)mata分析[20]顯示，德國(guó)真實(shí)世界研究結(jié)膜炎發(fā)生率18.4%，美國(guó)7.8%～18.8%，日本研究為36.4%。劉擘等[14]的研究發(fā)現(xiàn)57例患者中2例(3.5%)出現(xiàn)結(jié)膜炎，無(wú)明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)。本研究未發(fā)現(xiàn)有結(jié)膜炎不良反應(yīng)。本研究出現(xiàn)最多的不良反應(yīng)是鱗屑增多，于首次注射后當(dāng)天出現(xiàn)鱗屑增多，第三天消失，既往未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。出現(xiàn)短暫性鱗屑增多的原因不明，我們推測(cè)可能是皮膚屏障修復(fù)的過(guò)程，需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)室研究證實(shí)。實(shí)驗(yàn)室檢查方面，本研究一例患兒治療中出現(xiàn)輕度血小板減少，治療16周后低于正常值下限，患者無(wú)相關(guān)臨床癥狀。一項(xiàng)回顧性真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)有患者治療過(guò)程中出現(xiàn)血小板減少(3/149，2%)[21]，均為輕度，未進(jìn)行特殊處理。其他不良反應(yīng)還包括單純皰疹、面頸部皮炎、頭暈、毛囊炎，均為輕度。

總之，在我們的回顧性分析中，Dupilumab治療中重度AD患者，在降低疾病嚴(yán)重程度、瘙癢方面表現(xiàn)出良好的療效及較高的安全性，驗(yàn)證了臨床試驗(yàn)的結(jié)果。但作為一個(gè)回顧性的單中心研究，存在先天局限；此外，研究隊(duì)列規(guī)模小、隨訪期短，需要更大樣本、更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的前瞻性研究來(lái)證實(shí)。