武珊珊，張文杰，王茜*，賴(lài)碧艷

(1.廣州市番禺區(qū)何賢紀(jì)念醫(yī)院藥劑科,廣東 廣州 510000；2.廣州市番禺區(qū)何賢紀(jì)念醫(yī)院肝膽?zhàn)尥饪?廣東 廣州510000)

0 引言

皮膚和軟組織感染 (skin and soft tissue infections,SSTI)，包括蜂窩織炎、感染和周?chē)涓C組織膿腫，是社區(qū)和醫(yī)院主要面臨的威脅性問(wèn)題之一[1]。社區(qū)性獲得（CA-MRSA）感染中80%-90% 為皮膚軟組織感染, 少數(shù)為肺炎、壞死性筋膜炎、骨髓炎、血流感染等[2]。據(jù)悉，甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌 (MRSA) 的SSTI 感染在大多數(shù)機(jī)構(gòu)中占60%[3]。同時(shí)，耐甲氧西林金葡菌(MRSA) 感染發(fā)生率急劇上升[4,5]。重要的是MRSA 引起的SSTI 會(huì)增加多種并發(fā)癥的發(fā)生率，進(jìn)而會(huì)增加死亡率、住院時(shí)間(LOS) 和住院費(fèi)用[6-8]。因此，制定有效的治療方案MRSA SSTI 已成為當(dāng)務(wù)之急挑戰(zhàn)。

作為金標(biāo)準(zhǔn)方案，萬(wàn)古霉素歷來(lái)用于治療MRSA SSTI；然而，現(xiàn)在隨著萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌及萬(wàn)古霉素中介金葡菌或萬(wàn)古霉素耐藥金葡菌的出現(xiàn)，而其組織滲透性較差、腎損害、在葡萄球菌中最低抑菌濃度不斷增加且需要靜脈注射給藥等[9,10]不足，萬(wàn)古霉素的應(yīng)用也受到了挑戰(zhàn)[11,13]。利奈唑胺(linezolid)是一種噁唑烷酮類(lèi)抗菌藥物,對(duì)各類(lèi)耐藥革蘭陽(yáng)性球菌均具抗菌活性。通過(guò)與核糖體中的50 S 亞基附近的30S 亞基結(jié)合，阻止70S 復(fù)合物的形成，作用在細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成初始階段，產(chǎn)生殺菌作用。本品化學(xué)結(jié)構(gòu)特殊，與其他抗菌藥無(wú)交叉耐藥[14]，口服給藥后迅速吸收且穿透性良好[15-18]。

對(duì)感染革蘭陽(yáng)性球菌的皮膚和軟組織感染的患者，利奈唑胺已經(jīng)被推薦作為萬(wàn)古霉素外的替代藥物[19,20]，但病例中有關(guān)利奈唑胺治療的有效性和安全性的數(shù)據(jù)仍不足，本研究通過(guò)納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta 分析，以期為臨床提供用藥合理性建議。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

文獻(xiàn)檢索方法主要采用計(jì)算機(jī)檢索。檢索策略參考《Cochrance Handbook for Systematic Reviews of Interventions》制定。檢索策略根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)特點(diǎn)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，結(jié)合主題詞與自由詞進(jìn)行多次預(yù)檢索后，最終確定檢索策略。計(jì)算機(jī)檢索Medline、Embase、Pubmed、The Cochrane Library、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WANFANG）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP），檢索時(shí)間從建庫(kù)開(kāi)始到2021 年10 月。中文檢索詞包括：萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、皮膚和軟組織感染、革蘭氏陽(yáng)性球菌、金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；英文檢索詞包括：“l(fā)inezolid”,“vancomycin”,“skin and soft tissue infections”, “gram-positive cocci”, “S. aureus”,“MRSA”, 限定語(yǔ)言為“中文或英文”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)（PICOS 原則）

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類(lèi)型為國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，語(yǔ)種為中文和英文；（2）研究對(duì)象：被診斷為皮膚及軟組織感染（SSTI），其性別、年齡、種族不限；（3）干預(yù)措施：暴露環(huán)境相同，涉及利奈唑胺和萬(wàn)古霉素治療，治療療程7-28d；（4）結(jié)局指標(biāo)：原始文獻(xiàn)具有明確的結(jié)局變量指標(biāo)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）語(yǔ)種為非中文和非英文;（2）綜述性研究;（3）病歷報(bào)道;（4）會(huì)議摘要;（5）重復(fù)發(fā)表文章;（6）研究對(duì)象為動(dòng)物的研究;（7）結(jié)局指標(biāo)無(wú)法提取或信息缺少的文章;（8）聯(lián)合治療的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

對(duì)檢索的文獻(xiàn)進(jìn)行歸納整理，閱讀文章標(biāo)題和摘要，選出盡可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。文獻(xiàn)篩選由2 名研究員按照納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)單獨(dú)完成并進(jìn)行交叉核對(duì)，對(duì)有分歧的文獻(xiàn)無(wú)法協(xié)商解決的，由第三位研究員進(jìn)行判斷做決定。兩名獨(dú)立研究員使用標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)提取表來(lái)提取基本信息如下：包括主要作者的研究姓名、出版年份、主要國(guó)家作者，研究設(shè)計(jì)（多中心或單中心），參與者的基本信息包括樣本量（總?cè)藬?shù)）和平均年齡，性別、年齡、種族、干預(yù)措施、劑量、療程、臨床治愈率、微生物學(xué)治愈率及不良反應(yīng)。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的方法學(xué)質(zhì)量使用了Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[21]使用以下方法獨(dú)立評(píng)估所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量，包括以下六個(gè)領(lǐng)域：（1）是否隨機(jī)序列生成；（2）隨機(jī)序列是否分配隱藏；（3）參與者、知情人員和結(jié)果評(píng)估員是否實(shí)施盲法；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；（5）選擇性報(bào)告；（6）其他偏見(jiàn)。期間任何與質(zhì)量評(píng)估有關(guān)的分歧都是基于共識(shí)原則或通過(guò)咨詢(xún)第三位高級(jí)審稿人最終確定。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

在當(dāng)前的研究中，我們采用了薈萃分析，資料采用比值比(Odds Ratio,OR)表示, 并提供95% 可信區(qū)間(confidence interval,CI)，因?yàn)楫?dāng)前研究中的所有結(jié)果都是二分?jǐn)?shù)據(jù)。我們采用RevMan5.3完成所有統(tǒng)計(jì)基于隨機(jī)效應(yīng)的分析，同時(shí)試驗(yàn)間 異 質(zhì) 性 采 用I2檢 驗(yàn)。P＞0.1, I2＜50% 時(shí) 為 研究是被認(rèn)為是同質(zhì)的。若無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型(Mantel-Haenszel 法) 進(jìn)行合并分析；當(dāng)P＜0.1, I2＞50% 則有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(DerSimonian-Laird 法)進(jìn)行合并分析。對(duì)明顯的異質(zhì)性進(jìn)行分析，我們可以采用亞組分析、敏感性分析等方法檢測(cè)，或描述性分析。發(fā)表性偏倚[22]采用倒漏斗形圖(Funnel plot)顯示，另外對(duì)納入文獻(xiàn)的相關(guān)影響因素進(jìn)行敏感性分析，以評(píng)價(jià)其對(duì)研究結(jié)果是否有影響。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)文章納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)不斷調(diào)整檢索策略，初步檢索文獻(xiàn)636 篇。排除重復(fù)后，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要后剩余50 篇。再次閱讀文獻(xiàn)內(nèi)容，最終納入12 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。具體檢索流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征

見(jiàn)表1。

表1 納入文章的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量

納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2、圖3。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果構(gòu)成比

圖3 納入文獻(xiàn)的的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 臨床結(jié)局

文章共納入9 個(gè)研究[25-32,34]報(bào)道了患者臨床治愈率，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(chi2=5.03,df=8,P=0.75, I2=0)。合并后利奈唑胺組臨床治愈率(78.4%) 高于萬(wàn)古霉素組(66.2%)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.13,95%CI (1.52, 3.00),Z=4.35,P=0.0001](圖4)。

圖4 利奈唑胺與萬(wàn)古霉素臨床治愈率比較

2.4.2 微生物結(jié)局

文章共納入7 研究[23-24,26-27,32,34]報(bào)道了患者微生物學(xué)治愈率，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(chi2=6.42,df=6,P=0.38, I2=7%)。合并后利奈唑胺組微生物學(xué)治愈率(90.5%) 高于萬(wàn)古霉素組(80.3%)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.48,95%CI (1.75,3.52),Z=5.09,P=0.00001(圖5)。

圖5 利奈唑胺與萬(wàn)古霉素微生物學(xué)治愈率

2.4.3 不良反應(yīng)

有2 個(gè)研究[27,32]具體報(bào)道了患者隨訪結(jié)束后有相關(guān)的不良發(fā)應(yīng)發(fā)生。利奈唑胺組不良反應(yīng)總體發(fā)生率(62.7%) 高于萬(wàn)古霉素組(51.7%)，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.68,95% CI(0.69,4.10),P=0.26]，森林圖略。

2.4.4 治療費(fèi)用

有2 個(gè)研究[31,33]具體報(bào)道了患者使用利奈唑胺與萬(wàn)古霉素的經(jīng)濟(jì)效益比較，利奈唑胺組費(fèi)用要低于萬(wàn)古霉素組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=-1213.45,95% CI(-1548.93,-877.97),P=0.00001]，森林圖略。

3 討論

由以上數(shù)據(jù)可以看出，萬(wàn)古霉素與利奈唑胺治療對(duì)感染革蘭陽(yáng)性球菌的皮膚和皮膚軟組織感染相比之下，利奈唑胺在臨床治愈率與微生物學(xué)治愈率均優(yōu)于萬(wàn)古霉素；不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療費(fèi)用方面利奈唑胺比萬(wàn)古霉素具有經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。

抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015）在MRSA感染的皮膚及軟組織感染中，推薦使用萬(wàn)古霉素和替考拉寧，重癥可以選擇糖肽類(lèi)、利奈唑胺和替加環(huán)素。萬(wàn)古霉素是臨床常用的糖肽類(lèi)抗菌藥物， 主要用于革蘭陽(yáng)性球菌感染， 尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 感 染（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）的一線治療。但萬(wàn)古霉素的治療窗窄，腎毒性大，限制了其在腎損傷患者中的使用。利奈唑胺是臨床上第一個(gè)新型噁唑烷酮類(lèi)化學(xué)合成的抗菌藥物，抗菌機(jī)制獨(dú)特，對(duì)G+菌的抗菌譜廣，對(duì)包括多重耐藥菌在內(nèi)的各種G+菌具有良好和穩(wěn)定的抗菌活性，不易與其他抗菌藥物發(fā)生交叉耐藥。利奈唑胺藥口服吸收迅速，生物利用度大致為100%，有利于早期靜脈與口服給藥方式的轉(zhuǎn)換。利奈唑胺組織穿透性較好，動(dòng)物和人體研究表明，利奈唑胺具有良好的皮膚和軟組織穿透性，在皮膚、汗液和唾液中與血漿中藥物濃度比值分別可達(dá)104%、55% 和130%[35]。在人體各種易發(fā)生感染的組織器官中可達(dá)到并維持較高的有效濃度，確保藥物暴露充分，發(fā)揮抗菌作用。我們?cè)谠u(píng)價(jià)抗菌藥物的藥效學(xué)作用時(shí)，考慮體外抗菌活性，還要考慮抗菌藥物在體內(nèi)的細(xì)菌清除能力。當(dāng)抗菌藥物在體內(nèi)感染灶內(nèi)達(dá)到并維持一定濃度，才會(huì)有效的清除致病菌，達(dá)到治療目的。藥物的相對(duì)分子質(zhì)量、脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率等多種因素都會(huì)對(duì)其組織穿透能力和分布濃度有影響。萬(wàn)古霉素的相對(duì)分子質(zhì)量是利奈唑胺4 倍，且利奈唑胺的脂溶性較高，血漿蛋白結(jié)合率較低，跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)和組織穿透能力均優(yōu)于萬(wàn)古霉素[36]。

4 結(jié)論

綜上所述，用于治療革蘭陽(yáng)性球菌皮膚及軟組織感染，利奈唑胺相比于萬(wàn)古霉素在臨床治愈率與微生物學(xué)治愈率均優(yōu)于萬(wàn)古霉素，不良反應(yīng)比萬(wàn)古霉素略高，在有限的證據(jù)為基礎(chǔ)下，臨床感染改善和微生物學(xué)成功且不會(huì)增加藥物相關(guān)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。但是鑒于此次Meta 分析具有局限性和異質(zhì)性，本文結(jié)論需謹(jǐn)慎解讀。在未來(lái)研究中，還需更多高質(zhì)量前瞻性大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以及采用更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)的方法學(xué)進(jìn)行研究以準(zhǔn)確確定最佳治療方案。