周永吉 林彩秀 陳嘉伊 蔣琳 殷聰國(guó)*

腦炎是腦實(shí)質(zhì)的炎性病變導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙性疾病，以病毒性腦炎（viral encephalitis，VE）最常見(jiàn)，多表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛及癲癇發(fā)作等。抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎（anti-n-methyl-d-aspartate receptor encephalitis，抗NMDAR腦炎）約占自身免疫性腦炎的80%，2007年首次描述該類型腦炎，隨后逐步被國(guó)內(nèi)醫(yī)師認(rèn)識(shí)和重視。二種疾病有一定相似性，故臨床上易誤診，然而早期準(zhǔn)確鑒別診斷對(duì)指導(dǎo)治療和改善預(yù)后有所幫助。本文比較抗NMDAR腦炎與VE的臨床癥狀、腦脊液改變、腦電圖及影像學(xué)區(qū)別，為鑒別診斷提供依據(jù)，從而指導(dǎo)治療并改善患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2014年1月至2020年1月杭州市第一人民醫(yī)院10例抗NMDAR腦炎和53例VE患者的臨床資料。抗NMDAR腦炎納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合GRAUS等[1］制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016年）和/或《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》診斷標(biāo)準(zhǔn)（2017年），并排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。VE納入標(biāo)準(zhǔn)：符合VE的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并遺傳代謝性疾病、顱內(nèi)占位性疾病、顱內(nèi)外傷、顱腦出血、腦梗死及其他細(xì)菌、真菌感染性疾病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病；②病例資料不完整；③合并重要臟器功能障礙；④伴既往精神疾病史；⑤既往有不明原因癲癇病史等。本項(xiàng)目經(jīng)杭州市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 收集資料包括：①一般信息：年齡、性別等；②臨床表現(xiàn)：除常見(jiàn)的表現(xiàn)如發(fā)熱、頭痛等，還包括癲癇（是否癲癇持續(xù)狀態(tài)）、精神行為異常、認(rèn)知功能障礙、意識(shí)障礙及中樞性低通氣等。③腦脊液學(xué)：腦脊液壓力、腦脊液常規(guī)如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、腦脊液生化等。④神經(jīng)影像學(xué)：所有患者均行頭顱MRI檢查，主要序列包括橫斷位T1WI、T2WI、DWI、T2-液體反轉(zhuǎn)恢復(fù)（T2-FLAIR）序列等。⑤腦電圖檢查：包括常規(guī)腦電圖和/或動(dòng)態(tài)腦電圖。⑥治療轉(zhuǎn)歸：發(fā)病90 d采用mRS評(píng)分量表評(píng)分，0～2分為預(yù)后良好，3～5分為預(yù)后不佳。⑦癲癇緩解：電話隨訪癲癇發(fā)作情況，評(píng)估1次/3個(gè)月，至少1年，癲癇緩解指至少一年無(wú)癲癇發(fā)作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 抗NMDAR腦炎：共10例，其中男5例，女5例；年齡16～50歲，中位年齡32歲。其中5例有發(fā)熱，2例有頭痛，7例癲癇發(fā)作中有4例出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，精神行為異常7例，認(rèn)知功能障礙5例，意識(shí)障礙9例，2例因中樞性低通氣最終氣管插管轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室。VE：共53例，其中男32例，女21例；年齡14～77歲，中位年齡41歲。38例有發(fā)熱，24例有頭痛，34例癲癇發(fā)作中6例出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，精神行為異常7例，認(rèn)知功能障礙7例，意識(shí)障礙24例，未發(fā)現(xiàn)有中樞性低通氣患者?？筃MDAR腦炎組出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)、精神行為異常、認(rèn)知功能障礙、意識(shí)障礙和中樞性低通氣的比例較VE組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床表現(xiàn)比較

2.2 腦脊液檢查 抗NMDAR腦炎有4例白細(xì)胞輕度增高，4例蛋白質(zhì)增高，病毒性腦炎有25例白細(xì)胞明顯增高，24例蛋白質(zhì)增高?？筃MDAR腦炎組腦脊液壓力比病毒性腦炎組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 抗NMDAR腦炎與病毒性腦炎患者實(shí)驗(yàn)室檢查及治療轉(zhuǎn)歸比較

2.3 腦電圖檢查 抗NMDAR腦炎患者在發(fā)作間期腦電圖均有異常，主要表現(xiàn)為發(fā)作間期全面性或間歇性慢波，delta和theta活動(dòng)增多為主；病毒性腦炎中有49例發(fā)作間期腦電圖異常。

2.4 影像學(xué)結(jié)果 抗NMDAR腦炎組僅3例存在影像學(xué)異常（見(jiàn)圖1～3），其余患者磁共振均無(wú)病灶。病毒性腦炎組34例有影像學(xué)異常表現(xiàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見(jiàn)表2）。兩組病灶均可單發(fā)或多灶性、廣泛性累及，病變以顳葉、海馬、額葉內(nèi)側(cè)及基底節(jié)等部位為主，但病毒性腦炎組病灶單發(fā)累及單個(gè)腦葉尤其是顳葉較多見(jiàn)（見(jiàn)圖4），MRI均表現(xiàn)為稍長(zhǎng)T1稍長(zhǎng)T2信號(hào)，DWI和T2-FLAIR序列呈高信號(hào)，ADC略呈稍高或低信號(hào)。

圖1 頭顱MRI示左側(cè)側(cè)腦室旁、基底節(jié)區(qū)、顳葉異常信號(hào)，T2及FLAIR呈高信號(hào)

圖4 頭顱MRI示右側(cè)顳葉T2及FLAIR高信號(hào)，局部腦回明顯腫脹

2.5 治療轉(zhuǎn)歸及預(yù)后 抗NMDAR腦炎患者均接受激素治療，在此基礎(chǔ)上后續(xù)應(yīng)用靜脈丙種球蛋白和/或血漿置換，其中8例mRS評(píng)分0～2分，治療后好轉(zhuǎn)出院，1例治療效果不佳，最終死亡。所有病毒性腦炎患者均使用抗病毒藥物（主要為阿昔洛韋針）治療，其中39例mRS評(píng)分0～2分，預(yù)后良好，其中有8例因病情較重自動(dòng)出院，兩者預(yù)后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。隨訪1年，抗NMDAR腦炎7例急性期有癲癇發(fā)作患者中有6例達(dá)到癲癇緩解，病毒性腦炎34例癲癇發(fā)作患者有12例達(dá)到臨床緩解，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

圖2 頭顱MRI示右側(cè)枕葉異常信號(hào)、T2及FLAIR呈高信號(hào)

圖3 頭顱MRI示雙側(cè)海馬腫脹、T 2及FLAIR呈高信號(hào)

3 討論

隨著抗病毒藥物的使用，病毒性腦炎病死率已從既往的50%下降至約5%～15%，然而神經(jīng)精神并發(fā)癥仍然較為常見(jiàn)，且認(rèn)為預(yù)后不佳常與治療延誤有關(guān)。2010年我國(guó)報(bào)道首例抗NMDAR腦炎確診病例，隨后逐漸有個(gè)案報(bào)道并被國(guó)內(nèi)醫(yī)師重視。然而由于認(rèn)識(shí)不足及缺乏經(jīng)驗(yàn)，常經(jīng)歷誤診、漏診和反復(fù)轉(zhuǎn)診。因臨床癥狀表現(xiàn)類似，早期鑒別抗NMDAR腦炎與VE較為困難，研究發(fā)現(xiàn)抗NMDAR腦炎誤診率在4%～6%[2］。而隨著時(shí)間推移及病程發(fā)展，NMDAR抗體檢出率會(huì)有所降低，故早期識(shí)別該疾病并行抗體檢測(cè)顯得尤為重要。

本資料結(jié)果顯示，二者在發(fā)病年齡、性別比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，疾病早期均可表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱?？筃MDAR腦炎組癲癇持續(xù)狀態(tài)、精神行為異常、認(rèn)知功能障礙、意識(shí)障礙及中樞性低通氣更常見(jiàn)。研究發(fā)現(xiàn)抗NMDAR腦炎是一種彌漫性腦炎，可廣泛累及皮質(zhì)及皮質(zhì)下區(qū)域[3］，認(rèn)為該類型腦炎癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)較高，且易進(jìn)展為癲癇持續(xù)狀態(tài)。以往研究認(rèn)為抗NMDAR腦炎發(fā)生癲癇的比例約70%，且常在早期出現(xiàn)，強(qiáng)直-陣攣發(fā)作多于部分性發(fā)作，常發(fā)展成為癲癇持續(xù)狀態(tài)[3］。NMDARs是一種離子通道型受體，其由不同的亞基組成，而不同亞基存在顱腦的不同部位，最多見(jiàn)分布于前腦和邊緣系統(tǒng)尤其是海馬，從而導(dǎo)致學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知和行為的改變[4］。HANDEL等發(fā)現(xiàn)抗NMDAR腦炎中，精神癥狀最為常見(jiàn)[5］，且多為首發(fā)和主要的癥狀，研究認(rèn)為NMDAR受體功能減退與精神癥狀有密切聯(lián)系，可導(dǎo)致行為異常、精神錯(cuò)亂、壞脾氣及睡眠障礙等[4-5］。中樞性低通氣是抗NMDAR腦炎相對(duì)特異性的臨床表現(xiàn)，可能與NMDAR受體亞型免疫應(yīng)答相關(guān)。

本資料結(jié)果顯示，抗NMDAR腦炎與VE在腦脊液常規(guī)如白細(xì)胞數(shù)、蛋白含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，糖和氯化物均在正常范圍。但抗NMDAR腦炎腦脊液壓力升高比VE明顯，在臨床上給予初步診斷VE的患者行腰椎穿刺時(shí)若發(fā)現(xiàn)腦脊液壓力明顯升高，需考慮抗NMDAR腦炎的可能性，及早行腦脊液或血清學(xué)NMDAR抗體測(cè)定或是有幫助的。

本資料結(jié)果顯示，僅30%的抗NMDAR腦炎患者頭顱MRI存在病灶，這與既往研究一致[6］。其異常多表現(xiàn)為海馬、腦葉皮質(zhì)（眶額葉、島葉、基底節(jié)區(qū)、腦干或脊髓）的異常信號(hào)，MRI異常改變可能是一過(guò)性、非特異性，且與疾病嚴(yán)重程度不相關(guān)[6］。VE有64.2%存在影像學(xué)異常。VE為病毒直接侵入并破壞腦組織，導(dǎo)致腦組織出血性壞死；而抗NMDAR腦炎是以體液免疫介導(dǎo)的，作用于神經(jīng)元表面的NMDAR受體，從而影響神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)、激活細(xì)胞因子通路等，而非直接損傷神經(jīng)元細(xì)胞，因此，不難解釋大多抗NMDAR腦炎患者的頭顱MRI表現(xiàn)是陰性的。最近研究提示新的影像技術(shù)如FDG-PET、功能磁共振等可能在自身免疫性腦炎診斷中提供新的依據(jù)[6］。

抗NMDAR腦炎患者腦電圖幾乎均有異常，但無(wú)特異性，主要表現(xiàn)為慢波、局灶性或全面性癲癇樣放電。有些患者可出現(xiàn)特異性的delta刷，delta刷是否與疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)，目前仍然存在爭(zhēng)議。

既往研究顯示，75%～81%的抗NMDAR腦炎患者對(duì)免疫治療反應(yīng)良好，預(yù)后較好[7］。對(duì)一線免疫治療不佳的，二線免疫治療對(duì)改善預(yù)后仍是有幫助的[8］。35%的VE患者預(yù)后不佳，可能遺留嚴(yán)重的后遺癥甚至死亡[9］。4%～10%的患者死亡常在疾病早期。研究發(fā)現(xiàn)免疫性相關(guān)的癲癇經(jīng)過(guò)合理治療后，＞50%的癲癇發(fā)作可以得到有效控制，即使控制不佳的患者，經(jīng)過(guò)二線治療如免疫抑制劑等，仍有＞50%的癲癇發(fā)作可以得到緩解[10］。HUANG等[11］認(rèn)為，抗NMDAR腦炎患者中僅5.8%在發(fā)病1年內(nèi)出現(xiàn)癲癇復(fù)發(fā)，隨訪2年，所有患者均無(wú)癲癇發(fā)作；且認(rèn)為癲癇緩解后無(wú)需長(zhǎng)期口服抗癲癇藥物。

綜上所述，抗NMDAR腦炎和病毒性腦炎在臨床特點(diǎn)上既有區(qū)別又有聯(lián)系，早期鑒別診斷是難點(diǎn)。對(duì)于臨床上精神行為異常表現(xiàn)顯著、癲癇發(fā)作甚至癲癇持續(xù)狀態(tài)及認(rèn)知功能障礙的患者，需考慮抗NMDAR腦炎。同時(shí)抗NMDAR腦炎患者癲癇緩解率較高，建議盡早合理選擇抗癲癇藥物并在發(fā)作控制后早期撤藥。