王徐林，王智翔，張小弟（通信作者*），沈乃營(yíng)，張毅，何海濤

（1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710068；2.陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng) 712000）

0 引言

肝硬化門靜脈高壓癥（portal hypertension, PH）患者進(jìn)行脾臟切除聯(lián)合賁門周圍血管離斷術(shù)已在三級(jí)醫(yī)療單位廣泛開展，其目的是緩解脾功能亢進(jìn)造成的血細(xì)胞破壞及一定程度上減少消化道大出血的幾率，但是手術(shù)后易發(fā)生門靜脈系統(tǒng)血栓（portal vein system thrombosis, PVST），導(dǎo)致門靜脈血流入肝時(shí)阻力增大，誘發(fā)肝功能衰竭，側(cè)枝循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)一步淤血甚至發(fā)生手術(shù)后再出血，難治性腹水，更有甚者引發(fā)腸壞死直接危及生命。然因其罕見，極易被誤診，甚至漏診[1]，故一旦發(fā)生易產(chǎn)生嚴(yán)重不良后果。本研究通過回顧48例脾切斷流術(shù)患者的病歷資料，旨在探索脾切斷流術(shù)后PVST的高危因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及資料

1.2 研究對(duì)象

收集2017年9月至2020年9月陜西省核工業(yè)215醫(yī)院普通外科住院治療，并進(jìn)行脾臟切除聯(lián)合賁門周圍血管離斷術(shù)患者的資料共48例。其中發(fā)生PVST21例，定義為實(shí)驗(yàn)組，未發(fā)生PVST27例，定義對(duì)照組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為肝硬化門靜脈高壓伴脾功能亢進(jìn)；（2）術(shù)前經(jīng)影像學(xué)證實(shí)無(wú)門靜脈系統(tǒng)血栓；（3）術(shù)前1周內(nèi)未使用抗凝藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在惡性腫瘤者；（2）術(shù)前影像學(xué)檢查已存在門靜脈系統(tǒng)血栓；（3）患有慢性全身性疾??；（4）臨床資料缺失。

1.3 研究資料

（1）一般資料：年齡、性別、肝硬化病因、抽煙、酗酒情況、術(shù)前肝功能Child分級(jí)；（2）術(shù)前資料：血漿白蛋白計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間（Prothrombin Time，PT）、纖維蛋白計(jì)數(shù)、平均血小板體積（Mean Platelet Volume，MPV）；（3）術(shù)中資料:手術(shù)方式、手術(shù)耗時(shí)；（4）術(shù)后資料:術(shù)后第7天D-二聚體計(jì)數(shù)、門靜脈直徑、門靜脈血流流速、CT或腹部超聲。比較分析兩組間差異及PVST的危險(xiǎn)因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

以SPSS 26.0軟件和R語(yǔ)言軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的定量資料采用 (±s)表示；定性資料采用n（%）表示。兩組間定量資料比較，符合正態(tài)性且方差齊性，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；兩組間的定性資料比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic逐步回歸分析法(向前：LR)進(jìn)行多因素分析。變量篩選的入選水準(zhǔn)為0.05，剔除水準(zhǔn)為0.20，同時(shí)計(jì)算各影響因素與高PVST患病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度OR值及其相對(duì)應(yīng)的95%CI。同時(shí)繪制各影響因素分析結(jié)果的森林圖。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

術(shù)后共發(fā)生門靜脈系統(tǒng)血栓21例，發(fā)生率40.4%（21/48），兩組間一般資料比較結(jié)果見表1，均P＞0.05。

表1 兩組患者一般資料對(duì)比

2.1 單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，在術(shù)后第7天D-二聚體、手術(shù)方式、術(shù)后是否給予抗凝方面，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 單因素分析脾切斷流術(shù)患者術(shù)后PVST的危險(xiǎn)因素（±s）

表2 單因素分析脾切斷流術(shù)患者術(shù)后PVST的危險(xiǎn)因素（±s）

組別 例數(shù) WBC MPV 白蛋白 PT 纖維蛋白 D-二聚體（×109/L） （fl） （g/L） （s） （g/L） （ug/L）PVST 組 21 4.99±4.07 11.35±2.07 36.19±6.65 15.29±2.90 1.49±0.50 2.65±2.77無(wú) PVST 組 27 5.09±4.85 11.36±1.07 38.96±7.79 14.86±3.43 1.71±0.63 0.77±0.76統(tǒng)計(jì)量 -0.74 -0.26 -1.3 0.46 -1.27 -2.53 P 0.94 0.97 0.19 0.64 0.21 0.001

2.2 多因素Logistic回歸分析

將單因素分析中P＜0.20的協(xié)變量納入多因素二元Logistic回歸分析中，結(jié)果顯示，術(shù)后第7天D-二聚體、手術(shù)方式、術(shù)后是否給予抗凝方面，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而術(shù)前白蛋白計(jì)數(shù)及手術(shù)時(shí)間方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（圖1）（表3）。

圖1 PVST二元Logistic回歸森林圖

表3 脾切斷流術(shù)后PVST危險(xiǎn)因素的Logistic分析

續(xù)表2

3 討論

脾切斷流術(shù)后PVST的發(fā)生率在0.5%～57%[2-3]，本研究中48例行脾切斷流術(shù)后PVST發(fā)生率在40.4%，在上述范圍內(nèi)。有學(xué)者認(rèn)為脾切斷流術(shù)后PVST發(fā)生率可達(dá)91.06%[4]，可見脾切斷流術(shù)后PVST發(fā)生率差異極大，在PVST中，以急性門靜脈系統(tǒng)完全栓塞為重，?？晌＜安∪松?。

宋子敏[5]、Kuroki[6]等研究認(rèn)為手術(shù)耗時(shí)是脾切斷流術(shù)后PVST發(fā)生的危險(xiǎn)因素，然而本研究尚未取得一致結(jié)論，手術(shù)時(shí)間與PVST的發(fā)生未見明顯相關(guān)性。宋[5]等認(rèn)為可能是麻醉狀態(tài)下，門靜脈系統(tǒng)血流緩慢，故較長(zhǎng)時(shí)間的麻醉增加血栓發(fā)生的機(jī)率。筆者認(rèn)為，其一：可能與術(shù)野長(zhǎng)時(shí)間接觸空氣中CO2或腔鏡手術(shù)直接接觸CO2，CO2融入血液導(dǎo)致血液凝固狀態(tài)發(fā)生改變，其二：結(jié)扎后早期脾靜脈斷端血流停滯，隨著時(shí)間的推移逐漸產(chǎn)生血栓，與時(shí)間呈正相關(guān)性?？紤]到本研究納入樣本量較少，尚不能解釋手術(shù)耗時(shí)與PVST之相關(guān)性，仍需要進(jìn)一步研究。

值得注意的是，在單因素分析中，術(shù)前血清白蛋白計(jì)數(shù)在兩組間P＜0.20，然而在多因素回歸分析中，上述因素不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Basili首先發(fā)現(xiàn)[7]，血清白蛋白水平較低者更易發(fā)生PVST，并得出白蛋白水平是PVST的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，進(jìn)一步認(rèn)為其機(jī)制可能是干擾血小板的活化過程。但是總的來說，上述理論尚缺乏更多的隨機(jī)對(duì)照研究。不過當(dāng)前FOLSOM等認(rèn)為[7]，血清白蛋白水平與PVST的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。

與前人大多數(shù)研究[5,8-12]相同，本研究得出術(shù)后D-二聚體水平與PVST的發(fā)生呈正相關(guān)。D-二聚體是人體纖維蛋白形成及降解的一個(gè)特異性分子標(biāo)記物，可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物之一。本研究發(fā)現(xiàn)，在PVST組中，術(shù)后第7天的D-二聚體計(jì)數(shù)相對(duì)非PVST組顯著升高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示肝硬化患者體內(nèi)存在原發(fā)性凝血活化，這與肝硬化失代償期肝功能受損、清除組織纖溶酶原激活物能力下降和纖溶蛋白抑制物合成減少有 關(guān)。D-二聚體水平升高說明體內(nèi)存在高凝狀態(tài)和繼發(fā)性的纖維蛋白溶解亢進(jìn)，即可解釋術(shù)后高D-二聚體狀態(tài)易發(fā)生門靜脈系統(tǒng)血栓。

有學(xué)者[13]研究認(rèn)為， 腹腔鏡手術(shù)在脾切斷流術(shù)后PVST發(fā)生率方面高于傳統(tǒng)開放手術(shù)，手術(shù)方式在兩組間也存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且傳統(tǒng)開腹手術(shù)甚至在防止術(shù)后發(fā)生PVST方面更具優(yōu)勢(shì)，這與當(dāng)前微創(chuàng)手術(shù)發(fā)展趨勢(shì)存在不同。然而截至目前，國(guó)內(nèi)外并無(wú)關(guān)于其機(jī)制的詳細(xì)報(bào)道，但仍有不同的研究團(tuán)隊(duì)得出相一致的結(jié)論。例如姚[14]在一項(xiàng)腹腔鏡與開腹脾切除的相關(guān)研究中指出，相較于開腹脾臟切除，腹腔鏡下脾臟切除術(shù)后的PVST發(fā)生率較高，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有學(xué)者認(rèn)為[15]當(dāng)采用腹腔鏡手術(shù)時(shí)，建立及維持氣腹過程中CO2融入血液導(dǎo)致血液凝固狀態(tài)發(fā)生改變。另外，較高的氣腹壓力會(huì)對(duì)腹腔內(nèi)的血管產(chǎn)生擠壓作用，進(jìn)一步減緩了血液流動(dòng)，促進(jìn)了血栓的形成。盡管結(jié)果顯示開腹手術(shù)較腹腔鏡手術(shù)在一定程度上可減少術(shù)后PVST的發(fā)生率，但鑒于腹腔鏡手術(shù)的微創(chuàng)、胃腸功能恢復(fù)快、并發(fā)癥少以及放大效應(yīng)、住院日減少[16]等開腹手術(shù)無(wú)可比擬的優(yōu)勢(shì)，仍建議在經(jīng)驗(yàn)豐富的外科中心進(jìn)行腹腔鏡脾切斷流術(shù)。

脾切斷流術(shù)后給予抗凝是預(yù)防PVST有效的方式，這早已定論[17-18]。本研究結(jié)論與上述觀點(diǎn)一致。然而考慮到當(dāng)前存在多種不同抗凝手段，其預(yù)防PVST的效果也不盡相同，例如牛秀峰[19]團(tuán)隊(duì)嘗試經(jīng)脾靜脈置管抗凝治療預(yù)防脾切除斷流術(shù)后早期門靜脈血栓，相較于對(duì)照組PVST發(fā)生率為56.7%，對(duì)照組則為16.7%。其他例如鄒文香[20]團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的門靜脈高壓癥脾切除（或）加斷流術(shù)后患者早期接受低分子肝素聯(lián)合華法林抗凝治療同樣取得可靠的結(jié)論，認(rèn)為脾切斷流術(shù)后早期給予肝素聯(lián)合華法林抗凝在預(yù)防PVST方面效果顯著。

4 結(jié)論

在過去一段時(shí)間內(nèi)，脾切斷流術(shù)后門靜脈血栓往往被臨床醫(yī)生所忽視，甚至一度使用“脾熱”來解釋，然而隨著近年來超聲技術(shù)的發(fā)展以及CT影像學(xué)的普及，PVST逐漸被廣大臨床醫(yī)生所認(rèn)識(shí)。綜上所述，脾切斷流術(shù)后7天D-二聚體水平為PVST的危險(xiǎn)因素，是否給予抗凝、手術(shù)方式可能成為一種保護(hù)因素。對(duì)于行脾切斷流術(shù)患者，應(yīng)盡量在經(jīng)驗(yàn)豐富的外科中心進(jìn)行，術(shù)后應(yīng)常規(guī)給予口服華法林甚至聯(lián)合使用肝素抗凝。然而受限于本研究嚴(yán)格的納排標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致樣本量較少，造成統(tǒng)計(jì)效率低下，但本研究在一定程度上解釋了PVST的產(chǎn)生機(jī)制。