葉澤明 梅麒 黃炬輝 曾宏強(qiáng)○☆

腦橋梗死占后循環(huán)腦梗死40%，約占所有腦梗死7%[1]。其中，約三分之二的腦橋梗死位于腦橋旁中央?yún)^(qū)[2]，病灶可累及或不累及腦橋腹側(cè)表面，主要是由于基底動(dòng)脈分支即腦橋旁中央動(dòng)脈閉塞或小動(dòng)脈疾病引起[3]，被稱為腦橋旁正中梗死（paramedian pontine infarction，PPI）[4-5]。約29%的腦橋梗死患者在發(fā)病1 周內(nèi)經(jīng)歷了神經(jīng)功能缺損進(jìn)展[6]，臨床上PPI 以發(fā)生運(yùn)動(dòng)功能缺損進(jìn)展（progressive motor deficits, PMDs）最為常見。目前國際上關(guān)于腦橋梗死急性期發(fā)生PMDs 的研究提示其與高血壓病史、基底動(dòng)脈狹窄、基底動(dòng)脈延長(zhǎng)擴(kuò)張癥（vertebrobasilar dolichoectasia，VBD）、基底動(dòng)脈斑塊大小數(shù)量、梗死灶累及腦橋腹側(cè)等可能相關(guān)，但各研究[5,7-11]結(jié)果不一致甚至矛盾，而國內(nèi)關(guān)于這方面的研究仍較少[12-14]，其機(jī)制及危險(xiǎn)因素尚不明確。因此，深入研究腦橋旁正中梗死急性期發(fā)生PMDs的危險(xiǎn)因素意義重大。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象研究設(shè)計(jì)為單中心前瞻性隊(duì)列研究。本研究遵循的程序符合本院臨床試驗(yàn)中心所制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)并得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（批件號(hào)：201912021），并取得入組患者的知情同意。

研究對(duì)象為2017 年12 月至2020 年12 月在何賢紀(jì)念醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性PPI 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014 年版》的標(biāo)準(zhǔn)；②起病24 h 以內(nèi)，經(jīng)顱腦磁共振加權(quán)成像（diffusion weighted imagine，DWI）證實(shí)為新發(fā)的腦橋旁中央動(dòng)脈供血區(qū)梗死；③有完整的臨床資料和影像學(xué)資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前已有神經(jīng)功能缺損癥狀進(jìn)展的患者；②既往有腦梗死、腦出血、腦外傷、腦腫瘤或其他疾病遺留神經(jīng)功能缺損癥狀的患者；③梗死灶不唯一或雙側(cè)腦橋梗死的患者；④梗死灶累及腦橋前外側(cè)或外側(cè)；⑤行靜脈溶栓或急診血管內(nèi)介入治療者；⑥無法配合檢查者。分組：所有患者于發(fā)病后1 周內(nèi)每日的同一時(shí)間由同一位神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師行NIHSS 量表中的運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目評(píng)分，運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目評(píng)分較入院時(shí)增加≥1 分且持續(xù)時(shí)間大于24 h，定義為PMDs[7]。依據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)，將患者分別納入進(jìn)展組和非進(jìn)展組。

1.2 資料收集搜集并記錄入組患者的相關(guān)資料。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料包括年齡、性別。既往史包括既往是否診斷高血壓、糖尿病、腦卒中、冠心病。個(gè)人史包括吸煙史、飲酒史。生化指標(biāo)：總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、C-反應(yīng)蛋白、血同型半胱氨酸?；颊呷朐簳r(shí)的NIHSS 評(píng)分。入院時(shí)是否存在吞咽障礙：以洼田飲水試驗(yàn)等級(jí)≥3級(jí)視為存在吞咽功能障礙。

1.3 影像學(xué)資料①記錄彌散加權(quán)成像（diffusionweighted imaging，DWI）上病灶是否累及腦橋腹側(cè)（圖1）。②確定最大梗死灶位置：根據(jù)DWI 及矢狀位FLAIR 序列將腦橋分為上部（形狀較圓，有小圓形導(dǎo)水管通過）、中部（有方形的第四腦室、三叉神經(jīng)）及下部（有面神經(jīng)及聽神經(jīng)穿出）[15]。以最大梗死直徑所在部位為最大梗死灶位置。③腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensity，WMH）：根據(jù)Fazekas 評(píng)分分別對(duì)腦室旁和深部白質(zhì)高信號(hào)進(jìn)行評(píng)分。本研究將0～1 分歸為輕度，2～3 分歸為重度[16]。④根據(jù)FROSTER 等[17]研究，通過磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）診斷VBD。若符合基底動(dòng)脈長(zhǎng)度超過29.5 mm，基底動(dòng)脈起點(diǎn)到分出雙側(cè)大腦后動(dòng)脈的終點(diǎn)之間連線的水平偏移超過10 mm，或椎動(dòng)脈顱內(nèi)段總長(zhǎng)超過23.5 mm視為存在延長(zhǎng)，若同時(shí)任意一條椎動(dòng)脈顱內(nèi)段起點(diǎn)到基底動(dòng)脈起始點(diǎn)之間連線的水平偏移超過10 mm[18]，則可診斷為VBD。

圖1 病灶累及腦橋腹側(cè)及未累及腦橋腹側(cè)的典型DWI圖像A，右側(cè)腦橋旁中央?yún)^(qū)急性梗死，DWI提示病灶累及腦橋腹側(cè)；B，右側(cè)腦橋旁中央?yún)^(qū)急性梗死，DWI提示病灶未累及腦橋腹側(cè)。

1.4 病因分型基于患者頭顱磁共振DWI、ADC 及FLAIR 序列評(píng)估梗死灶及MRA 或腦血管造影評(píng)估基底動(dòng)脈。根據(jù)上述影像資料對(duì)腦橋梗死進(jìn)行病因分型：①基底動(dòng)脈分支動(dòng)脈疾?。╞asilar artery branch disease，BABD），梗死灶累及腦橋腹側(cè)表面，見圖1A，且基底動(dòng)脈無狹窄或狹窄≤50%；②小動(dòng)脈疾?。╯mall artery disease，SAD），梗死病灶直徑＜15 mm，且位于腦橋深部（圖1B），且基底動(dòng)脈無狹窄或狹窄＜50%；③大動(dòng)脈粥樣硬化（large artery atherosclerosis，LAA），基底動(dòng)脈狹窄≥50%，且合并單側(cè)的急性腦橋梗死[15,19]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料，若符合正態(tài)分布，以±s描述，兩組間比較采用兩組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，或校正t檢驗(yàn)；若不符合正態(tài)分布則以M（QL，QU）描述，并采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)。為尋找危險(xiǎn)因素，首先使用單因素logistic 分析，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素納入多因素logistic 回歸分析，分析PPI急性期發(fā)生PMDs 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 進(jìn)展組與非進(jìn)展組一般資料、影像學(xué)資料及病因分型比較共篩選出127例急性PPI患者，排除其中無法配合檢查者、既往遺留神經(jīng)功能缺損者及雙側(cè)腦橋梗死者，最終納入共109 例急性PPI 患者，其中男62 例，女47 例，進(jìn)展組31 例，非進(jìn)展組78例。兩組比較，性別、年齡、既往卒中史、高血壓、糖尿病、冠心病、吸煙、飲酒、C 反應(yīng)蛋白（creactiveprotain，CRP）升高、高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocystinemia，HHcy）、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋 白 膽 固 醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、入院NIHSS 評(píng)分、出院mRS評(píng)分、VBD、重度深部WMH 和重度腦室旁WMH 的比例兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；進(jìn)展組的吞咽障礙發(fā)生率、腦橋下部梗死比例、病灶累及腦橋腹側(cè)比例明顯高于非進(jìn)展組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在病因分型方面，進(jìn)展組中有SAD 11 例（35.5%），BABD 16 例（51.6%），LAA 4 例（12.9%），前兩者與非進(jìn)展組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 進(jìn)展組與非進(jìn)展組一般資料、影像學(xué)資料及病因分型的比較

2.2 多因素logistic 回歸分析將比較分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的吞咽障礙、最大梗死位置處于腦橋下部、是否累及腦橋腹側(cè)、病因分型納入多因素logistic 分析，排除混雜因素（年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、卒中史、冠心病史、吸煙史、飲酒史、血脂水平、CRP、HHcy、VBD、WMH），發(fā)現(xiàn)病灶累及腦橋腹側(cè)、最大梗死灶位置處于腦橋下部是PPI 急性期發(fā)生PMDs的危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 PPI發(fā)生PMDs多因素logistic回歸分析

3 討論

腦橋旁正中梗死是最常見的腦橋梗死亞型，也是其中最容易發(fā)生神經(jīng)功能缺損進(jìn)展的類型，主要表現(xiàn)為PMDs[12]。本研究在單中心連續(xù)入組了109例經(jīng)磁共振DWI 及T2-FLAIR 確診的PPI 患者，其中31 例出現(xiàn)PMDs。納入人口學(xué)資料、既往病史等臨床資料和影像學(xué)特征因素，經(jīng)單因素分析及多因素logistic 分析，發(fā)現(xiàn)病灶累及腦橋腹側(cè)、最大梗死灶位置處于腦橋下部是PPI 急性期發(fā)生PMDs 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

首先，病灶累及腦橋腹側(cè)是PPI 發(fā)生PMDs 的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果與趙昊等[13]的研究一致。其可能的機(jī)制是累及腦橋腹側(cè)的梗死通常由2 根或2根以上的穿支動(dòng)脈閉塞引起[20]。多條穿支動(dòng)脈的閉塞導(dǎo)致梗死體積較大[21]，較大的梗死灶引起的水腫使周圍組織受壓明顯，而腦橋腹側(cè)有錐體束經(jīng)過，水腫導(dǎo)致錐體束受損加重，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能障礙進(jìn)展。

其次，本研究還發(fā)現(xiàn)最大梗死灶位置處于腦橋下部是PMDs出現(xiàn)的危險(xiǎn)因素。有研究采用磁共振神經(jīng)纖維成像技術(shù)證實(shí)腦橋下部梗死對(duì)錐體束的損傷明顯大于其他部位[7]。故而推測(cè)因錐體束在腦橋下部相對(duì)集中，同樣體積的梗死灶在腦橋下部易對(duì)錐體束造成更大的損傷。此外，腦橋上部中部的血供較為豐富，而供應(yīng)腦橋下部的基底動(dòng)脈分支較少，并且供應(yīng)的分支成角多呈小于45°銳角，受血液動(dòng)力學(xué)影響大[15]。因此，腦橋下部梗死更容易因血流動(dòng)力學(xué)改變、側(cè)支循環(huán)建立障礙導(dǎo)致血栓蔓延，梗死體積增大，腦細(xì)胞缺氧加劇，神經(jīng)元壞死加重，影響神經(jīng)功能。對(duì)發(fā)生PMDs 的患者復(fù)查DWI，若梗死體積較前增大有利于證實(shí)本猜測(cè)。此外，血栓蔓延可導(dǎo)致腦血流量進(jìn)一步減少，抑制Na+/K+-ATP酶功能，干擾細(xì)胞內(nèi)Na+超載和滲透壓，皮質(zhì)脊髓束發(fā)生沃勒變性，可導(dǎo)致PPI發(fā)生PMDs[22]。

其他研究中發(fā)現(xiàn)的與PPI 急性期PMDs 可能相關(guān)的危險(xiǎn)因素，如高血壓病史、基底動(dòng)脈狹窄、VBD、基底動(dòng)脈斑塊大小數(shù)量等，在本研究中并未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。原因可能是本研究樣本量較小，尚未能得出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，另外，因大部分患者未進(jìn)行高分辨磁共振及血管造影檢查，并未評(píng)估斑塊情況；再者，各個(gè)研究間納入人群存在差異，樣本量、測(cè)量方法亦不盡相同。例如有些研究[15]使用MRA 診斷血管狹窄，準(zhǔn)確性欠佳，易出現(xiàn)假陽性[23]，且不能評(píng)估血管壁斑塊情況，而高分辨磁共振可以準(zhǔn)確評(píng)估斑塊大小數(shù)量及穩(wěn)定性[24]。

綜上所述，本研究結(jié)果提示在臨床工作中，遇到PPI 的患者，應(yīng)警惕急性期出現(xiàn)PMD，尤其是病灶累及腦橋腹側(cè)或最大梗死灶位置處于腦橋下部的病例，應(yīng)更加重視，提前作好病情溝通工作。本研究亦存在不足之處：一，僅納入起病24 h 內(nèi)經(jīng)DWI 確診的PPI 患者，導(dǎo)致DWI 陰性腦梗死病例排除在外，可能產(chǎn)生數(shù)據(jù)偏倚；二，為單中心前瞻性研究，雖然入組病例標(biāo)準(zhǔn)較一致，但證據(jù)級(jí)別不高，下一步開展多中心前瞻性研究將更具說服力；三，磁共振對(duì)血管的評(píng)估在準(zhǔn)確性上尚有欠缺，今后將增加全腦血管造影及高分辨磁共振作為血管狹窄及斑塊情況的評(píng)估手段；四，國內(nèi)外及本研究在病因分型上存在一定局限性，基底動(dòng)脈狹窄程度＜50%的輕度狹窄也可能因血流動(dòng)力學(xué)改變、遠(yuǎn)端灌注不足等造成累及或不累及腦橋腹側(cè)的梗死。將此類情況歸類于BABD，可能影響研究結(jié)果。