陳洪鈴，張茂，古英，康勤龍

(綿陽市中醫(yī)醫(yī)院,四川 綿陽621000)

0 引言

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis,RA）是由多種原因引起關(guān)節(jié)炎癥的臨床常見免疫性疾病。初起多為小關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及關(guān)節(jié)晨間僵硬，隨著病情反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、活動受限，影響患者的日常生活及工作。研究證實(shí)大黃可有效抑制炎癥因子釋放[1]、降低疾病炎癥水平，從而緩解關(guān)節(jié)癥狀、改善疾病預(yù)后。本研究以大黃為君藥，在前期研究的基礎(chǔ)上，從臨床角度再次驗(yàn)證自擬大黃湯經(jīng)超聲導(dǎo)入對RA患者關(guān)節(jié)炎癥的影響，從而進(jìn)一步論證大黃對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用，為臨床治療RA提供更多的外治療法選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年6月至2021年12月在綿陽市中醫(yī)醫(yī)院風(fēng)濕病科首診的RA患者144例，按照隨機(jī)對照的研究方法分為外敷組、內(nèi)服組、超導(dǎo)組，每組48例，因每組均有4例的脫落，故最終每組納入44例。其中外敷組，男9例，女34例；年齡25～79歲，平均(55.43±13.6)歲；病程1～10年，平均病程（4.12±2.21）年。內(nèi)服組中，男6例，女38例；年齡34～76歲，平均(54.91±13.76)歲；病程1～12年，平均病程（5.07±1.32）年。超導(dǎo)組中，男16例，女31例；年齡31～78歲，平均年齡(56.19±9.42)歲；病程1～9年，平均病程（4.75±1.53）年。三組在性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)制定的RA分類標(biāo)準(zhǔn)[2]和2002年《中藥新藥治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床研究指導(dǎo)原則》中濕熱痹阻證標(biāo)準(zhǔn)[3]；②病程大于3個(gè)月；③DAS28評分＞3.2分并且無預(yù)后不良因素的患者；④患者自愿加入研究，知情同意并簽字。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有如骨關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、血管炎等其它風(fēng)濕免疫性疾??；②患者存在心、肝、腎、神經(jīng)、內(nèi)分泌等系統(tǒng)嚴(yán)重疾患；③患者存在超聲儀使用禁忌如腦溢血、經(jīng)期婦女、皮膚感染、急性心腦血管疾病、惡性腫瘤等。

1.2 方法

外敷組采用雙氯芬酸二乙胺乳膠劑聯(lián)合甲氨蝶呤片治療：外擦雙氯芬酸二乙胺乳膠劑（北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：YBH20892004，20g/瓶），每次薄涂抹于腫痛關(guān)節(jié)周圍，每日3次；口服甲氨蝶呤片(上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H0361702202，2.5mg/片)，每次10mg，每周1次。內(nèi)服組采用洛索洛芬鈉片聯(lián)合甲氨蝶呤片治療：口服洛索洛芬鈉片（第一三共制藥（上海）有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H20030769，60mg/片），每次60mg，每日3次；口服甲氨蝶呤片每次10mg，每周1次。超導(dǎo)組采用自擬大黃湯超聲導(dǎo)入聯(lián)合甲氨蝶呤片治療：口服甲氨蝶呤片每次10mg，每周1次；自擬大黃湯超聲導(dǎo)入：超聲治療儀（型號：DM-300L，注冊證號：粵械注準(zhǔn)20162230786；許可證號：粵食藥監(jiān)械生產(chǎn)許20030814號），自擬大黃湯由大黃、桑枝、牡丹皮、冰片按1.4:1.2:1.0:0.8比例配伍，交由綿陽市中醫(yī)醫(yī)院制劑室，將大黃350g、桑枝300g、牡丹皮250g熬制成1000mL，每瓶裝200mL。具體操作：將1瓶200mL湯劑倒入器皿中，放入大小適宜的紗布塊浸泡，使用時(shí)取出紗布塊貼合于超聲治療儀正負(fù)兩個(gè)電極片上，再將貼有紗布的電極片置于治療關(guān)節(jié)上（放置電極片之前，將冰片經(jīng)95%的乙醇溶解后，用棉簽蘸取涂抹于治療關(guān)節(jié)上），用長度適宜的綁帶固定，兩個(gè)電極片不得超過人體中線。超聲治療儀接插座后打開電源按鈕，通過“選擇”鍵選擇超聲強(qiáng)度（P3檔位），然后按“開始”鍵治療30分鐘。治療完畢關(guān)閉電源按鈕，取下超聲電極片，將紗布塊扔進(jìn)黃色垃圾桶，每日一次，每周5次。三組均治療三周。

1.3 療效觀察

①觀察指標(biāo)：三組關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、DAS28評分、ESR、CRP、RF、CCP治療前后變化[4-6]。②療效標(biāo)準(zhǔn)：參照歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）的《2010類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)》DAS28評分標(biāo)準(zhǔn)。通過計(jì)算治療前后DAS28差值，△DAS28=治療前DAS28-治療后DAS28?！鱀AS28＞1.2為顯效，0.6≤△DAS28≤1.2為有效，△DAS28＜0.6為無效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件，滿足正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，三組比較采用單因素方差分析；不滿足正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）M(P25，P75)表示，三組比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。等級資料采用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，均采用例數(shù)(百分比)描述以P ＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組治療后臨床療效比較

超導(dǎo)組總有效率為93.17%，內(nèi)服組總有效率為90.9%，外敷組總有效率為77.3%，超導(dǎo)組與內(nèi)服組明顯高于外敷組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；而超導(dǎo)組與內(nèi)服組臨床療效相當(dāng)（P ＞0.05）。（見表1）

表1 △DAS28評分療效分析n（%）

2.2 三組治療前后DAS28評分比較

三組治療后DAS28評分均較治療前降低，超導(dǎo)組小于內(nèi)服組和外敷組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。（見表2）

表2 三組DAS28評分（±s，分）

表2 三組DAS28評分（±s，分）

注：與外敷組比較，★P＜0.05；與內(nèi)服組比較，#P＜0.05。

組別 時(shí)間DAS28 評分外敷組治療前5.54±1.23治療后4.89±1.45內(nèi)服組治療前5.68±1.18治療后4.06±1.16*治療前5.99±0.93治療后3.25±1.07*#超導(dǎo)組

2.3 三組治療前后關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)比較

三組治療后關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)均較治療前減少，超導(dǎo)組和內(nèi)服組均低于外敷組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但超導(dǎo)組與內(nèi)服組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），（見表3）。

表3 三組關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)比較M(P25，P75)

2.4 三組治療前后RF、CCP、ESR、CRP比較

三組治療后RF、CCP、ESR、CCP均較治療前降低，且超導(dǎo)組和內(nèi)服組均低于外敷組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但超導(dǎo)組與內(nèi)服組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），（見表4）。

表4 三組治療前后RF、CCP、ESR、CRP 比較M(P25，P75）

2.5 不良反應(yīng)

治療后外敷組出現(xiàn)7例不良反應(yīng)，包括血小板下降2例，白細(xì)胞下降1例，肝功異常2例，腎功異常5例。治療后內(nèi)服組出現(xiàn)不良反應(yīng)9例，包括血小板下降1例，白細(xì)胞下降3例，肝功異常4例，腎功異常3例。治療后超導(dǎo)組出現(xiàn)3例白細(xì)胞下降。經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)。

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種常見的免疫性疾病?；顒悠陉P(guān)節(jié)滑膜表現(xiàn)為炎性滲出和細(xì)胞浸潤，臨床表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛；隨著疾病緩慢發(fā)展，病變逐漸侵襲軟骨，從而造成骨質(zhì)破壞、關(guān)節(jié)變形、活動受限。

RA屬于中醫(yī)“歷節(jié)病、痹證”等范疇。患者在氣血虛弱、營衛(wèi)不和、肝腎虧虛的內(nèi)因下，外受風(fēng)、寒、濕邪侵襲，久之邪氣郁積逐漸轉(zhuǎn)化為熱象，終而醞釀濕熱邪氣阻滯氣血經(jīng)絡(luò)而發(fā)為本病。臨床上痹證活動期以濕熱痹阻證多見，治法以清利濕熱、祛風(fēng)通絡(luò)、通利關(guān)節(jié)為主，輔以活血涼血行氣等藥治療。臨床多運(yùn)用西藥內(nèi)服和中藥外敷治療本病，往往能取得很好的效果。

本臨床研究的自擬大黃湯由大黃、桑枝、牡丹皮、冰片組成。大黃性味苦寒，具有清熱利濕、涼血、通利關(guān)節(jié)的功效，正如《日華子本草》言：“調(diào)血脈，利關(guān)節(jié)”。故自擬大黃湯以大黃為君藥，團(tuán)隊(duì)成員發(fā)現(xiàn)大黃[1][8]具有降低炎性因子合成的作用，達(dá)到控制炎癥的目的；現(xiàn)代藥理學(xué)已經(jīng)認(rèn)識到大黃具有抗炎止痛、抑制免疫的藥理作用。桑枝味微苦，性平，具有祛風(fēng)除濕、通關(guān)利節(jié)之功效，尤善祛風(fēng)濕熱邪，正如《本草備要》曰：“利關(guān)節(jié)，養(yǎng)津液，行水祛風(fēng)”?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，桑枝的有效成分山奈酚能夠抑制RA成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并改善炎癥，有較強(qiáng)的抗炎功能[9]。牡丹皮味苦、辛，性微寒，具有清血分之熱、涼血活血的功效，正如《日華子本草》：“……消撲損瘀血，續(xù)筋骨，除風(fēng)痹……”。藥理學(xué)研究表明，牡丹皮含有牡丹酚、甲醇提取物，和水煎劑有抑制關(guān)節(jié)炎癥的作用[10]。冰片味微甘大辛，性涼，具有散火、散滯、通利節(jié)氣、消炎鎮(zhèn)痛的功效，正如《會約醫(yī)鏡》：“治肢節(jié)疼痛?！薄⒗铌剑骸爸喂峭础?。冰片含有龍腦成分具有抗炎鎮(zhèn)痛作用[11]、促進(jìn)藥物滲透的作用。全方謹(jǐn)守病機(jī)，藥證相宜，共奏清熱利濕、涼血活血、通經(jīng)止痛之功。

本研究結(jié)果顯示，超導(dǎo)組與內(nèi)服組臨床療效相當(dāng)；三組治療后DAS28評分、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、ESR、CRP、RF和CCP水平均降低，除DAS28評分外，其余各指標(biāo)顯示超導(dǎo)組和內(nèi)服組均低于外敷組，超導(dǎo)組和內(nèi)服組降低水平相當(dāng)。超導(dǎo)組不良反應(yīng)少，而內(nèi)服組則出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)。結(jié)果提示自擬大黃湯超聲導(dǎo)入與口服洛索洛芬鈉片均能改善患者的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、DAS28評分、ESR、CRP、RF和CCP水平，自擬大黃湯超聲導(dǎo)入與口服洛索洛芬鈉片療效相當(dāng)，能有效控制病情、緩解炎癥反應(yīng)、降低疾病活動度，從而預(yù)防骨質(zhì)破壞、改善疾病預(yù)后。故自擬大黃湯超聲導(dǎo)入可作為口服非甾類抗炎藥的替代療法，且具有不良反應(yīng)少、價(jià)格便宜等優(yōu)勢，其產(chǎn)生的機(jī)制與自擬大黃湯中含有的有效成分抑制炎性因子的合成與釋放有關(guān)，從而發(fā)揮抗炎陣痛作用。