薛朝軍，杜雨晗，靳會欣，魏 欣#

(1.河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050051； 2.河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)五科，石家莊 050051)

富馬酸伏諾拉生片是一種新型鉀離子競爭性酸阻滯劑(potassium-competitive acid blocker，P-CAB)，由日本武田制藥有限公司(日本Takeda公司)研發(fā)，于2019年12月經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在我國上市，適應(yīng)證為反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)。新藥上市，醫(yī)療機構(gòu)如何進行評價與遴選的相關(guān)研究和報道較少。2020年7月，趙志剛、董占軍、劉建平聯(lián)合國內(nèi)數(shù)十位醫(yī)藥專家依據(jù)世界衛(wèi)生組織指南標(biāo)準(zhǔn)制定了《中國醫(yī)療機構(gòu)藥品評價與遴選快速指南》(以下簡稱《快速指南》)[1]，探索性地為我國醫(yī)療機構(gòu)的藥品評價與遴選工作提供了方法。本研究將應(yīng)用《快速指南》評價富馬酸伏諾拉生片，以期為醫(yī)療機構(gòu)遴選富馬酸伏諾拉生片提供參考。

1 資料與方法

評價方法、資料來源、相關(guān)數(shù)據(jù)庫及檢索范圍參照《快速指南》。評價體系為百分制，指標(biāo)體系、權(quán)重體系及評價細則見表1。

2 結(jié)果

2.1 藥學(xué)特性評價

2.1.1 適應(yīng)證：富馬酸伏諾拉生片的適應(yīng)證為RE。RE屬于胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)范疇，主要治療手段為抑酸，可選藥物包括質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、H2受體拮抗劑(H2RA)和P-CAB等。目前臨床治療首選PPI，次選H2RA和P-CAB[2-6]。富馬酸伏諾拉生片的適應(yīng)證評分為2分。

2.1.2 藥理作用：伏諾拉生通過氫鍵和離子鍵作用于質(zhì)子泵H+-K+-ATP酶，可逆性地抑制其構(gòu)象改變，使之無法完成氫鉀交換從而抑制胃酸分泌[7-8]。體外研究結(jié)果表明，伏諾拉生可同時結(jié)合靜息與激活的質(zhì)子泵[9]。伏諾拉生的藥理作用機制明確，抑制胃酸分泌作用確切，評分為3分。

2.1.3 體內(nèi)過程：富馬酸伏諾拉生片20 mg，1日1次，單次及連續(xù)7 d給藥的主要藥動學(xué)參數(shù)(參照藥品說明書)見表2。伏諾拉生體外血漿蛋白結(jié)合率為85.2%～88.0%，主要在肝臟代謝，主要代謝酶為CYP3A4，次要代謝酶為CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6和磺基轉(zhuǎn)移酶SULT2A1。伏諾拉生主要通過尿液(67.4%)和糞便(31.1%)排泄[10]。伏諾拉生體內(nèi)過程明確，藥動學(xué)參數(shù)完整，評分為3分。

2.1.4 藥劑學(xué)和使用方法：富馬酸伏諾拉生片的主要成分為富馬酸伏諾拉生，化學(xué)名稱為1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺?；?-1 H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺單富馬酸鹽，主要成分明確，輔料未做說明，評分為0.8分；劑型為薄膜衣片，劑型適宜，評分為2分；給藥劑量為1次20 mg，便于掌握，評分為1分；給藥頻次為1日1次，頻次適宜，評分為1分；富馬酸伏諾拉生片每日固定時間給藥即可，相比于PPI餐前給藥的限制[11]，有助于提高患者依從性，無需醫(yī)務(wù)人員輔助，使用方便，評分為1分。本項共評為5.8分。

2.1.5 一致性評價：日本Takeda公司生產(chǎn)的富馬酸伏諾拉生片為原研藥品、參比制劑(收錄于仿制藥參比制劑目錄第三十八批)，評分為5分。

2.2 有效性評價

3個指南/專家共識推薦使用伏諾拉生。(1)《2020年中國胃食管反流病專家共識》[2]推薦，PPI或P-CAB為治療GERD的首選藥物。(2)《2020首爾共識：胃食管反流病的診斷和治療》[12]推薦，P-CAB的療效與PPI相當(dāng)，可作為GERD的初始治療方法。(3)《2020歐洲神經(jīng)胃腸病學(xué)與動力學(xué)會/美國神經(jīng)胃腸病學(xué)與動力學(xué)會難治性胃食管反流病的診斷和治療》[13]聲明，P-CAB 1日1次給藥，比任何標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI 1日1次給藥更有效，在難治性GERD中有潛在價值。

表2 富馬酸伏諾拉生片單次及連續(xù)7 d給藥的主要藥動學(xué)參數(shù)Tab 2 Pharmacokinetic parameters of single and continuous 7-day administration of Vonoprazan fumarate tablets

2項系統(tǒng)評價/Meta分析[14-15]與1項網(wǎng)狀Meta分析[16]報道了伏諾拉生對比PPI的有效性研究。結(jié)果顯示：(1)伏諾拉生作為GERD患者的治療方法并不劣于PPI；(2)對于重度GERD患者，伏諾拉生比PPI更有效；(3)伏諾拉生對GERD的愈合效果高于雷貝拉唑20 mg，但不高于其他PPI。富馬酸伏諾拉生片治療RE的循證證據(jù)見表3。

表3 伏諾拉生治療RE的循證證據(jù)Tab 3 Evidence-based evidence of vonoprazan in the treatment of RE

綜上所述，有效性評分為18分。

2.3 安全性評價

2.3.1 不良反應(yīng)分級或依據(jù)CTCAE分級：伏諾拉生臨床試驗期間常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、便秘，偶見的不良反應(yīng)包括惡心、腹脹、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、堿性磷酸酶升高、乳酸脫氫酶升高、頭痛、皮疹、水腫和嗜酸性粒細胞增多。上市后的不良反應(yīng)包括藥物超敏反應(yīng)(包括過敏性休克)、藥物性皮炎、蕁麻疹、肝毒性、黃疸、多形性紅斑、史蒂文斯-約翰遜綜合征和中毒性表皮壞死松解癥。上市后有休克、過敏反應(yīng)、嚴重皮膚疾病及肝損傷和低鎂血癥的報告[30-31]。系統(tǒng)評價和Meta分析結(jié)果表明，伏諾拉生與PPI的安全性相當(dāng)，風(fēng)險比(RR)為1.08(95%CI=0.96～1.22)[14-15]。本項評分為4分。

2.3.2 特殊人群：(1)兒童。未進行該項臨床研究，且無可靠參考文獻，評分為0分。(2)老人。應(yīng)慎用本品，評分為0.5分。(3)妊娠期婦女。尚未在妊娠受試者中進行臨床研究，動物實驗結(jié)果表明大劑量有胚胎毒性，除非預(yù)期的獲益大于風(fēng)險，不建議妊娠患者使用伏諾拉生，評分為0分。(4)哺乳期婦女。動物研究結(jié)果表明，該藥可經(jīng)乳汁分泌，在哺乳期避免使用伏諾拉生，必須給藥時需停止哺乳，評分為0分。(5)肝功能異常者。臨床試驗及上市后數(shù)據(jù)均有使用該藥后肝功能異常/損傷的報告，肝功能異?；颊呱饔帽酒?，評分為0.5分。(6)腎功能異常者。臨床研究結(jié)果表明，伏諾拉生的血漿暴露量會隨著腎功能降低而升高，腎功能異?；颊呱饔帽酒罚u分為0.5分。綜上，本項評分為1.5分。

2.3.3 藥物相互作用：伏諾拉生禁止與抗病毒藥阿扎那韋或利匹韋林聯(lián)合應(yīng)用。伏諾拉生升高胃內(nèi)pH，可能降低部分藥物的吸收，包括抗真菌藥(酮康唑、伊曲康唑和伏立康唑)、酪氨酸激酶抑制劑(吉非替尼、達沙替尼和厄洛替尼等)和其他藥物(維生素B12、鐵劑和鈣劑等)[11]。本項評分為1分。

2.3.4 其他：不良反應(yīng)可逆性評分為1分。動物實驗結(jié)果顯示，該藥高劑量有胚胎毒性，評分為0.5分。無特別用藥警示，評分為1分。綜上，本項評分為2.5分。

2.4 經(jīng)濟性評價

藥品價格數(shù)據(jù)來源于河北省藥品集中采購平臺。富馬酸伏諾拉生片同通用名僅1家生產(chǎn)企業(yè)，同通用名藥品經(jīng)濟性評分為5分。主要適應(yīng)證可替代藥品口服PPI制劑與H2RA制劑，采購平臺共有46個藥品，日均費用為0.12～13.93元，中位數(shù)為3元。富馬酸伏諾拉生片日均治療費用9.9元，高于中位數(shù)，評分為9分。

2.5 其他屬性

2.5.1 國家醫(yī)保：富馬酸伏諾拉生片為國家談判藥品，醫(yī)保乙類，限RE患者，評分為2分。

2.5.2 基本藥物：富馬酸伏諾拉生片非國家基本藥物，評分為1分。

2.5.3 貯藏條件：富馬酸伏諾拉生片密封，在30 ℃以下保存，評分為3分。

2.5.4 藥品有效期：富馬酸伏諾拉生片有效期為36個月，評分為3分。

2.5.5 全球使用情況：除我國外，富馬酸伏諾拉生片在日本上市，評分為2分。

2.5.6 生產(chǎn)企業(yè)狀況：日本Takeda公司為《制藥經(jīng)理人》發(fā)布的全球制藥企業(yè)“Top 50”中的第10位[32]，評分為3分。

2.6 富馬酸伏諾拉生片最終評價結(jié)果

基于《快速指南》的富馬酸伏諾拉生片評分見表4。

表4 基于《快速指南》的富馬酸伏諾拉生片評分Tab 4 Scores of Vonoprazan fumarate tablets based on Rapid Guideline

3 討論

目前在我國上市的PPI有奧美拉唑、艾司奧美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑和艾普拉唑共6個藥品。使用PPI進行抑酸治療是典型GERD的主要治療方法。但是，PPI仍存在治療缺陷：(1)約40%的GERD患者存在PPI耐藥的現(xiàn)象[13]；(2)PPI有夜間酸突破現(xiàn)象[33]；(3)CYP2C19遺傳多態(tài)性影響PPI的藥動學(xué)，個體間的藥效學(xué)變異性顯著[29]；(4)PPI對酸不穩(wěn)定，均為腸溶制劑[11]；(5)PPI需要餐前0.5～1 h服用且連續(xù)用藥3～5 d才能達到完全穩(wěn)定的抑酸效果[11]。

伏諾拉生通過與PPI不同的作用機制發(fā)揮抑制胃酸分泌的作用[7-8]。臨床研究結(jié)果表明，對PPI耐藥的患者，使用伏諾拉生仍然有效。在健康受試者中，伏諾拉生的夜間酸控制作用也顯著優(yōu)于PPI[25-26]。在健康受試者中，無論CYP2C19基因型如何，伏諾拉生的抑酸效果均優(yōu)于艾司奧美拉唑[29]。伏諾拉生對酸穩(wěn)定，制劑為薄膜衣片，無餐前給藥的限制。體外研究結(jié)果表明，伏諾拉生可同時結(jié)合靜息與激活的質(zhì)子泵[9]。伏諾拉生對PPI的治療缺陷有一定程度的改進，但兩類藥物均通過抑制胃酸分泌改善GERD的癥狀，為對癥治療。表3中羅列了13項臨床研究，其中僅1項研究在我國、馬來西亞和韓國進行，其余12項研究均在日本開展，目前伏諾拉生的循證證據(jù)主要在日本產(chǎn)生，因此，其在我國人群的臨床療效及優(yōu)勢有待國內(nèi)的臨床實踐進行探究。

藥品遴選決策面臨多準(zhǔn)則、多利益相關(guān)者、多價值觀的難題，醫(yī)療機構(gòu)遴選藥品需要決策工具的幫助[34]?！犊焖僦改稀窂尼t(yī)療機構(gòu)遴選藥品的角度出發(fā)，建立了5個維度18個指標(biāo)的量化評價體系與評價辦法，評價維度全面。量化的評價結(jié)果可對待遴選藥品進行排序與比較，能快速有效地指導(dǎo)醫(yī)療機構(gòu)藥品遴選決策。

綜上所述，富馬酸伏諾拉生片藥品遴選推薦意見為強推薦。《快速指南》能幫助醫(yī)療機構(gòu)快速地評價與遴選藥品，有在醫(yī)療機構(gòu)推廣的潛力和價值。