張超,盧云,2,劉磊,王濤,張憲祥,王東升

(1 青島大學附屬醫(yī)院胃腸外二科，山東 青島 266003； 2 山東省數(shù)字醫(yī)學與計算機輔助手術重點實驗室； 3 青島大學附屬醫(yī)院放射科)

近年來，全球范圍內(nèi)胃食管結合部腺癌(AEG)的發(fā)病率呈上升趨勢，手術切除仍然是其主要的治療手段[1-2]。然而，由于AEG位于食管和胃的交界處，其手術方式一直是爭議的焦點[3]。AEG的預后差，若有淋巴結轉移，其生存率顯著降低[4-7]。選擇合適的手術方式及淋巴結清掃范圍，可以明顯提高AEG的整體存活率[8]。腫瘤術前分期對選擇恰當?shù)闹委煼桨甘欠浅１匾腫9]。增強CT診斷AEG淋巴結轉移有很多優(yōu)勢，可以對腫瘤進行分型與分期評估，有利于指導制訂規(guī)范化、個性化的治療方案[10]。最新版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南指出，AEG首選輔助檢查方式為使用口服和靜脈注射對比劑的胸部/腹部CT。但大量影像數(shù)據(jù)會耗費醫(yī)師的診斷時間，且不同醫(yī)師診斷存在主觀偏倚。隨著計算機輔助技術和醫(yī)學成像技術的迅速發(fā)展，人工智能(AI)在醫(yī)學影像診斷中的應用日趨成熟，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(CNN)在醫(yī)學圖像中的應用也越來越廣泛[11-12]。NAM等[13]利用CNN完成了胸部影像圖片的惡性肺結核自動檢測算法的開發(fā)和驗證；LIU等[14]也闡述了CNN在胰腺癌CT診斷中的應用價值。本課題組曾利用深度學習技術成功建立了直腸癌、胃癌周圍淋巴結轉移的AI輔助診斷系統(tǒng)[15-16]。本研究通過提取病人術前增強CT圖像的定量放射學特征，建立AI識別系統(tǒng)并進行測試，旨在利用更快的區(qū)域卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(Faster RCNN)模型識別CT陽性淋巴結的快速性和準確性，輔助臨床醫(yī)師在術前實現(xiàn)高效預測陽性淋巴結，協(xié)助臨床醫(yī)師做出判斷，用以指導選擇手術方案。

1 資料與方法

1.1 病例選擇及分組

回顧性選取2015年12月—2019年12月在青島大學附屬醫(yī)院治療的AEG病人248例。病人納入標準：術前行胸部和上腹部增強CT檢查；接受根治性手術和淋巴結清掃術；術后病理診斷為AEG。排除標準：有胸腹部手術史、放化療史；手術后未經(jīng)病理檢查證實；胸腹部有其他惡性腫瘤；患有免疫系統(tǒng)等疾病。將入選病人隨機分為訓練組(174例)和測試組(74例)，分別用于訓練模型和評估AI輔助診斷系統(tǒng)的性能。本研究獲得了青島大學附屬醫(yī)院倫理委員會的批準(NO.QYFYWZLL26608)。

1.2 CT圖像獲取及標識

所有病例均采用統(tǒng)一標準進行CT掃描，具體操作方法如下：病人禁食時間4～6 h，檢查前協(xié)助病人進行呼吸屏氣練習；病人取仰臥體位，掃描范圍為膈肌頂部至臍水平線；掃描機器為Philips 256排螺旋CT儀，管電流和管電壓分別為250 mA、120～140 kV，螺距為0.9，層間距和掃描層厚度為1 mm，肘靜脈高壓注射80 mL碘海醇，注射流量為2.6～3.0 mL/s，動脈期延遲時間為20～30 s，門靜脈期延遲時間為50～70 s，平衡期延遲時間130～150 s。本研究僅提取其中最具有淋巴結診斷價值的門靜脈期的圖像[17]。

由3名分別工作于影像科、胃腸外科和胸外科的高年資醫(yī)師整合意見，對訓練組174例病人的增強CT圖像進行轉移淋巴結標識(所用標識軟件為LabelImg)，共標記1 009張含陽性淋巴結的圖像。由另3名分別工作于影像科、胃腸外科和胸外科的高年資醫(yī)師對測試組病人術前CT圖像中的淋巴結數(shù)量、位置作出診斷，并完成轉移淋巴結區(qū)域勾畫，共標記354張含陽性淋巴結的圖像。

本研究將CT征象作為判斷淋巴結轉移的標準。陽性淋巴結征象標準如下：靜脈期類圓形增大淋巴結，短徑大于1 cm；強化不均，短長徑之比大于0.7，多發(fā)簇集[18]。陰性淋巴結不進行標識，無標識區(qū)域作為訓練AI系統(tǒng)區(qū)別標識區(qū)域的記憶素材。

1.3 Faster RCNN訓練

使用計算機視覺領域最常用的ImageNet數(shù)據(jù)庫對訓練模型進行預訓練，通過在ImageNet數(shù)據(jù)庫中進行回歸與分類任務的訓練，得到模型在該任務上表現(xiàn)較好的參數(shù)，然后使用預訓練好的模型在CT圖像訓練集和驗證集中進行參數(shù)的訓練、微調(diào)和優(yōu)化等[19-20]。

整個Faster RCNN模型主要由4個模塊所組成[21]。第1個模塊是卷積層。首先使用像素歸一化技術把輸入圖像進行歸一化處理，將數(shù)值縮放。然后使用ResNet 50基礎網(wǎng)絡提取訓練集CT圖像中的高維特征并生成卷積特征圖。第2個模塊是RPN層，用以接收CNN提取出的高維信息并在CT圖像上的轉移淋巴結區(qū)域生成候選框[22]。大小不同的淋巴結影生成多種不同尺寸的候選框，每種尺寸的候選框添加3種比例的Anchor進行掃描，進而得到更多不同尺寸的候選框，可以有效覆蓋不同大小的淋巴結區(qū)域。然后在候選區(qū)域上通過卷積操作進行淋巴結檢測。第3個模塊是Roi Pooling層，將得到的候選框映射到卷積層得到的特征圖上，通過對候選框中的特征進行最大池化，得到候選框中部位的特征表示，并輸入后續(xù)的分類器之中。第4個模塊是分類器，基于候選框中生成的特征表示進行分類任務，同時使用回歸算法確定檢測框的位置。4個模塊共同組成的Faster RCNN目標檢測網(wǎng)絡，可以輸出圖像中疑似淋巴結轉移的檢測框和檢測框內(nèi)淋巴結轉移的概率。

通過計算預測的邊界框與實際邊界框的回歸損失和目標的分類損失，將誤差損失通過反向傳播和隨機梯度下降進行端到端訓練，不斷對網(wǎng)絡參數(shù)進行優(yōu)化[21]。在訓練集上誤差降到最低后，隨機抽取訓練集的一部分子集進行內(nèi)部驗證，若誤差較大，需要對模型參數(shù)進行微調(diào)并繼續(xù)訓練，若訓練集子集誤差與訓練集誤差一致，則模型訓練后符合分布的獨立性準則，可以確定模型訓練完畢，進而得到最優(yōu)參數(shù)，使用最優(yōu)參數(shù)可以得到最終的模型。Faster RCNN的訓練過程見圖1，原始標識區(qū)域示例和輸出檢測框的概率示例見圖2，F(xiàn)aster RCNN的訓練參數(shù)見表1。

圖1 Faster RCNN的訓練過程

A：原始標識區(qū)域示例；B：輸出檢測框的概率示例。

表1 Faster RCNN的訓練參數(shù)

1.4 Faster RCNN測試

將完全不參與模型訓練的測試組74例病人的所有3 784張胸腹部增強CT圖像輸入已經(jīng)訓練好的模型之中進行測試。測試組測試的結果與高年資醫(yī)師標記的轉移淋巴結陽性區(qū)域作比較，通過預測概率和IOU來評估AI輔助診斷系統(tǒng)的性能。預測概率在0～1之間，值越大代表陽性可能越大；IOU表示測試結果輸出的檢測框和醫(yī)師手動標識區(qū)域的重疊百分比，IOU越大代表陽性可能越大。根據(jù)規(guī)定將0.7作為判定陽性和陰性區(qū)域的概率閾值，將0.5作為IOU閾值。評價指標真陽性是指預測概率大于0.7且IOU大于0.5；假陽性是指預測概率大于0.7但IOU小于等于0.5；真陰性是指預測概率小于等于0.7且IOU小于等于0.5；假陰性是指預測概率小于等于0.7但IOU大于0.5。在技術領域評價測試效果的主要指標包括診斷正確率、靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、受試者工作特征(ROC)曲線的曲線下面積(AUC)等。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析。記錄訓練組識別結節(jié)類別的精確度(precision)以及召回率(recall)，繪制PR曲線，計算每一個類別的AUC，并獲得多個類別平均精度均值(mAP)。統(tǒng)計測試組所有標注的結節(jié)區(qū)域的真陽性、假陽性、真陰性和假陰性數(shù)目，計算出不同概率閾值下的真陽性率(靈敏度)和假陽性率(1-特異度)，并以真陽性率為縱坐標，以假陽性率為橫坐標，繪制ROC曲線，并計算AUC。

2 結 果

2.1 Faster RCNN的訓練效果

通過訓練優(yōu)化網(wǎng)絡參數(shù)，不斷降低損失函數(shù)值，直到網(wǎng)絡收斂。AI診斷系統(tǒng)學習曲線的訓練損失結果表明，經(jīng)過約7 000個學習周期后，診斷系統(tǒng)得到了最佳優(yōu)化參數(shù)。Faster RCNN訓練過程中的Loss曲線見圖3。測試過程結節(jié)分類的PR曲線見圖4，其AUC為0.589，mAP為0.589，表明該模型結節(jié)分類效果較好。

2.2 AI系統(tǒng)的測試

測試結果的正確率為0.870，靈敏度為0.858，特異度為0.883，陽性預測值為0.892，陰性預測值為0.847。AI系統(tǒng)診斷轉移淋巴結的ROC曲線(圖5)顯示，其AUC為0.912，說明該系統(tǒng)具有較高預測準確性，由此可以判斷訓練好的AI輔助診斷系統(tǒng)的診斷能力接近高年資醫(yī)師水平。

在測試組中，醫(yī)師聯(lián)合診斷單個病例時間約為350 s，平均單張圖片識別時間約為5 s，共診斷354張CT圖像存在淋巴結轉移；AI系統(tǒng)診斷共耗時為793.28 s，單個病例平均耗時為10.72 s，每張圖像識別時間約為0.15 s，共診斷348張CT圖像存在淋巴結轉移。由此可見，AI診斷系統(tǒng)的診斷時間遠小于臨床醫(yī)師診斷時間。兩者對轉移淋巴結位置和數(shù)量診斷結果完全相同的圖片共301張，說明AI系統(tǒng)在整張圖片診斷水平上也有較高的正確率。

Class_accuracy表示淋巴結和背景的平均分類精確度；False_negative表示假陰性的準確率；FG_class_accuracy表示淋巴結的分類準確率；Loss_box_regression表示候選框回歸的錯誤率；Loss_rpn_class表示候選框分類的錯誤率；Loss_rpn_location表示候選框位置的錯誤率；Total_loss表示總的錯誤率。

圖4 訓練過程的PR曲線

3 討 論

3.1 AI輔助診斷系統(tǒng)的臨床意義

AI輔助診斷系統(tǒng)具有高效性。AEG的外科治療是目前外科領域的熱點問題，隨著其發(fā)病率的上升，外科和影像科醫(yī)師的工作量越來越巨大，影像學診斷結果的精確性也會受到影響[23-25]。本研究結果顯示，AI輔助診斷系統(tǒng)的診斷耗時遠小于醫(yī)師診斷耗時，其診斷性能接近多學科醫(yī)師聯(lián)合診斷水平。因此，AI輔助診斷系統(tǒng)在一定程度上可以縮短醫(yī)師的工作時間，減輕醫(yī)師的工作負荷，同時也有望縮短病人就診等待的時間，并為病人提供可信賴的影像診斷結果，使醫(yī)患同時受益[26]。

圖5 AI輔助診斷系統(tǒng)ROC曲線

AI輔助診斷系統(tǒng)具有全面性。食管和胃交界處解剖部位獨特[27]。在中國國內(nèi)絕大多數(shù)醫(yī)療機構中，胃腸外科與胸外科在AEG的診治上形成了交叉和重疊，這導致了AEG術前診斷與治療難以統(tǒng)一[23]。盡管有大量的數(shù)據(jù)提供支持，但最佳手術方式仍然存在爭議，這也影響了AEG的外科治療效果[28-29]。AEG的淋巴結引流特點為同時向縱隔及腹部淋巴通路引流，這也增加了其術前CT診斷的復雜性[30-31]。本研究由影像科、胃腸外科和胸外科三學科醫(yī)師共同診斷增強CT上的AEG轉移淋巴結，綜合各學科醫(yī)師的專業(yè)性，使AI輔助診斷系統(tǒng)的預測結果盡可能避免了主觀偏倚，使結果更為全面、科學；相較于多學科會診，其診斷耗時更少。這對病人術前確定最佳的診治方案，包括手術入路、手術方式、淋巴結清掃范圍以及是否行新輔助放化療等，具有一定的指導意義。

3.2 Faster RCNN的優(yōu)勢

Faster RCNN集成了區(qū)域生成網(wǎng)絡，可以快速生成疑似淋巴結的區(qū)域，有效輔助臨床醫(yī)師進行判斷，并且大大縮減了重復計算，實現(xiàn)了快速實時的目標識別，具有同類網(wǎng)絡中更高的學習率和更短的計算時間，對于實時醫(yī)學檢測，端到端的快速目標檢測算法非常適用[21]。由于CT圖像的像素值變化較劇烈，使得模型訓練困難，我們在模型訓練過程中使用了歸一化技巧[32]，得益于歸一化帶來的數(shù)值縮放，模型可以更快更準確地完成優(yōu)化。這樣就盡可能避免了由于影像科技師操作水平差異和造影劑灌注水平差異等因素所造成的系統(tǒng)誤差。由于AI模型需要大數(shù)據(jù)進行訓練，ImageNet對模型進行預訓練的作用有效地避免了數(shù)據(jù)庫相對較小的弊端。Faster RCNN學習過程是以圖片紋理特征為基礎的特征提取[33]。因此，該模型具有一定程度鑒別圖片中其他干擾結節(jié)的特點。同時，基于此種紋理特征，AI系統(tǒng)克服了淋巴結融合、單相位掃描、淋巴結尺寸不同等因素導致CT淋巴結形態(tài)不規(guī)則的困難，使訓練效果更優(yōu)化。

3.3 增強CT的優(yōu)勢

國內(nèi)外多項研究顯示，增強CT對AEG病人轉移淋巴結的術前預測準確率為68%～85%[34-38]。PET及增強CT對術前診斷AEG淋巴結轉移均具有較高的價值，兩者準確性無統(tǒng)計學差異[38]。但增強CT目前在臨床上應用更為廣泛，相較于PET，增強CT給病人帶來的經(jīng)濟負擔更小。

3.4 不足之處及改進方法

本研究將CT征象作為陽性淋巴結的診斷標準，但在臨床上，陽性淋巴結診斷的金標準為組織病理學檢查，因此本研究只對輔助臨床醫(yī)師完成術前影像學診斷、減輕臨床醫(yī)師工作量有實際意義。本研究為回顧性研究，難以實現(xiàn)每個淋巴結的影像診斷與淋巴結術后病理診斷一一對應，建立的AI診斷系統(tǒng)的測試結果并不能被病理金標準證實。因此，本課題組未來將嘗試進行前瞻性、多中心研究，增加數(shù)據(jù)量和淋巴結的病理取證，進一步優(yōu)化該系統(tǒng)的診斷能力。

總而言之，隨著醫(yī)學影像技術的發(fā)展、AI技術的進步和醫(yī)療大數(shù)據(jù)的不斷積累，智能醫(yī)療的發(fā)展進入了新時代[39]。本研究建立的AI輔助診斷系統(tǒng)填補了在AEG這一領域AI研究的空白。雖然其診斷性能有待于提高和改善，但是鑒于其術前預測淋巴結轉移的重要臨床意義和預測的高效性、準確性，該系統(tǒng)有望提高AEG的診療水平，提高醫(yī)師的工作效率，促進AEG的二級預防，創(chuàng)造更大的經(jīng)濟和社會價值。