高榮玉 劉建東 朱方興 楊娟娟 徐恩沛 徐鑫彥

濰坊眼科醫(yī)院，濰坊 261000

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者常見和嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一。糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是DR患者視力下降的主要原因。DME流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，每3例糖尿病患者中就有1例發(fā)生DR，而DR中DME的發(fā)生率可達(dá)7%。DME發(fā)生的主要原因是長期的高血糖環(huán)境破壞了血-視網(wǎng)膜屏障，缺氧、氧自由基積累和炎癥介質(zhì)參與血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達(dá)的升高，從而導(dǎo)致血管和視網(wǎng)膜色素上皮層內(nèi)緊密連接的相關(guān)蛋白分解，血管通透性增加。VEGF和炎癥介質(zhì)在DME整個(gè)發(fā)病過程中起著重要作用，因此應(yīng)用抗VEGF藥物和糖皮質(zhì)激素均可獲得對(duì)DME良好的療效。美國眼科學(xué)會(huì)在2017發(fā)布的DME指南中指出，抗VEGF藥物可作為所有類型DME的一線治療藥物。在多項(xiàng)臨床研究中均已證明抗VEGF藥物康柏西普對(duì)DME具有良好的臨床療效。而在使用抗VEGF藥物之前，糖皮質(zhì)激素已廣泛用于治療DME。糖皮質(zhì)激素對(duì)于DME的早期治療僅局限于球旁注射，且有效時(shí)間較短，需反復(fù)注射，治療效果及患者依從性較差。2014年，地塞米松玻璃體緩釋植入物(ozurdex)被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于DME的治療，無論從治療效果還是藥物持續(xù)作用時(shí)間都得到了明顯改善。目前國內(nèi)Ozurdex主要用于視網(wǎng)膜靜脈阻塞引起的黃斑水腫，對(duì)于其在DME方面的治療效果研究較少。本研究擬對(duì)比玻璃體腔注射Ozurdex與康柏西普治療DME的療效，評(píng)估Ozurdex在治療DME中的臨床有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用隨機(jī)對(duì)照臨床研究方法，納入2018年3月至2019年6月就診于濰坊眼科醫(yī)院的DME患者36例36眼，其中男16例，女20例；年齡54～84歲，平均(67.67±8.88)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為黃斑水腫；(2)確診為2型糖尿病；(3)患者血糖控制良好，餐后2 h血糖≤10.0 mmol/L、空腹血糖≤7 mmol/L、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)≤7%；(4)無眼部手術(shù)、激光光凝、球旁注射、玻璃體腔注射等治療史；(5)未合并對(duì)診斷、治療及觀察產(chǎn)生影響的眼部疾病，如角膜白斑、青光眼、玻璃體積血、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜增生膜等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)隨訪期間血糖控制欠佳，注射前、首次注射后3個(gè)月和6個(gè)月中存在HbA1c>7%者；(2)存在其他原因引起的黃斑水腫，如視網(wǎng)膜靜脈阻塞、葡萄膜炎、年齡相關(guān)性黃斑變性等者；(3)合并嚴(yán)重心血管疾病、肝腎功能不全患者和/或合并糖尿病酮癥酸中毒等嚴(yán)重并發(fā)癥者；(4)隨訪期間行視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)、球旁注射等其他治療者；(5)不能遵守研究方案完成治療及隨診者。所有患者均經(jīng)過裂隙燈顯微鏡聯(lián)合前置鏡檢查、光相干斷層掃描(optical coherencetomography，OCT)、超廣角OPTOS眼底照相、熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)等檢查確診為DME后，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為Ozurdex組和康柏西普組，每組各18眼，Ozurdex組一次性玻璃體腔注射Ozurdex 0.7 mg，康柏西普組每次玻璃體腔注射康柏西普0.5 mg/0.05 ml，每月給藥1次，共3次。2個(gè)組患者治療前各基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

P

>0.05)(表1)。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，并經(jīng)濰坊眼科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(批文號(hào)：2018-倫理審查-01)，所有患者均獲知曉本研究目的并簽署知情同意書。

表1 2個(gè)組患者基線資料比較Table 1 Comparison of demographic characteristics between two groups組別例數(shù)/眼數(shù)性別a(n)男女年齡b(x±s,歲)糖尿病病程b(x±s,年)糖化血紅蛋白b(x±s,%)BCVAb(x±s,LogMAR)CRTb(x±s,μm)眼壓b(x±s,mmHg)Ozurdex組18/1871169.11±8.256.78±2.866.35±0.520.59±0.22498.61±77.1415.61±2.97康柏西普組18/189966.22±9.486.83±3.686.43±0.590.60±0.23502.94±69.6515.44±2.48χ2/t值0.4500.975-0.501-0.418-0.074-0.1770.183P值0.5020.3360.9600.6790.9410.8610.856 注:(a:卡方檢驗(yàn);b:獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)) BCVA:最佳矯正視力;CRT:中央視網(wǎng)膜厚度 1 mmHg=0.133 kPa Note:(a:χ2 test;b:Independent sample t test) BCVA:best corrected visual acuity;CRT:central retinal thickness 1 mmHg=0.133 kPa

1.2 方法

1

.

2

.

1

玻璃體腔注射 所有患者繼續(xù)行常規(guī)降糖治療。常規(guī)沖洗淚道及結(jié)膜囊，確保所有患者基本體征符合注射要求；注射前給予左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)術(shù)眼3 d，每日4次；所有患者均由同一經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師完成玻璃體腔注射；術(shù)眼經(jīng)復(fù)方托吡卡胺滴眼液擴(kuò)瞳后，常規(guī)消毒鋪巾，鹽酸丙美卡因滴眼液點(diǎn)眼行表面麻醉，聚維酮碘溶液消毒結(jié)膜囊，生理鹽水20 ml沖洗結(jié)膜囊2次；Ozurdex組采用Ozurdex自帶22G無菌注射器，自顳下方距離角膜緣后3.5～4.0 mm進(jìn)入鞏膜內(nèi)約1 mm，將針頭轉(zhuǎn)向眼部中央，進(jìn)入玻璃體腔并注入Ozurdex 0.7 mg；康柏西普組采用30G注射針頭在距離角膜緣后3.5～4.0 mm鞏膜處穿刺，注入康柏西普0.05 ml(0.5 mg)；按壓穿刺口3 s，妥布霉素地塞米松眼膏涂術(shù)眼并用紗布包扎。

1

.

2

.

2

觀察指標(biāo) 2個(gè)組患者首次注射后均隨訪6個(gè)月，分別于注射前及注射后1、3、4和6個(gè)月采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢測術(shù)眼BCVA，CT-80型非接觸式眼壓計(jì)(日本TOPCON公司)測量眼壓，Spectralis-OCT(德國海德堡公司)測量CRT。將BCVA轉(zhuǎn)換為LogMAR視力，CRT為黃斑中心1 mm范圍視網(wǎng)膜內(nèi)界膜內(nèi)表面至視網(wǎng)膜色素上皮層外表面的平均垂直距離。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。本研究中計(jì)量資料數(shù)據(jù)經(jīng)W檢驗(yàn)證實(shí)呈正態(tài)分布，以表示。性別構(gòu)成比、并發(fā)癥發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料采用眼數(shù)或百分比表達(dá)，組間差異比較采用

χ

檢驗(yàn)。各組不同時(shí)間點(diǎn)BCVA、CRT、眼壓總體差異比較采用重復(fù)測量兩因素方差分析；2個(gè)組間年齡、糖尿病病程、HbA1c等術(shù)前基線資料比較采用獨(dú)立樣本

t

檢驗(yàn)。

P

<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2個(gè)組患眼治療前后BCVA比較

2個(gè)組間不同時(shí)間點(diǎn)BCVA總體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

F

=0.13，

P

=0.72)，注射前后不同時(shí)間點(diǎn)間BCVA總體比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

F

=54.53，

P

<0.001)。Ozurdex組患者注射后1、3和4個(gè)月BCVA較注射前均改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

P

<0.05)?？蛋匚髌战M患者首次注射后1個(gè)月、3個(gè)月BCVA較注射前改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

P

<0.05)(表2)。

表2 2個(gè)組患眼治療前后各時(shí)間點(diǎn)BCVA比較(x±s,LogMAR)Table 2 Comparison of BCVA at different time points between two groups (x±s,LogMAR)組別眼數(shù)不同時(shí)間點(diǎn)BCVA注射前注射后1個(gè)月注射后3個(gè)月注射后4個(gè)月注射后6個(gè)月Ozurdex組180.59±0.220.53±0.20a0.41±0.16a0.38±0.19a0.56±0.19康柏西普組180.60±0.230.51±0.17a0.29±0.13a0.56±0.180.60±0.18 注:F分組=0.13,P=0.72;F時(shí)間=54.53,P<0.001;F交互作用=16.04,P<0.001.與各組注射前比較,aP<0.01(重復(fù)測量兩因素方差分析,LSD-t檢驗(yàn)) BCVA:最佳矯正視力 Note:Fgroup=0.13,P=0.72;Ftime=54.53,P<0.001;Finteraction=16.04,P<0.001.Compared with respective preopera-tive,aP<0.01 (Two-way repeated measures ANOVA,LSD-t test) BCVA:best corrected visual acuity

2.2 2個(gè)組患眼治療前后CRT比較

2個(gè)組間注射前后不同時(shí)間點(diǎn)CRT總體比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

F

=1.151，

P

=0.291)，注射前后不同時(shí)間點(diǎn)間CRT總體比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

F

=166.106，

P

<0.001)。Ozurdex組患眼注射后各時(shí)間點(diǎn)CRT較注射前均明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

P

<0.05)?？蛋匚髌战M患眼首次注射后1、3和4個(gè)月CRT較治療前均明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

P

<0.05)(表3)。

表3 2個(gè)組治療前后各時(shí)間點(diǎn)CRT比較(x±s,μm)Table 3 Comparison of CRT at different time points between two groups (x±s,μm)組別眼數(shù)不同時(shí)間點(diǎn)CRT注射前注射后1個(gè)月注射后3個(gè)月注射后4個(gè)月注射后6個(gè)月Ozurdex組18498.61±77.14406.06±66.43a317.67±43.02a313.06±55.21a462.17±48.74a康柏西普組18502.94±69.65420.56±60.61a258.39±43.25a405.22±62.81a491.89±43.00 注:F組別=1.151,P=0.291;F時(shí)間=166.106,P<0.001;F交互作用=16.228,P<0.001.與各組注射前比較,aP<0.01(重復(fù)測量兩因素方差分析,LSD-t檢驗(yàn)) CRT:中央視網(wǎng)膜厚度 Note:Fgroup=1.151,P=0.291;Ftime=166.106,P<0.001;Finteraction=16.228,P<0.001.Compared with respec-tive preoperative,aP<0.01 (Two-way repeated measures ANOVA,LSD-t test) CRT:central retinal thickness

2.3 2個(gè)組患眼治療前后眼壓比較

2個(gè)組間注射前后不同時(shí)間點(diǎn)眼壓總體比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

F

=3.012，

P

=0.092)，注射前后不同時(shí)間點(diǎn)間眼壓總體比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

F

=4.221，

P

=0.003)，其中Ozurdex組患者注射后1個(gè)月眼壓高于注射前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。經(jīng)對(duì)眼壓高于21 mmHg的患眼給予降眼壓藥物治療后，Ozurdex組注射后3、4、6個(gè)月眼壓與注射前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

P

>0.05)；康柏西普組注射后各時(shí)間點(diǎn)眼壓與注射前基線值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

P

>0.05)(表4)。

表4 2個(gè)組治療前后各時(shí)間點(diǎn)眼壓比較(x±s,mmHg)Table 4 Comparison of intraocular pressure at different time points between twogroups (x±s,mmHg)組別眼數(shù)不同時(shí)間點(diǎn)眼壓注射前注射后1個(gè)月注射后3個(gè)月注射后4個(gè)月注射后6個(gè)月Ozurdex組1815.61±2.9720.39±7.38a16.06±2.8015.67±2.4315.56±2.71康柏西普組1815.44±2.4815.76±4.0615.33±2.9715.28±2.5415.39±2.85 注:F組別=3.012,P=0.092;F時(shí)間=4.221,P=0.003;F交互作用=3.269,P=0.014.與各組注射前比較,aP<0.01(重復(fù)測量兩因素方差分析,LSD-t檢驗(yàn)) 1 mmHg=0.133 kPa Note:Fgroup=3.012,P=0.092;Ftime=4.221,P=0.003;Finteraction=3.269,P=0.014.Compared with respective preoperative,aP<0.01 (Two-way repeated measures ANOVA,LSD-t test) 1 mmHg=0.133 kPa

2.4 2個(gè)組術(shù)眼治療前后并發(fā)癥比較

注射后1個(gè)月，Ozurdex組6眼出現(xiàn)高眼壓，發(fā)生率為33.3%，康柏西普組1眼出現(xiàn)高眼壓，發(fā)生率為5.56%，2個(gè)組高眼壓發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

χ

=4.433，

P

=0.035)。Ozurdex組高眼壓患眼中，最高眼壓值為35 mmHg，最低眼壓值為25 mmHg，患者均無明顯自覺癥狀，均在注射后1個(gè)月隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)，給予酒石酸溴莫尼定滴眼液(美國艾爾建公司)治療，所有患者在治療2周內(nèi)均恢復(fù)正常；康柏西普組高眼壓患眼(眼壓為27 mmHg)未行特殊處理，1周后恢復(fù)至正常水平。隨訪中未發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障加重、晶狀體損傷、眼內(nèi)炎、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離等其他不良反應(yīng)。

3 討論

隨著DME病因及發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，其治療方法也不斷進(jìn)步。目前DME的治療方法除了全身系統(tǒng)治療外，主要還有視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)、玻璃體腔注射抗VEGF藥物和糖皮質(zhì)激素等。由于視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)會(huì)造成視覺敏感度降低、視野缺損等并發(fā)癥，以及糖皮質(zhì)激素具有藥效短，需反復(fù)注射且注射后會(huì)引起眼壓升高、激素性白內(nèi)障等并發(fā)癥，抗VEGF藥物已成為現(xiàn)階段治療DME的一線用藥方案。

抗VEGF藥物對(duì)于DME治療的有效性及安全性已經(jīng)大量研究，如RESTORE、RISE、RIDE、VIVID、VISTA研究等證實(shí)?？蛋匚髌昭塾米⑸湟菏鞘讉€(gè)完全由我國自主研發(fā)的用于治療DME的藥物，具有親和力強(qiáng)、多靶點(diǎn)等優(yōu)點(diǎn)；可通過與VEGF受體結(jié)合抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生和新生血管生成，改善血管通透性，從而達(dá)到治療DME的目的。本研究表明康柏西普短期內(nèi)可明顯提高DME患者的BCVA及降低CRT，且不會(huì)升高眼壓，但停止注射后1～2個(gè)月存在復(fù)發(fā)的現(xiàn)象。雖長期反復(fù)注射抗VEGF藥物可有效控制及治療DME，但會(huì)增加感染、眼內(nèi)炎、玻璃體積血等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且可誘發(fā)心腦血管等疾病。Wells等研究表明，約30%的DME患者經(jīng)過多次抗VEGF治療仍無效。本研究中發(fā)現(xiàn)1例患者對(duì)康柏西普治療無應(yīng)答,說明VEGF升高不是DME及DR的唯一致病因素。

2017年，歐洲視網(wǎng)膜專家協(xié)會(huì)發(fā)布的DME治療指南中就已指出對(duì)于近期有新發(fā)的心臟病、腦血管疾病、有人工晶狀體眼或不愿接受多次注射的患者，Ozurdex可作為一線治療藥物。研究表明地塞米松對(duì)糖皮質(zhì)激素受體的親和力更好，抗炎效能是曲安奈德的5倍。Ozurdex是一種可以緩釋、生物可降解的顆粒狀地塞米松植入物，內(nèi)含的微顆粒聚合物最終可降解為二氧化碳和水，使其具有藥物作用效果持久(3～6個(gè)月)、藥物釋放具有可預(yù)期性及藥物含量水平穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。

在本研究中，與康柏西普相比，Ozurdex對(duì)于DME的短期療效未見明顯差異，但可有效提高DME患者的視力，減小CRT，進(jìn)一步證實(shí)了Ozurdex治療DME的有效性，且藥效長達(dá)4個(gè)月，4個(gè)月后出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象，但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)在注入Ozurdex后1個(gè)月，33.3%患眼眼壓明顯升高，使用降眼壓藥物后眼壓均得到有效控制。由于本研究隨訪時(shí)間較短，未發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障加重的情況。Malclès等進(jìn)行的一項(xiàng)包括89例DME患者隨訪3年的雙中心回顧性研究表明，行Ozurdex植入治療后，BCVA平均增長了9.5個(gè)字母，25.4%的患者視力提高15個(gè)字母以上；平均黃斑中心凹厚度從451 μm下降至280 μm，10%患者出現(xiàn)一過性高眼壓，與本研究結(jié)果一致。Maturi等在另一項(xiàng)為期3年的隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，Ozurdex對(duì)眼壓升高程度并無累積效益，重復(fù)治療后眼壓升高的概率并不增加，且在Ozurdex注射后6個(gè)月眼壓可降至基線水平。

Fraser-Bell等(BEVORDE研究)和Shah等通過對(duì)比貝伐單抗與Ozurdex治療DME的療效發(fā)現(xiàn)，二者在提高患者的視力方面療效相似。同時(shí)Shah等研究指出Ozurdex在減少黃斑中心凹厚度方面的效果優(yōu)于貝伐單抗，且對(duì)于一些貝伐單抗治療不理想的慢性DME患者，使用Ozurdex可以獲得較好的療效。同樣有一項(xiàng)包括15個(gè)研究共計(jì)3 859例DME患者的Meta分析結(jié)果顯示，Ozurdex對(duì)于激光光凝或抗VEGF治療無效的DME患者療效顯著。Fraser-Bell等研究發(fā)現(xiàn)，Ozurdex易導(dǎo)致有晶狀體DME患者出現(xiàn)白內(nèi)障。同樣，Callanan等在一項(xiàng)為期12個(gè)月的多中心隨機(jī)研究中對(duì)比雷珠單抗與Ozurdex治療DME的療效發(fā)現(xiàn)，二者均有改善BCVA及黃斑中心凹結(jié)構(gòu)的作用，Ozurdex平均注射2.85次與雷珠單抗平均注射8.70次的治療效果相同，但Ozurdex注射后存在眼壓升高及白內(nèi)障發(fā)展加快等不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，康柏西普與Ozurdex對(duì)DME治療均有效，在6個(gè)月的隨訪中，Ozurdex僅注射1次，而康柏西普則注射3次；但相對(duì)于康柏西普而言，Ozurdex更易引起眼壓升高等不良反應(yīng)。

綜上所述，對(duì)于DME的治療，Ozurdex與康柏西普有著同樣的治療效果,Ozurdex具有藥效持久、注射次數(shù)少等優(yōu)點(diǎn)，但也存在眼壓升高、白內(nèi)障進(jìn)展加快等弊端；同樣，康柏西普具有眼壓穩(wěn)定、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，但也存在注射頻次多、心腦血管風(fēng)險(xiǎn)大等缺點(diǎn)，同時(shí)2種藥物均存在一定的患者無應(yīng)答性。因此，在臨床DME的治療過程中，我們應(yīng)根據(jù)患者自身情況進(jìn)行個(gè)性化治療。

利益沖突

所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

高榮玉：參與選題、試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、論文撰寫；劉建東：參與試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、論文修改；朱方興：收集數(shù)據(jù)、資料分析和解釋；楊娟娟、徐恩沛：收集數(shù)據(jù)；徐鑫彥：參與選題和試驗(yàn)設(shè)計(jì)、對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱及定稿