張鐸幸 綜述 魏士飛 王寧利 審校

1北京協(xié)和醫(yī)學院，北京 100005；2首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院 北京同仁眼科中心 北京市眼科研究所，北京 100005

近視是一種常見眼部疾病，目前近視人口約占世界總?cè)丝诘?2.9%，且近幾年來近視患病率有顯著上升趨勢，預計到2050年全球約50%的人口將患有近視。一項針對全球青少年近視發(fā)病的系統(tǒng)回顧與Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，近視患病率的升高與環(huán)境因素密切相關。該研究通過近視對數(shù)患病率的多水平二項Logistic回歸分析的方法檢驗了近視患病與年齡、性別、城鄉(xiāng)環(huán)境、觀測年份、種族的關系，納入已發(fā)表的143篇文獻涉及42個國家1～18歲的374 349位受試者，其中74 847例近視患者。通過分析發(fā)現(xiàn)，近視患病率隨年齡的增加而升高，且種族間增速不同。東亞族群近視患病率高，15歲人群近視患病率達69%。非洲黑人患病率低，15歲人群近視患病率僅為5.5%。城鄉(xiāng)人群近視患病比為2.6∶ 1，東亞族群近視患病率逐年快速升高，結(jié)合城市中近視的高風險性，研究者認為環(huán)境因素在近視患病中扮演了重要角色。我們可以通過改變環(huán)境因素，例如增加戶外活動時間等方法降低近視患病率。He等通過組群隨機試驗研究了戶外活動對近視患病的影響。該研究納入1 903名1～12年級學生，分為2個組進行3年的隨訪，發(fā)現(xiàn)6歲兒童每天增加40 min戶外活動時間能有效降低近視患病率。同樣地，環(huán)境因素也可以造成更多的近視發(fā)生和進展，其中教育有著重要影響。Williams等通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，受教育程度與近視患病率及進展呈顯著正相關，該研究分析了來自15個群體的61 946名參與者和病例對照組隊列研究納入的個體，其中更高等的教育往往意味著更高的近視患病率，接受高等教育的45～49歲人群近視患病率達到51.4%，而沒有接受高等教育的同年齡段人群近視患病率僅為26.3%。近視不僅影響我們?nèi)粘Ｒ曃?，還可能引發(fā)黃斑變性、視網(wǎng)膜脫離、青光眼、白內(nèi)障等較嚴重并發(fā)癥，積極防治近視可以有效降低嚴重眼病的發(fā)生率。目前國內(nèi)外采用的防控近視干預手段眾多，其中較為有效的方法之一是阿托品滴眼液，此外哌侖西平、角膜塑形術、周邊離焦矯正角膜塑形鏡、環(huán)戊二烯和棱鏡式雙焦眼鏡均顯示有一定效果。阿托品滴眼液通過干預視網(wǎng)膜與鞏膜相應受體發(fā)揮控制近視的作用，本文對阿托品的作用機制及臨床最新研究結(jié)果進行綜述。

1 阿托品抑制近視的作用機制

阿托品作為一種非選擇性M受體拮抗劑，眼科通常用作擴瞳劑和睫狀肌麻痹劑，但近年大量的臨床研究證實低濃度阿托品在抑制兒童近視進展方面有顯著的臨床意義。阿托品對近視抑制作用的確切機制尚未闡明，部分研究認為阿托品可能通過作用于眼組織M受體的不同亞型M1、M3、M4等對近視發(fā)揮抑制作用。Fischer等研究發(fā)現(xiàn)，在形覺剝奪性近視(form deprivation myopia，F(xiàn)DM)雞模型中，視網(wǎng)膜上的膽堿能神經(jīng)通路可能未參與阿托品對FDM的抑制作用，阿托品可能通過視網(wǎng)膜外的膽堿能生長-調(diào)節(jié)通路、脈絡膜、視網(wǎng)膜色素上皮、鞏膜或非膽堿能機制發(fā)揮作用。

阿托品對近視抑制作用的可能機制涉及到的受體、信號通路、作用的眼組織部位以及使用的動物模型見表1。Hsiao等的最新研究通過對阿托品治療的鞏膜基因測序和生物信息學研究表明，低劑量的阿托品晚上睡前應用通過多種通路抑制了褪黑素降解，部分減少了鞏膜的重塑，與此有關的2個主要基因是

miR-2682-5p-KNCJ5

和

miR-2682-5p-PRLR

，這2個基因與鞏膜反重塑和晝夜節(jié)律有關。Carr等研究認為M膽堿受體拮抗劑發(fā)揮效應是通過阻斷α-腎上腺受體(hADRA2A)而非人或雞的M4/cM4受體，該研究通過體外實驗將人mAChR M4(M4)、雞mAChR M4(cM4)及人hADRA2A克隆并將其與CRE/啟動子-熒光素酶(CRE-Luc；激動劑誘導發(fā)光)與海腎螢光素酶(RLuc；標化)一起轉(zhuǎn)入Lenti-XHEK 293T細胞系[經(jīng)CRISPR/Cas9編輯剪切掉mAChR(M3)受體的哺乳動物細胞系]并加入相關受體阻斷劑(阿托品、哌侖西平、托品酰胺、氧酚銨、3-奎寧苯甲酸酯、雙環(huán)胺、甲苯唑酸鹽)，通過檢測熒光衰減度及相應阻斷劑在雞FDM實驗中相關效果得出，僅需較小濃度阻斷劑即可通過hADRA2A受體達到其在雞FDM實驗中抑制近視進展的效果。之后的體內(nèi)實驗中，該研究組使用白來航公雞單眼作為模型，在出生第7天或第8天時右眼配戴半透明護目鏡，左眼不做處理，誘導雞右眼FDM 24、42、120 h分別注射2、20、200 nmol hADRA2A激動劑溴莫尼定、可樂定、胍法辛，觀察其對雞FDM的抑制作用，并在移去護目鏡后2 h(抑制近視進一步進展)應用同樣量的hADRA2A拮抗劑育亨賓，觀察其對近視進展的抑制作用，結(jié)果顯示溴莫尼定在20 nmol和200 nmol、可樂定在200 nmol、胍法辛所有濃度均顯著抑制FDM，而育亨賓無明顯抑制FDM作用，在200 nmol時可抑制摘去眼鏡后2 h對FDM的抑制效果。該研究表明高濃度hADRA2A激動劑可通過作用于hADRA2A受體抑制FDM。

有關阿托品作用位點受體的假說多種多樣，這在擴充我們認識的同時也對研究者造成了較大困擾，我們?nèi)绾文軌虬堰@些研究結(jié)果用統(tǒng)一的理論解釋？阿托品作用的受體分子到底是哪個？這些都需要我們進一步研究。之后的研究應更加注意整合之前提出的各種信號受體，提出一個合理的信號通路。目前阿托品給藥方式和濃度很大程度上依賴臨床經(jīng)驗而非嚴謹?shù)睦碚撏茖?，而基礎理論的解釋是阿托品在臨床上推廣必不可少的關鍵部分，故而我們?nèi)孕柙谛盘柾贩矫鎸Π⑼衅返淖饔脵C制做出解釋。

2 阿托品抑制近視的作用部位

阿托品對于近視的抑制作用在臨床上已經(jīng)得到證實，其作用機制盡管還不完全清楚，但目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種作用受體和信號通路。目前認為可以通過多種機制發(fā)揮作用，如眼軸長度減少、鞏膜連接組織重塑和抑制視網(wǎng)膜中γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)轉(zhuǎn)移子(GAT-1)蛋白的表達。然而，低濃度阿托品滴眼液局部點眼后向眼后節(jié)組織的傳遞需要證實，因為很少有藥物點眼后可以在眼后節(jié)組織中達到有效治療濃度。Wang等用阿托品點兔眼，采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術分別測定了結(jié)膜、鞏膜、角膜、虹膜、睫狀體、晶狀體、視網(wǎng)膜、房水和玻璃體液中的藥物濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)點眼后5 h阿托品在眼組織中呈從前節(jié)到后節(jié)的濃度梯度分布，結(jié)膜中含量最高；點眼后24 h阿托品濃度出現(xiàn)了從后節(jié)往前節(jié)的濃度梯度分布，其中尤以后部視網(wǎng)膜和后部鞏膜變化明顯，其藥物濃度在點眼后1 d達到最高，其他組織中未見顯著變化。同時，對側(cè)未用藥眼中亦檢測出阿托品的分布，推測阿托品可能通過鼻黏膜或結(jié)膜血管傳遞，后續(xù)臨床單眼用藥對照實驗需要注意這種現(xiàn)象對實驗結(jié)果的影響。該研究中還采用基質(zhì)輔助激光解吸電離成像質(zhì)譜技術研究了小鼠阿托品點眼后藥物濃度在各個組織的具體分布情況，也證實阿托品可以分布于視網(wǎng)膜組織。該研究指出，阿托品可能的作用位點在后部視網(wǎng)膜或鞏膜，從其藥物濃度來看，阿托品刺激后部眼球受體表達增多，從而達到富集阿托品的效果。

表2 近年阿托品控制近視主要臨床研究情況及結(jié)果治療方法入組人數(shù)、年齡、起始SER;國家研究方法治療及隨訪時間主要結(jié)果參考文獻0.01%阿托品198例、6～15歲、治療組和對照組SER分別為(-3.1±1.9)D和(-2.8±1.6)D;美國多族群多中心回顧性病例對照研究治療>2年,隨訪>1年與對照組比較,SER增加[第1年:(-0.2±0.8)D與(-0.6±0.4)D,P<0.001;第2年:(-0.3±1.1)D與(-1.2±0.7)D,P<0.001]顯著降低[34]1%阿托品30例60眼、5～16歲、基線SER為-5.2(-2.5～-13)D;印度前瞻性干預隊列研究治療≥1年,隨訪12～36個月,平均23個月SER由治療前-0.6 D/年的增加量降至-0.2 D/年[35]0.05%、0.025%和0.01%阿托品438例、4～12歲、近視≥-1.0 D且散光度數(shù)≤2.5 D;中國香港隨機、雙盲、安慰劑對照治療12個月,隨訪1年0.05%、0.025%、0.01%阿托品組和對照組的SER變化量分別為(-0.27±0.61)、(-0.46±0.45)、(-0.59±0.61)和(-0.81±0.53)D,各組AL增加量分別為(0.20±0.25)、(0.29±0.20)、(0.36±0.29)和(0.41±0.22)mm;各組調(diào)節(jié)幅度降低量分別為(1.98±2.82)、(1.61±2.61)、(0.26±3.04)和(0.32±2.91)D,治療組與對照組及各組比較差異均有統(tǒng)計學意義[36]0.01%、0.025%和0.05阿托品285例、5～14歲、SER≤-6 D回顧性研究治療1年阿托品治療前SER改變量為-0.134 D/個月,治療后0.01%、0.025%和0.05%阿托品組改變量分別為-0.070、-0.047和-0.019 D/個月;治療前AL改變量為0.046 mm/個月,治療后分別為0.037、0.025和0.019 mm/個月,各組之間比較差異均有統(tǒng)計學意義[37]0.01%阿托品+軟性雙焦角膜接觸鏡49例、(9.6±1.4)歲、SER(-2.33±1.03)D;美國多族群隨機臨床試驗軟性雙焦角膜塑形鏡+阿托品治療>3年加用阿托品治療后最佳矯正遠距離低對比度顯著增加(治療前、后分別為+0.09±0.07和+0.16±0.08),治療后在外方向近隱斜視增加2Δ,但調(diào)節(jié)滯后無改變;治療后集合不足癥狀評分顯著降低[38]0.125%和0.025%阿托品分別與角膜塑形鏡聯(lián)合應用84例聯(lián)合阿托品,89例單獨角膜塑形鏡,10～12歲,分為近視度數(shù)<-6 D和≥-6 D;中國臺灣回顧性研究治療2年近視度數(shù)<-6 D組和≥-6 D組聯(lián)合2種濃度的阿托品治療后AL均比角膜塑形鏡組明顯縮短[39]0.01%阿托品+角膜塑形鏡60例60眼、5.6～11.6歲、起始近視度數(shù)為-5.0～-1.0 D;中國回顧性研究治療2年,第1年角膜塑形鏡治療,第2年加用阿托品治療單用角膜塑形鏡AL增加量為(0.46±0.16)mm/年,加用阿托品后,降為(0.14±0.14)mm/年,AL增加速度顯著下降[40]0.01%阿托品+角膜塑形鏡30例阿托品+角膜塑形鏡,34例單用角膜塑形鏡,6～11歲,近視度數(shù)為-1.00～-4.00 D;中國香港臨床隨機單盲對照2年臨床隨機對照的第1個月結(jié)果阿托品+角膜塑形鏡組和單用角膜塑形鏡組AL變化量分別為(-0.05±0.05)mm和(0.02±0.03)mm,2個組比較差異有統(tǒng)計學意義[41] 注:所有阿托品治療均為每晚雙眼局部點眼各1滴;SER:等效球鏡度;AL:眼軸長度

3 阿托品臨床研究現(xiàn)狀

最新發(fā)表的關于阿托品主要臨床研究見表2。Chua等采用平行安慰劑對照隨機雙盲法，在400名6～12歲亞洲兒童中觀察了質(zhì)量分數(shù)1%阿托品滴眼液對近視進展和眼軸增長的延緩作用，入組兒童的等效球鏡度(spherical equivalent refraction，SER)為-1.00～-6.00 D，且散光度≤-1.50 D，每晚點眼1次，觀察2年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組SER進展(-0.28±0.92)D，眼軸長度無明顯變化，而安慰劑組SER進展(-1.20±0.69)D，眼軸增加(0.38±0.38)mm，2個組SER進展和眼軸長度比較差異均有統(tǒng)計學意義。盡管1%阿托品對近視進展和眼軸增長具有顯著的抑制作用，但其造成的顯著且持久的瞳孔擴大、畏光、調(diào)節(jié)力降低和近距離視物模糊影響了其在臨床的應用。Chua等和Chia等通過2次隨機雙盲試驗(ATOM1及ATOM2)研究了分別有346名及400名6～12歲學齡兒童使用不同濃度阿托品(1.0%、0.5%、0.1%、0.01%)2年的臨床效果和不良反應，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿托品濃度與短期應用效果有顯著關系，1%阿托品抑制近視進展的效果最好，但不良反應較多且出現(xiàn)近視進展加快反彈的停藥效應。綜合比較，0.01%阿托品控制近視進展效果顯著且不良反應和停藥反彈最小，故目前臨床研究使用較多。最近一項阿托品控制兒童近視的Meta分析研究，納入已發(fā)表的11項隨機對照臨床研究中5～15歲的3 162例SER為-0.50～-6.75 D的近視患者，結(jié)果顯示低濃度阿托品滴眼液局部點眼能有效控制兒童近視進展，停止用藥后近視有反彈，但近視進展緩慢，低濃度阿托品(特別是0.01%)反彈效應小且不良反應較少，該項研究納入的主要是新加坡、中國大陸、中國臺灣和中國香港等地人群的臨床研究結(jié)果。

關于阿托品臨床上抑制兒童近視進展的有效性和安全性，Prousali等和Weiss等認為1%和0.01%濃度的阿托品組與安慰劑組對比，均能使近視進展量減小，聯(lián)合應用角膜塑形鏡可以延緩眼軸增長，1%阿托品主要的不良反應是近距離視物模糊以及發(fā)生變態(tài)反應。0.01%阿托品滴眼液也有報道出現(xiàn)瞳孔直徑增大、調(diào)節(jié)幅度下降、畏光、眼癢、眼腫等不良反應。Zhao等研究指出，兒童長期應用低濃度阿托品滴眼液可能會造成干眼。Prousali等認為目前現(xiàn)有證據(jù)還不能使醫(yī)生都信服阿托品可以有效控制近視進展，主要原因可能是研究不均一性、不良反應以及缺乏長期的隨訪，仍需要研究更有效的干預措施。

總之，關于阿托品控制兒童近視發(fā)展的研究是臨床上的研究熱點，進一步在減小阿托品不良反應的基礎上增加其控制近視的效果，尋找一種有效、便捷且行之有效的方法來控制近視進展是目前應開展臨床研究的重心，而這一理念對阿托品研究的啟示是尋找更合適的劑量、更方便的使用方法、更持久的效果和更少的反彈效應。

利益沖突

所有作者均聲明不存在利益沖突