李健平 于文征

濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院血液內科，濱州 256600

華氏巨球蛋白血癥（WM）是一種臨床上發(fā)病率比較低的惰性非霍奇金淋巴瘤，以淋巴漿細胞浸潤骨髓同時伴血清單克隆免疫球蛋白M（IgM）增高為特點［1］?；颊叱踉\時癥狀多為發(fā)熱、血細胞減少、體質量減輕、淋巴結及臟器腫大等，并且約1/4的患者屬于無癥狀WM。大量研究證明目前的治療方案并沒有顯著延長患者的生存期，治療主要以控制癥狀及減少臟器損害為目標，因而WM也被認為是一種無法治愈的疾病，患者主要死亡原因是疾病進展、出現(xiàn)并發(fā)癥或向高級別淋巴瘤轉化［2-3］。隨著分子生物學、遺傳學的發(fā)展和靶向藥物的不斷研發(fā)，WM的診斷及治療取得了更清晰的思路，患者預后得到顯著改善。筆者將對WM的診斷及治療進行相關綜述。

臨床表現(xiàn)

WM是一種惰性疾病，其臨床表現(xiàn)多種多樣，約1/4的患者在診斷時無明顯臨床癥狀。該病發(fā)病時的臨床表現(xiàn)主要為：（1）腫瘤浸潤相關癥狀。如B癥狀、肝脾淋巴結腫大、浸潤骨髓時導致的貧血、白細胞下降及血小板降低，髓外浸潤時可發(fā)生中樞神經系統(tǒng)癥狀；（2）高黏滯綜合征?？沙霈F(xiàn)視物模糊、頭痛、頭暈、耳鳴及下肢疼痛性痙攣等，嚴重時可誘發(fā)意識障礙及心力衰竭；（3）自身免疫反應。可表現(xiàn)為Ⅱ型冷球蛋白血癥（抗IgG）及溶血性貧血、雷諾現(xiàn)象等；（4）沉積效應。表現(xiàn)為冷凝集素病、周圍神經病變、繼發(fā)淀粉樣變性、I型冷球蛋白血癥及無定形物沉積所致的皮膚病變及腎功能不全［4-5］。

診斷

世界衛(wèi)生組織將淋巴漿細胞淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）定義為：（1）由小B淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞組成的淋巴瘤；（2）通常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴結和脾臟；（3）除外其他可能伴漿細胞分化的小B細胞淋巴瘤診斷標準。進而將LPL浸潤骨髓伴血清單克隆性IgM型增高定義為WM。WM的診斷為排他性診斷，所以需要結合免疫表型、病理學及遺傳學等多方面進行綜合診斷［6］。

1、確認淋巴漿細胞累及骨髓及其他器官

WM的典型病理組織學改變?yōu)樾淋巴細胞增生伴漿細胞分化。因此可通過骨髓細胞學、骨髓活檢來明確診斷。新版指南在骨髓活檢的基礎上強調了對骨髓細胞的免疫組化及流式細胞學的檢測。典型的免疫組化包括sIgM+、CD19+、CD20+、CD22+，且有10%～20%的患者表達CD5、CD10或CD23［7］。

2、血清單克隆IgM增高

WM患者表現(xiàn)為任何濃度的IgM單克隆免疫球蛋白血癥，血清蛋白電泳提示有M峰突起，血清免疫固定電泳多顯示IgM重鏈受累。因此，血清免疫球蛋白水平、血清蛋白電泳、血清免疫固定電泳是診斷WM的重要方法。但仍需要排除其他伴有單克隆IgM水平增高的疾病，如套細胞淋巴瘤、邊緣性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病及多發(fā)性骨髓瘤等，可結合臨床表現(xiàn)及其他相關檢查進行鑒別［5］。

3、分子生物學改變

3.1、MYD88突變 MYD88突變是WM最常見的分子遺傳學改變，在WM患者中突變率高達90%。MYD88L265P會導致核轉錄因子-κB通路異常激活，從而促進腫瘤細胞的增殖。并且研究報道MYD88L265P可導致患者的轉化率增高，進而降低患者的生存率［8-9］。因此，對骨髓細胞進行MYD88L265P等位基因特異性聚合酶鏈反應或Sanger檢測突變具有重要意義。但該突變卻不是WM獨有的，也可見于邊緣區(qū)淋巴瘤、慢性粒細胞白血病及彌漫大B細胞淋巴瘤。因此不可作為唯一的特異性診斷指標。

3.2、CXCR4突變 CXCR4也是WM的一個重要分子標記，約占WM患者的30%，該突變幾乎均與MYD88突變同時存在，導致蛋白激酶B、胞外調控激酶信號通路的持續(xù)激活，進而促進腫瘤細胞的遷移、黏附及生長的作用。據(jù)報道，CXCR4突變的患者血清IgM水平較高，出現(xiàn)高黏滯血癥的可能性更大，且伴CXCR4的突變WM細胞對伊布替尼存在一定的耐藥性［10-12］。因此，對CXCR4基因測定不僅對診斷具有幫助，且對治療的選擇及預后具有不可忽視的作用。

治療

1、以利妥昔單抗為基礎的用藥

利妥昔單抗是一種抗B細胞表面表達的CD20抗原的單克隆抗體，該抗體與B淋巴細胞上的CD20抗原結合，可引發(fā)B細胞溶解的免疫反應。在一項回顧性研究中，按照是否接受利妥昔單抗治療分組，并將在治療結束后血清IgM可下降25%定義為加深反應。研究結果表明利妥昔單抗組中約1/3存在加深反應，并可導致更好的總生存期（OS）［13-14］。但相關研究報道單藥治療后燃瘤反應發(fā)生率高達60%，而聯(lián)合其他化療藥物不僅療效更佳，且不良反應明顯減低［15］。因此，目前最常用的推薦方案是以利妥昔單抗為基礎的聯(lián)合用藥。常用的方案包括BR方案（利妥昔單抗聯(lián)合苯達莫司汀）、BDR方案（利妥昔單抗聯(lián)合硼替佐米及地塞米松）、DRC方案（利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺及地塞米松）。

苯達莫司汀是一種雙功能烷化劑，通過DNA和蛋白質之間以及蛋白質和蛋白質之間的交聯(lián)作用，起到抗腫瘤作用。在一項使用BR方案與DRC方案治療WM的療效對比分析中，結果表明兩組方案總有效率（ORR）無明顯差異（93%比96%），但BR組較DRC組中位無進展生存期（PFS）顯著延長（58個月比31個月），且BR組最佳反應中位時間為6.1個月，優(yōu)于DRC組的11.0個月［16］。在另一項多中心、Ⅲ期臨床試驗中也證實了BR方案可獲得更優(yōu)的緩解率及PFS，以及具有更低的毒副作用，尤其在血液毒性及感染方面［17］。此外，苯達莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗在復發(fā)難治的WM中也有不錯的療效，主要不良反應表現(xiàn)為粒細胞減少［18］。

硼替佐米屬于蛋白酶體抑制劑，最早用于多發(fā)性骨髓瘤治療，后逐漸發(fā)現(xiàn)對WM等多種淋巴系統(tǒng)腫瘤均有療效。在一項使用BDR方案治療的研究中，中位隨訪時間86個月，59例患者的ORR為85%，PFS為43個月，周圍神經病變發(fā)生率約占46%。硼替佐米聯(lián)合利妥昔單抗可產生快速協(xié)同作用，對于高黏滯綜合征及需要快速降低IgM的患者采用該方案將會取得令人滿意的治療效果，但往往因為硼替佐米的神經毒性導致治療的中斷，而將硼替佐米改為每周1次的皮下注射治療方案可減輕該不良反應［19-20］。

DRC方案作為另一種治療初診WM的一線治療方案，在相關研究中報道其ORR約83%，2年PFS約67%，中位反應時間約4.1個月［21］。在一項182例WM患者接受不同治療方案的回顧性研究中，57例接受BR方案治療，87例接受BDR方案治療，38例接受DRC方案治療，估計5年OS在BR組、BDR組及DRC組分別為95%、96%和81%，10年的OS分別為87%、84%和61%，3組的最佳反應中位時間分別為18個月、20個月和30個月。研究結果證實接受BR及BDR方案治療的患者OS時間比DRC組長，且DRC組的中位反應時間較前兩組慢，因此該方案不適用于需要快速控制疾病進展的患者［22-24］。

2、氟達拉濱

氟達拉濱系核苷酸類似物，據(jù)報道，以氟達拉濱為基礎聯(lián)合化療具有效率高、反應時間較長的優(yōu)點，且氟達拉濱對初診WM反應率、PFS及OS均優(yōu)于經典藥物苯丁酸氮芥。在一項使用FCR方案（氟達拉濱、環(huán)磷酰胺及利妥昔單抗）治療初診WM的研究中，結果顯示ORR約為74%［25］。相關研究證實氟達拉濱對干細胞具有損傷作用，對預行自體干細胞移植的患者應盡量避免使用。并且核苷類似物有加快疾病轉化、進展為骨髓增生異常綜合征或者急性髓系白血病的可能［26］。因此，氟達拉濱不作為低?；颊叩囊痪€首選用藥。

3、依維莫司

依維莫司是一種口服哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑，臨床上主要用于腎移植及心臟移植術后的免疫排斥反應，近年來，隨著對該藥的不斷研究，現(xiàn)已證實對淋巴瘤具有一定的治療效果。在一項Ⅱ期臨床試驗中，給予患者每天口服10 mg依維莫司治療，直至疾病進展或不可耐受，結果表明60例患者中位PFS為21個月，ORR為73%［部分緩解（PR）50%，輕微緩解（MR）23%］，其中初診WM達到PR者占61%。并且相較于復發(fā)難治WM，接受治療的初診WM中位起效時間也明顯加快（約2個月）以及具有較低的毒副作用［27］。提示，依維莫司對WM的治療具有高反應率及可耐受性毒副作用，尤其對于初診的WM患者來說，依維莫司是一種可選擇的治療方案。

4、新一代的蛋白激酶抑制劑

4.1、卡非佐米 卡非佐米作為第二代蛋白酶體抑制劑，相比于初代的硼替佐米，突出的優(yōu)點在于其較低的周圍神經病變發(fā)生率。在一項前瞻性的Ⅱ期試驗中，旨在研究使用CaRD方案（卡非佐米、利妥昔單抗、地塞米松）后患者的完全緩解（CR）、PR及安全性和耐受性。給予患者卡非佐米20 mg/m2，d 1、2、8、9（周期1）及36 mg/m2（周期2～6），地塞米松20 mg d 1、2、8、9及利妥昔單抗375 mg/m2、每21 d方案治療，直至患者不能耐受逐漸減量至停藥。研究結果發(fā)現(xiàn)ORR為87.1%，36%的患者達到了非常好的部分緩解（VGPR）/CR，且MYD88和CXCR4突變對療效無明顯影響。另外，該研究發(fā)現(xiàn)應用CaRD方案時患者血清IgM下降25%的中位時間為2.1個月，明顯優(yōu)于其他治療方案（3～4個月）。這對于需要快速反應的WM患者，如冷球蛋白血癥、有癥狀高黏滯綜合征是一種首先考慮的選擇。但該研究中出現(xiàn)卡非佐米相關的高脂血癥為41.9%，并通常伴有高淀粉酶血癥，導致卡非佐米的應用減量甚至停藥［28］。并且相關研究報道卡非佐米可誘發(fā)心臟毒性，尤其在老年人群中［29］。因此，對有該方面高危因素的患者應盡量避免使用卡非佐米。

4.2、伊沙佐米 在一項前瞻性、Ⅱ期臨床試驗的長期隨訪中，評估對采用伊沙佐米、地塞米松聯(lián)合利妥昔單抗的26例初診WM患者的療效，治療方案包括口服伊沙佐米4 mg和地塞米松20 mg d 1、8、15聯(lián)合利妥昔單抗375 mg/m2d 1，共12周期。研究發(fā)現(xiàn)ORR及VGPR分別為96%和77%，PFS為40個月，且未發(fā)現(xiàn)1例4級以上不良反應［30］。伊沙佐米的高效性對于不適合使用硼替佐米及卡非佐米的初診WM患者提供了一個新的選擇。

5、布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑

5.1、伊布替尼 伊布替尼作為一種口服具有高效特異性的BTK抑制劑，能夠與BTK活化中心的半胱氨酸殘基共價結合，不可逆抑制BTK活化中心下游的信號分子活化，阻斷BCR信號通路的激活，從而抑制腫瘤細胞的增殖。同時還可以減少趨化因子的分泌，下調凋亡細胞表達，起到抑制腫瘤細胞生長及遷移的作用［31-32］。在一項前瞻性研究中，30例患者均攜帶MYD88基因突變，其中47%攜帶CXCR4基因突變，給予患者口服伊布替尼420 mg/d的治療方案，直到病情進展或不能耐受，研究結果表明30例WM患者ORR、輕微緩解率（MRR）及VGPR分別為100%、83%及20%，其中CXCR4基因突變的患者相比于沒有突變的患者VGPR率明顯降低（7%比31%），達到主要緩解的時間也較長（7.2個月比1.8個月）［33］。在TROEN等的研究中，將63例WM患者按照MYD88L256P及CXCR4突變情況，分為MYD88L256P突變組，MYD88L256P及CXCR4突變組和CXCR4突變組，每組患者均口服伊布替尼420 mg/d直到病情進展或不可耐受。研究結果表明，3組的ORR分別為100%、85.7%及71.4%［34］。以上研究結果證實伊布替尼對WM的療效是肯定的，但其療效受MYD88L256P及CXCR4基因突變影響，但在最近的一項Ⅲ期臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)應用伊布替尼聯(lián)合利妥昔單抗治療WM患者，其PFS在CXCR4突變及未突變患者中無明顯差異，并且可以起到減輕相關不良反應、改善耐受性的作用［35］。伊布替尼作為一種新型靶向藥物，在WM個體化治療中具有極其重要的作用，主要的不良反應包括中性粒細胞減少、心臟毒性、皮疹、胃腸道反應等，對采用該方案的患者應提前完善相關檢查［36］。

5.2、澤布替尼 澤布替尼是一種新型的BTK抑制劑，在BTK的三磷酸腺苷結合囊中形成不可逆的共價鍵，具有高效、高選擇性及不可逆性的特點。在一項旨在研究澤布替尼對WM療效的研究中，選取77例患者給予口服澤布替尼160 mg bid治療方案，行為期3年的隨訪，研究發(fā)現(xiàn)ORR為95.9%，VGPR/PR為45.2%，PFS為80.5%［37］。在2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）會議公布了ASPEN研究最新結果，該研究中明確比較了澤布替尼和伊布替尼對WM的療效，研究將MYD88突變型WM患者按照1：1分為兩組，主要終點為療效達VGPR及CR的患者比例，次要終點是評估澤布替尼及伊布替尼的安全性和耐受性。研究共納入201例患者，中位隨訪19.4個月，澤布替尼與伊布替尼兩組中療效達到VGPR以上的患者分別為28.4%和19.2%（P=0.092），兩組中CR+VGPR率無明顯差異。在IgM相關分析中，相比于伊布替尼，澤布替尼的IgM隨時間減少的速率明顯更快。在次要終點中，澤布替尼組相對于伊布替尼組毒副作用更低，尤其在心臟事件中（2.0%比15.3%）。綜上所述，澤布替尼是一種具有高效性及可耐受性毒副作用的新型BTK抑制劑，為WM的治療增添了不可忽視的力量。

5.3、阿卡替尼 阿卡替尼是一種高效、高選擇性的BTK抑制劑，相比于伊布替尼，其脫靶效應較低［38］。在一項單臂、Ⅱ期研究中，給予入組的122例WM患者口服阿卡替尼100 mg bid，直至出現(xiàn)疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒副作用。在中位隨訪27.4個月的情況下，ORR為94%，VGPR為93%，初診及復發(fā)難治WM患者的2年PFS率分別為90%和82%，并且MYD88L256P突變患者的MRR及VGPR均明顯高于MYD88WT的患者。研究報道阿卡替尼的主要毒副作用包括胃腸道反應、頭痛、頭暈及肌肉關節(jié)疼痛等。綜上所述，阿卡替尼對WM治療具有令人滿意的療效，并且相較于伊布替尼具有更有利不良反應［39］。

展望

華氏巨球蛋白血癥是一種罕見的B淋巴漿細胞淋巴瘤，臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥多樣化。隨著分子機制研究的加深、檢驗手段的更新以及靶向藥物的不斷研發(fā)，我們可以堅信WM患者將會得到更加完善的個體化治療及更好的預后。