李佳倬 田鑫 廖楚舒 賀湘玲 朱呈光

（1.湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院/湖南省人民醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心血液腫瘤科，湖南長沙 410005；2.湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院/湖南省人民醫(yī)院輸血科，湖南長沙 410005）

1 病例介紹

患兒，男，2歲5個(gè)月，因鼻衄10 d，發(fā)現(xiàn)凝血功能異常2 d 入院。10 d 前患兒無明顯誘因出現(xiàn)雙側(cè)鼻腔出血，量約10 mL/次，2～3 次/d，需壓迫較長時(shí)間止血，伴黃色水樣便，量約50 mL/次，3次/d，無血便、血尿，無發(fā)熱、咳嗽等不適。2 d前就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查凝血功能提示活化部分凝血活酶 時(shí) 間 （activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）延長，因診斷不明，遂轉(zhuǎn)診于我院兒童血液科進(jìn)一步診治。

既往史、個(gè)人史及家族史：患兒1年前有短暫鼻衄病史，否認(rèn)外傷、輸血史，否認(rèn)藥物過敏史，預(yù)防接種史不詳。第1 胎第1 產(chǎn)，因“胎位不正”足月剖宮產(chǎn)出生，出生時(shí)無異常，生長發(fā)育正常。母親有輕度α‐地中海貧血，父親身體健康，家族成員無結(jié)締組織病史及遺傳病史。

入院體檢：體溫36.3℃，脈搏122 次/min，呼吸24 次/min，血壓101/69 mm Hg，體重14.5 kg。神志清楚，全身皮膚黏膜未見出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)無腫大。鼻無畸形，鼻中隔無偏曲，雙側(cè)鼻腔可見暗紅色血痂，未見明顯出血及滲血?？诖?、口腔黏膜、甲床尚紅潤，咽充血，無皰疹，扁桃體Ⅰ°腫大，無膿性分泌物。雙肺呼吸音清，未聞及啰音及胸膜摩擦音。心率122 次/min，律齊，心音有力，無心包摩擦音。腹平軟，肝脾肋下未及，腸鳴音4～6次/min。病理征陰性。

輔助檢查：血常規(guī)+網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)示血紅蛋白99 g/L（參考值：113～151 g/L），平均紅細(xì)胞體積65.6 fL（參考值：82.6～99.1 fL），平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量19.8 pg（參考值：26.9～33.3 pg），平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度303 g/L（參考值：322～362 g/L），血小板382×109/L （參考值：101×109/L～320×109/L），網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)97.1×109/L（參考值：24×109/L～84×109/L），網(wǎng)織紅細(xì)胞百分率1.95%（參考值：0.5%～1.5%）；凝血功能示PT 17 s（參考值：9.0～12.5 s），APTT 66.5 s（參考值：25～34 s），凝血酶時(shí)間正常；維生素B121 276 pg/mL（參考值：187～883 pg/mL）；狼瘡抗體示抗核抗體陽性（核仁型1∶100），抗雙鏈DNA抗體（IgG型）259.24 IU/mL（參考值：0～100 IU/mL），抗核小體抗體弱陽性，抗CENPB 抗體弱陽性；抗磷脂抗體示抗心磷脂抗體IgG 弱陽性，抗β2 糖蛋白抗體102.80 RU/mL（參考值：0～20 RU/mL）；淋巴細(xì)胞檢測(cè)示淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)4 251/μL（參考值：1 530～3 700/μL），總T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)2 753/μL（參考值：723～2 737/μL）， 輔 助 性/誘 導(dǎo) 性T 細(xì) 胞 計(jì) 數(shù)1 788/μL（參考值：404～1 612/μL），B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)960/μL（參考值：80～316/μL）；免疫全套示補(bǔ)體C3 0.73 g/L（參考值：0.9～1.8 g/L），補(bǔ)體C4、免疫球蛋白正常；大小便常規(guī)、心肌酶、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、血糖、血脂、血清鐵蛋白、葉酸均正常；輪狀病毒、諾如病毒、呼吸道病毒7項(xiàng)、細(xì)小病毒、EB 病毒DNA、巨細(xì)胞病毒DNA、腺病毒DNA、TORCH、輸血前檢查、血小板抗體、Coombs'試驗(yàn)均陰性；地中?；蚪Y(jié)果：SEA雜合缺失的α‐地中海貧血（基因型：αα βN/βN）。

2 診斷思維

患兒主因出現(xiàn)反復(fù)鼻衄就診，伴凝血功能異常，考慮出血性疾病。出血性疾病主要分3 大類：毛細(xì)血管/血小板異常出血型、凝血因子異常出血型、混合出血型（以彌散性血管內(nèi)凝血為代表）。本例患兒血小板計(jì)數(shù)正常，APTT明顯延長，PT稍延長，因此主要考慮凝血因子異常所致的出血。

APTT 是內(nèi)源性凝血因子缺乏最可靠的篩選試驗(yàn)，內(nèi)源性凝血因子主要參與者有：因子Ⅻ（factor Ⅻ，F(xiàn)Ⅻ）、因子Ⅺ（factor Ⅺ，F(xiàn)Ⅺ）、因子Ⅸ（factor Ⅸ，F(xiàn)Ⅸ）、因子Ⅹ（factor Ⅹ，F(xiàn)Ⅹ）、因子Ⅷ（factor Ⅷ，F(xiàn) Ⅷ）、因子Ⅴ（factor Ⅴ，F(xiàn)Ⅴ）、因子Ⅱ（factor Ⅱ，F(xiàn)Ⅱ）、因子Ⅰ（factorⅠ，F(xiàn)Ⅰ）。這些因子異常及體內(nèi)存在抗凝物質(zhì)可以導(dǎo)致APTT 延長，APTT 延長是由于內(nèi)源性凝血因子缺乏還是體內(nèi)存在抗凝物質(zhì)則可以通過APTT糾正試驗(yàn)來明確。如果在APTT糾正試驗(yàn)中，患兒血漿APTT可以被正常血漿糾正，則提示內(nèi)源性凝血因子缺乏，進(jìn)一步做相關(guān)因子活性測(cè)定。常見的先天性因子缺陷疾病是血友?。ㄈ狈Ⅷ/FⅨ），測(cè)定凝血因子可發(fā)現(xiàn)FⅧ或FⅨ活性降低，基因檢測(cè)能確診本病，也能發(fā)現(xiàn)輕癥患者或致病基因攜帶者。如果在APTT 糾正試驗(yàn)中，患兒血漿APTT不可以被正常血漿糾正，則提示體內(nèi)存在抗凝物質(zhì)或凝血因子抑制物；如果APTT 即刻能被糾正，但水浴2 h不能被糾正，提示存在特殊因子的抑制物，有出血表現(xiàn)者常存在FⅧ/FⅨ抑制物，僅輕度出血或無出血表現(xiàn)者可能存在低滴度FⅧ或FⅫ、FⅪ抑制物，進(jìn)一步行相關(guān)因子抑制物檢測(cè)明確。如果APTT即刻不能被糾正，則提示存在狼瘡抗凝物質(zhì)（lupus anticoagulant，LA），但LA患者很少有出血現(xiàn)象，如患者有出血?jiǎng)t常常合并血小板減少或低凝血酶原血癥，該患兒血小板計(jì)數(shù)正常，需要進(jìn)一步明確是否合并低凝血酶原血癥［1-2］。

本例患兒有出血癥狀，凝血功能異常，以APTT 明顯延長為主，且抗核抗體陽性，抗雙鏈DNA 抗體（IgG 型）陽性，抗核小體抗體弱陽性，抗CENPB 抗體弱陽性，抗心磷脂抗體IgG 弱陽性，抗β2 糖蛋白抗體陽性，提示狼瘡抗體及抗磷脂抗體部分抗體陽性，但患兒無系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）相關(guān)的臨床表現(xiàn)，不支持SLE診斷。綜合以上分析患兒需進(jìn)一步完善APTT糾正試驗(yàn)、凝血因子活性測(cè)定、凝血因子稀釋試驗(yàn)、LA檢測(cè)等檢查明確診斷。

3 進(jìn)一步檢查

APTT 糾正試驗(yàn)：APTT（正常血漿）29.4 s，APTT（正常血漿水浴2 h）30.3 s，APTT（患兒血漿） 65.3 s，APTT （患兒血漿水浴2 h） 72.9 s，APTT 1∶1糾正（即刻）61.2 s（不糾正），APTT 1∶1 糾正（水浴2 h）69.0 s（不糾正）。凝血因子活性：FⅧ1.8%（參考值：70%～150%），F(xiàn)Ⅸ0.6%（參考值：70%～120%），F(xiàn)Ⅺ2.4%（參考值：70%～120%），F(xiàn)Ⅱ11.8%（參考值：70%～120%），F(xiàn)Ⅻ2.3%（參考值：70%～150%），F(xiàn)Ⅹ、FⅤ、FⅦ活性正常。稀釋后凝血因子活性：FⅧ77.1%，F(xiàn)Ⅸ73.1%，F(xiàn)Ⅺ132.8%，F(xiàn)Ⅱ30.2%，F(xiàn)Ⅻ87.2%。LA檢測(cè)：篩選時(shí)間84.90 s（參考值：31～44 s），確認(rèn)時(shí)間47.80 s（參考值：30～38 s），篩選時(shí)間/確認(rèn)時(shí)間1.78（參考值：0.8～1.2）。

以上結(jié)果提示：（1）患兒APTT 糾正試驗(yàn)不能被糾正，且為即刻不能被糾正，提示存在LA；（2）患兒LA 檢測(cè)提示陽性；（3）患兒多種凝血因子（FⅡ、FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ）活性降低，但經(jīng)過稀釋試驗(yàn)后僅有FⅡ活性仍明顯低于正常水平，考慮FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ這4個(gè)因子是內(nèi)源性凝血因子，檢測(cè)方法依賴磷脂，所以可以被LA 干擾，稀釋試驗(yàn)可排除干擾測(cè)得患兒真實(shí)的因子活性，因此結(jié)果顯示患兒僅存在FⅡ活性減低。

4 診斷及依據(jù)

診斷：低凝血酶原血癥-狼瘡抗凝物綜合征（hypoprothrombinemia‐lupus anticoagulant syndrome，HLAS）。依據(jù)：（1）有反復(fù)鼻衄病史；（2）APTT及PT延長，凝血酶時(shí)間和血小板正常；（3）APTT糾正試驗(yàn)提示即刻不能糾正；（4）LA 檢測(cè)陽性；（5）凝血因子（FⅡ、FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ）活性降低，但經(jīng)稀釋實(shí)驗(yàn)后僅FⅡ活性降低，并除外血友病、獲得性血友病等疾病。

5 臨床經(jīng)過

入院后予甲潑尼龍［2 mg/(kg·d)×4 d］、丙種球蛋白（共1 g/kg）、維生素K1治療，患兒未再出現(xiàn)出血癥狀，復(fù)查凝血功能、FⅡ活性及LA 示PT 10.8 s，APTT 54.2 s；FⅡ33.1%；LA 檢測(cè)：篩選時(shí)間65.20 s，確認(rèn)時(shí)間36.40 s，篩選時(shí)間/確認(rèn)時(shí)間1.79，提示患兒APTT 有所縮短、PT 正常、FⅡ活性升高、LA仍為陽性?；純鹤≡? d出院，改口服潑尼松［2 mg/(kg·d)×7 d］，1 周后門診隨診，復(fù)查FⅡ活性及LA示FⅡ87.2%，恢復(fù)正常；LA檢測(cè)：篩選時(shí)間74.10 s，確認(rèn)時(shí)間34.70 s，篩選時(shí)間/確認(rèn)時(shí)間2.14。出院后隨訪至今已6個(gè)月，未再出現(xiàn)鼻衄，無反復(fù)發(fā)熱、皮膚紅斑、口腔或鼻咽部潰瘍、關(guān)節(jié)腫痛、畏光等SLE的臨床表現(xiàn)。

6 討論

HLAS 較為罕見，通過實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)LA 陽性伴FⅡ活性低，經(jīng)稀釋后不能恢復(fù)。臨床上表現(xiàn)為不同程度的出血癥狀，以皮膚、鼻腔、牙齦等小出血多見［3］，少見的有腎上腺出血［4］、便血、蛛網(wǎng)膜下腔出血［5］、無法控制的肺出血［6］。當(dāng)FⅡ活性低于10%，會(huì)出現(xiàn)出血癥狀［7］。HLAS 最先由Rapaport等［8］在1960年全球首次報(bào)道，患者為1例SLE并發(fā)嚴(yán)重出血的女性。我國最先由華寶來等［9］于2010 年報(bào)道1 例間斷牙齦出血伴鼻衄的女性。前者發(fā)現(xiàn)APTT 延長，凝血酶原活性減低；后者APTT、PT、出血時(shí)間延長，APTT 試驗(yàn)不能糾正，凝血酶原活性降低伴LA 陽性。1983 年Bajaj 等［10］首次在HLAS 患者血液中分離出抗凝血酶原抗體，該抗體與凝血酶原結(jié)合，加速凝血酶原體內(nèi)消耗性的減少，出現(xiàn)出血癥狀。

HLAS發(fā)病主要是因產(chǎn)生抗凝血酶原抗體，這種抗體與其他抗凝血因子不同，不能直接滅活凝血酶原，而是與其結(jié)合后，加速其在體內(nèi)的代謝，從而使其水平降低，LA 陽性患者出現(xiàn)凝血酶原抗體的概率較高。LA 是抗磷脂抗體中的一員，其靶位點(diǎn)主要有凝血酶原、β2糖蛋白Ⅰ等20余種，在體外和凝血因子競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合磷脂來抑制凝血反應(yīng)，因而所有磷脂依賴性凝血試驗(yàn)均可延長，如APTT、PT、蝰蛇毒凝血時(shí)間，其中以APTT 最為敏感，絕大多數(shù)患者APTT延長，可同時(shí)有血漿凝固時(shí)間及PT延長，而凝血酶時(shí)間延長則較少見。

HLAS 病因多見于感染和SLE。前者一般有感染相關(guān)病史，控制感染為主，多數(shù)自行好轉(zhuǎn)；后者需要使用激素，必要時(shí)加用丙種球蛋白、免疫抑制劑等，有可能復(fù)發(fā)或無效。在兒童中，最常見的病因是感染性疾病，其次是自身免疫性疾病（如SLE）；最常見的病毒感染有腺病毒、巨細(xì)胞病毒、水痘和愛波斯坦-巴爾病毒［11］。

HLAS目前無統(tǒng)一治療方法，無出血或出血程度輕者，多以觀察為主，輔以維生素K1、丙種球蛋白；突發(fā)嚴(yán)重出血危及生命時(shí)，需要使用激素、免疫調(diào)節(jié)劑、血漿置換等。維生素K1作為輔助因子參與肝臟合成FⅡ，可促進(jìn)凝血酶原前體轉(zhuǎn)變?yōu)槟冈?，糾正低凝血酶原血癥。研究［12］報(bào)道，急性低凝血酶原血癥患者在使用腎上腺皮質(zhì)類固醇治療后，凝血酶原水平迅速提高，這可能和單核吞噬系統(tǒng)在清除抗原-抗體復(fù)合物的功能活性有關(guān)。

本例患兒有反復(fù)鼻衄，凝血功能示APTT明顯延長及PT稍延長，血小板計(jì)數(shù)正常，APTT糾正試驗(yàn)為即刻不能被糾正，LA陽性，因LA陽性可干擾磷脂依賴性的凝血因子活性，需要進(jìn)行不同稀釋度檢測(cè)排除干擾，經(jīng)稀釋后僅FⅡ活性降低，證實(shí)患兒確實(shí)存在FⅡ缺乏，LA 陽性伴凝血酶原活性減低，故診斷為HLAS；患兒同時(shí)伴有腹瀉，有消化道感染癥狀，病原學(xué)檢查雖未見異常，仍考慮感染誘發(fā)可能性大。雖患兒狼瘡抗體多項(xiàng)檢測(cè)均陽性，但患兒為男性幼兒，無SLE臨床表現(xiàn)，隨訪也未出現(xiàn)SLE的臨床表現(xiàn)，暫不支持SLE誘發(fā)可能，因此患兒是否合并有結(jié)締組織病仍需要進(jìn)一步隨診觀察。該患兒經(jīng)給予維生素K1、丙種球蛋白、激素治療后，癥狀迅速改善，隨訪至今未再出現(xiàn)出血癥狀，F(xiàn)Ⅱ活性恢復(fù)正常，但LA仍為陽性，這也可能是該患兒經(jīng)治療后抗凝血酶原抗體清除，使凝血酶原恢復(fù)正常，遂未再出現(xiàn)出血癥狀。

7 結(jié)語

HLAS主要臨床表現(xiàn)為出血癥狀，需逐步完善相關(guān)檢查才可做出臨床診斷，因此診斷較困難，臨床上極易造成漏診誤診，有出血癥狀伴凝血功能異常的患者，需考慮到本病，積極完善LA檢測(cè)及凝血因子稀釋試驗(yàn)，可提高本病的檢出率，從而早期診斷，早期合理治療，更好地改善患兒預(yù)后。