林飛，施興華

啟東市婦幼保健院，江蘇 啟東 226200

植物雌激素(pytoestrogen，PE)是存在于植物中具有雌激素作用的一類化合物，其分子結(jié)構(gòu)與哺乳動(dòng)物雌激素結(jié)構(gòu)類似，因而擁有類動(dòng)物雌激素生物活性，可與雌激素受體結(jié)合而發(fā)揮弱雌激素樣效應(yīng)，對(duì)激素相關(guān)疾病具有廣泛作用[1-2]。

中醫(yī)學(xué)證實(shí)，大豆、葛根等植物可用于心腦血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的預(yù)防。與藥物雌激素相比，植物雌激素安全、可靠、不良反應(yīng)較小，具有較高的臨床價(jià)值。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為，植物雌激素可以應(yīng)用于腫瘤疾病(乳腺癌、前列腺癌、直腸癌、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤等)、圍絕經(jīng)期綜合征、子宮內(nèi)膜異位癥、骨質(zhì)疏松癥、動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高脂血癥、糖尿病、代謝綜合征、泌尿道系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等的治療中。早期植物雌激素干預(yù)甚至可延緩疾病的進(jìn)一步發(fā)展，降低疾病風(fēng)險(xiǎn)[3-8]。目前，植物雌激素作用機(jī)理尚未完全明確，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)植物雌激素樣藥物的分子結(jié)構(gòu)以及藥理機(jī)制的深入研究。本文對(duì)植物雌激素相關(guān)藥物的來源、分子結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、藥效歸類等多個(gè)方面進(jìn)行探討與總結(jié)，以期提供科學(xué)的理論指導(dǎo)依據(jù)，讓植物雌激素合理化、規(guī)范化地應(yīng)用于臨床相關(guān)疾病的防治中。

1 植物雌激素來源

植物雌激素根據(jù)分子化學(xué)結(jié)構(gòu)不同可分為黃酮類、木脂素類、香豆素類、甾體類、萜類、真菌類及其他類化合物等，其主要存在于植物及其種子里[9]。具有植物雌激素樣作用的單味中藥的化學(xué)成分十分復(fù)雜，往往包含多種植物雌激素，具有廣泛協(xié)同作用，發(fā)揮較強(qiáng)的雌激素樣或抗雌激素樣的活性[10]。目前實(shí)驗(yàn)以及臨床研究報(bào)道中，含植物雌激素的中藥按其功效分類主要包括：補(bǔ)虛藥(主要有紫河車、阿膠、何首烏、淫羊藿、甘草、黃芪、人參、當(dāng)歸、補(bǔ)骨脂、石斛、仙茅、生熟地黃、杜仲、山藥、枸杞子等)，活血化瘀藥(主要有丹參、川牛膝、紅花、骨碎補(bǔ)等)，清熱藥(主要有地骨皮、黃芩、射干、卷柏、槲皮、茵陳、梔子等)，解表藥(主要有葛根、桂枝、柴胡等)，利水滲濕藥(主要有薏苡仁、虎杖等)，溫里藥(主要有附子、肉桂等)。

2 植物雌激素作用機(jī)理

植物雌激素作為外源性激素，其作用通路是最經(jīng)典的作用機(jī)理，可直接參與機(jī)體的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)。因大多數(shù)植物雌激素與機(jī)體內(nèi)雌激素分子化學(xué)結(jié)構(gòu)類似，所以其與雌激素受體(estrogen receptor，ER)(兩種經(jīng)典亞型ERα和ERβ，結(jié)構(gòu)高度同源，分布組織不同，ERα對(duì)雌激素的親和力強(qiáng)于ERβ)直接結(jié)合，因其結(jié)合親和力下降，故植物雌激素與受體結(jié)合產(chǎn)生的雌激素效應(yīng)降低。不同的雌激素形式在人體內(nèi)的生物學(xué)特點(diǎn)及作用也可能有所不同。此外，植物雌激素對(duì)機(jī)體具有雙重作用，即機(jī)體低雌激素狀態(tài)時(shí)，它與受體結(jié)合發(fā)揮雌激素活性；高雌激素狀態(tài)時(shí)，阻止了體內(nèi)雌激素分子與受體相結(jié)合，扭轉(zhuǎn)體內(nèi)高雌激素應(yīng)答狀態(tài)，起到了抗雌激素作用，故植物雌激素被認(rèn)為是“選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑”[11-12]。現(xiàn)代研究證實(shí)，植物雌激素可通過表觀遺傳效應(yīng)、激活A(yù)MP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)、靶控抑制激酶、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡等多個(gè)信號(hào)通路，發(fā)揮植物雌激素樣作用[1]。

也有研究表明，某些雌激素效應(yīng)不能通過經(jīng)典核雌激素受體理論闡述。最新研究發(fā)現(xiàn)，G蛋白偶聯(lián)雌激素受體(G protein-coupled estrogen receptor，GPER)作為一種新型雌激素膜相關(guān)受體，參與快速/非基因的膜相關(guān)雌激素效應(yīng)，其信號(hào)途徑及作用機(jī)制與經(jīng)典雌激素受體完全不同。G蛋白偶聯(lián)雌激素受體和經(jīng)典雌激素受體的配體共用，如內(nèi)源性激素(雌激素、醛固酮、藥物性和植物性雌激素)，現(xiàn)代研究認(rèn)為，G蛋白偶聯(lián)雌激素受體在生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、腫瘤系統(tǒng)中同樣發(fā)揮重要作用[13]。

3 含植物雌激素相關(guān)中藥研究

3.1 補(bǔ)虛藥雌激素樣作用的補(bǔ)虛藥主要有紫河車、阿膠、何首烏、淫羊藿、甘草、黃芪、人參、當(dāng)歸、補(bǔ)骨脂、石斛、仙茅、生熟地黃、杜仲、山藥、枸杞子等。

人胎盤成分復(fù)雜，包含多種激素，研究證實(shí)，紫河車聯(lián)合壽胎丸可改善雌二醇(estradiol，E2)、β-人絨毛膜促性腺素(human chorionic gonadotropin，HCG)水平，防治自然流產(chǎn)，提高胚胎著床率和存活率[14]。同樣，阿膠可調(diào)控下丘腦-垂體-卵巢軸發(fā)揮雌激素樣作用[15]。朱璨等[16]研究發(fā)現(xiàn)，制何首烏可改善子宮指數(shù)、雌二醇水平，抑制促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、促卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)水平；楊利娟等[17]研究發(fā)現(xiàn)，何首烏、骨碎補(bǔ)和淫羊藿通過雌激素受體調(diào)節(jié)靶基因，柚皮苷、大黃素、二仙湯可選擇性調(diào)節(jié)ERα和ERβ表達(dá)而發(fā)揮植物雌激素的功能。王皓田[18]研究發(fā)現(xiàn)，Epimedin B(淫羊藿總黃酮的單體黃酮類活性化合物)通過作用雌激素膜受體GPER靶點(diǎn)，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，調(diào)控其細(xì)胞的生理功能；李建民等[19]研究發(fā)現(xiàn)，甘草次酸調(diào)控ERα、ERβ基因和蛋白的表達(dá)，從而產(chǎn)生雌激素樣作用；韓靜等[20]研究發(fā)現(xiàn)，甘草中異黃酮類、二氫黃酮類、查爾酮類、三萜皂苷類等有效成分具有植物雌激素活性。研究發(fā)現(xiàn)，甘草甜素可激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，用于防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥[21]；祁承林等[22]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪提取物芒柄花黃素為具有生物活性的黃酮類植物雌激素，其對(duì)多種癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖及侵襲能力具有抑制作用，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，具有抗癌功效(乳腺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、泌尿道腫瘤等)。蒙古黃芪提取物毛蕊異黃酮通過JAK-STAT 信號(hào)通路，調(diào)控ERβ蛋白的表達(dá)，進(jìn)而抑制肝纖維化[23]；彭彬[24]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Re通過雌激素受體和MAPK-ERK1/2通路，促進(jìn)小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞體外增殖。劉國(guó)良等[25]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂植物雌激素類成分β分泌酶1通過雌激素樣協(xié)同作用，參與阿爾茲海默病的代謝過程。同時(shí)，補(bǔ)骨脂素可通過植物雌激素樣信號(hào)通路發(fā)揮抗腫瘤、促成骨增生及骨愈合、促進(jìn)骨痂形成，抑制破骨細(xì)胞發(fā)生抗氧化和抗凝等作用[26-27]；王晶等[28]研究發(fā)現(xiàn)，杜仲有效化合物中的植物雌激素可直接靶控阿爾茨海默?。煌跤郎璠29]研究發(fā)現(xiàn)，石斛提取物可改善ERα的磷酸化水平，激活雌激素信號(hào)通路，進(jìn)而產(chǎn)生雌激素樣作用。研究發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸可加強(qiáng)雌激素受體結(jié)合，提高雌激素的生物利用度，升高血清雌激素水平，改善絕經(jīng)前后骨質(zhì)疏松[30]。劉蘭蘭[31]研究發(fā)現(xiàn)，生地黃有效成分苦苷元通過PI3K/Akt信號(hào)通路，促進(jìn)血管內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)，誘導(dǎo)胸主動(dòng)脈環(huán)的舒張。李春曉等[32]研究發(fā)現(xiàn)，桃葉珊瑚苷(地黃、杜仲、玄參、馬鞭草等有效成分)通過激活ERβ途徑抑制心肌細(xì)胞凋亡、改善心肌缺血及心功能。楊華[33]研究發(fā)現(xiàn)，杜仲提取物通過植物雌激素樣作用，促進(jìn)泌乳期乳腺上皮細(xì)胞的增殖。鄭曉珂等[34]研究發(fā)現(xiàn)，山藥水提取物尿囊素通過調(diào)控ERα、G蛋白偶聯(lián)受體30表達(dá)，改善雌二醇、FSH激素水平。研究發(fā)現(xiàn)，枸杞子提取物可調(diào)控來曲唑誘導(dǎo)的多囊卵巢綜合征大鼠模型的生殖代謝效應(yīng)，改善激素水平，發(fā)揮抗氧化作用[35]。

3.2 活血化瘀藥雌激素樣作用的活血化瘀藥主要有丹參、川牛膝、紅花、骨碎補(bǔ)、川芎等。

研究發(fā)現(xiàn)，紅花、川牛膝、丹參等中藥均具備擬雌激素樣作用，而與雌激素合用時(shí)表現(xiàn)抗雌激素作用，其調(diào)節(jié)機(jī)理與其體內(nèi)激素水平有關(guān)。楊偉霞[36]研究發(fā)現(xiàn)，丹參通過參與鈣磷代謝、堿性磷酸酶發(fā)揮雌激素樣作用，修復(fù)損傷骨小梁和骨損傷，改善去卵巢骨質(zhì)疏松癥狀。丹參酮I與丹參酮IIA通過植物雌激素樣作用抑制癌細(xì)胞增殖，隱丹參酮調(diào)控GPER表達(dá)、調(diào)節(jié)PI3K/AKT信號(hào)通路，誘導(dǎo)人乳腺癌SKBR-3細(xì)胞凋亡[37-38]。骨碎補(bǔ)中柚皮苷(雙氫睪酮類黃酮化合物)參與骨代謝、細(xì)胞凋亡等多條信號(hào)通路，具有促進(jìn)成骨細(xì)胞生殖，抑制破骨細(xì)胞，促進(jìn)傷口愈合，減緩骨壞死進(jìn)程等多重作用[39]。川芎提取物阿魏酸能通過抗雌激素樣作用，抑制ER陽(yáng)性人乳腺癌巨噬細(xì)胞趨化因子-7細(xì)胞增殖[40]。

3.3 清熱藥雌激素樣作用的清熱藥主要有黃芩、地骨皮、射干、卷柏、石斛、茵陳、梔子、大黃等。

研究發(fā)現(xiàn)，漢黃芩素通過ER、Jun激酶、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶等激酶信號(hào)通路發(fā)揮雌激素、抗雌激素效應(yīng)，調(diào)節(jié)皮膚細(xì)胞功能[41]；有研究提示，地骨皮中活性成分生物堿、黃酮、木脂素通過ERα、ERβ介導(dǎo)而發(fā)揮雌激素樣作用，具有降血壓、降血糖、抗感染等作用[42]。射干總黃酮抗維甲酸可改善骨質(zhì)疏松，增強(qiáng)骨密度[43]。卷柏通過ERα受體發(fā)揮雌激素樣作用，具有調(diào)節(jié)骨代謝、抗痛風(fēng)、抗癌、降血糖、抗感染等作用[44]。鄭紅等[45]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素通過骨形態(tài)發(fā)生蛋白2等信號(hào)通路促進(jìn)骨增殖、骨分化，改善骨質(zhì)疏松癥，調(diào)節(jié)骨代謝。研究發(fā)現(xiàn)，石斛通過激活ER介導(dǎo)的PI3K/AKT和ERK信號(hào)通路、上調(diào)ER下游靶基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，發(fā)揮植物雌激素樣作用[29]。侯旭東等[46]研究發(fā)現(xiàn)，茵陳蒿湯提取物可通過Mrp1-4、Ntcp的表達(dá)通路，調(diào)控體內(nèi)激素水平，治療雌激素誘導(dǎo)的膽汁瘀積癥。研究發(fā)現(xiàn)，大黃中提取物大黃素可在雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌中表現(xiàn)出抗癌性[47]。

3.4 解表藥雌激素樣作用的解表藥主要有葛根、桂枝、柴胡等。

現(xiàn)代研究表明，葛根素具有植物雌激素功效，對(duì)卵巢早衰、月經(jīng)過少、絕經(jīng)前后諸癥等療效顯著。葛根素通過激活P38、ERK1/2信號(hào)通路，促進(jìn)MC3T3-E1成骨細(xì)胞增殖，改善骨質(zhì)疏松癥狀，發(fā)揮雌激素樣作用[48-49]。周玲等[50]研究發(fā)現(xiàn)，葛根素可因劑量的大小發(fā)揮類雌激素、抗雌激素的雙重作用，且對(duì)胚胎發(fā)育無明顯毒性。研究發(fā)現(xiàn)，桂枝茯苓丸加味通過降低子宮細(xì)胞組織ER、孕酮受體(progesterone receptor，PR)的表達(dá)、抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子-1合成，抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞過度增生，從而達(dá)到縮小肌瘤的治療效果[51]。逍遙散中植物雌激素柴胡皂苷d抑制巨噬細(xì)胞趨化因子-7細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗雌激素樣作用[40]。

3.5 利水滲濕藥雌激素樣作用的利水滲濕藥主要有薏苡仁、虎杖等。

薏苡仁主要活性成分為黃酮類，通過ERβ發(fā)揮雌激素樣作用，誘導(dǎo)性未成熟子宮系數(shù)的增加[52]?；⒄忍崛∥飳?duì)切除卵巢后小鼠的生殖系統(tǒng)具有類雌激素樣作用，能維持陰道菌群平衡，能維持女性生理功能[53]。

3.6 溫里藥雌激素樣作用的溫里藥主要有附子、肉桂等。

李明慧等[54]研究發(fā)現(xiàn)，甘草附子湯可抑制破骨細(xì)胞生成，預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。肉桂中含有黃酮類成分，對(duì)于乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、白血病等疾病具有抗腫瘤功效，同時(shí)具有抗感染、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌紊亂、改善心血管功能、抗氧化作用等[55]。

3.7 其他蔡紀(jì)平[56]研究發(fā)現(xiàn)，五味子提取物五味子醇甲通過BMP-Smads信號(hào)通路，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化。

4 結(jié)語(yǔ)

流行病學(xué)資料表明，長(zhǎng)期服用雌激素可產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如乳腺增生、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜過度增生等，尋找有效、安全、實(shí)用的治療方案以改善機(jī)體低雌激素狀態(tài)具有重要的意義和價(jià)值。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，諸多中藥具有植物雌激素樣作用，可調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌水平，且中醫(yī)藥防治疾病有其豐富經(jīng)驗(yàn)和獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，能夠未病先防和既病防傳，提前干預(yù)，延緩疾病進(jìn)一步發(fā)展，彰顯中醫(yī)治未病的思想。

研究證明，植物雌激素可參與機(jī)體生殖內(nèi)分泌、炎癥反應(yīng)、骨代謝、神經(jīng)、心血管、腫瘤、泌尿系等多種生理功能，各器官、組織、細(xì)胞的ER信號(hào)通路一直是植物雌激素研究的熱點(diǎn)[57-58]。盡管諸多實(shí)驗(yàn)研究證明，補(bǔ)充植物雌激素可以治療多種系統(tǒng)疾病，不過其作用機(jī)理尚未完全明確，多數(shù)藥物的分子機(jī)制研究尚處于單一通路的水平，研究多停留在細(xì)胞、動(dòng)物水平，缺乏臨床研究，且各類雌激素活性強(qiáng)度未知，暫不能作為臨床激素用藥指導(dǎo)，同時(shí)國(guó)內(nèi)外研究均未明確指出該類藥物的應(yīng)用指南、存在的風(fēng)險(xiǎn)及不良反應(yīng)，國(guó)際上也只是單純補(bǔ)充雌激素或者聯(lián)合雌孕激素治療婦女絕經(jīng)期綜合征。

將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與中醫(yī)相結(jié)合，對(duì)植物雌激素的研究應(yīng)從細(xì)胞分子學(xué)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)學(xué)等多角度剖析，更有利于植物雌激素等相關(guān)中藥研究的發(fā)展。同時(shí)，如何使植物雌激素的應(yīng)用合理化、規(guī)范化仍需繼續(xù)深入研究，將各種新技術(shù)、新方法不斷應(yīng)用到植物雌激素的研究中，為絕經(jīng)期綜合征、卵巢早衰、心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥等代謝相關(guān)性疾病治療提供完善的參考和依據(jù)[59]。