肖岑昕，黃恒青

1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院脾胃病科，福建 福州 350003； 2.福建省中醫(yī)藥科學(xué)院，福建 福州 350003

隨著人類的進(jìn)化，在腸道內(nèi)逐步趨于穩(wěn)定而形成的腸道微生物群及其生長環(huán)境，共同構(gòu)成了腸道微生態(tài)。腸道微生態(tài)的有序運行，離不開腸道微生物群的平衡及腸道動力的調(diào)控，即腸道“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”。目前已證實腸道微生物群的代謝產(chǎn)物，群落結(jié)構(gòu)的改變，以及腸神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育等均與腸道動力密切相關(guān)[1-3]。脾胃濕熱證，乃為濕熱邪氣蘊結(jié)于人體中焦脾胃。簡而述之，濕熱為患，困阻氣機(jī)，通調(diào)失常，則生他病。為此，基于中醫(yī)脾胃濕熱理論，探討腸道“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”，即腸道微生物群與腸道動力的交互作用，以期為中醫(yī)的臨床運用佐以借鑒。

1 腸道“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”是腸道微生物群與腸道動力的交互結(jié)果

微生物群在宿主腸腔內(nèi)的定居存在共謀關(guān)系，共同維持腸道微生態(tài)的協(xié)調(diào)運作。在群落之中，倘若存在一方菌群的波動，失去其恒定的范圍，或為驟增或為驟減，勢必引發(fā)蝴蝶效應(yīng)，導(dǎo)致宿主產(chǎn)生病理改變。腸道動力的變化便是其臨床表現(xiàn)之一，反之腸道動力也可影響腸道微生物群結(jié)構(gòu)。

胃腸道是唯一具有獨立神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)部器官，被稱為腸道神經(jīng)系統(tǒng)[4]。研究表明，在人類和小鼠的圍產(chǎn)期及斷奶后，腸道神經(jīng)系統(tǒng)和微生物群的成熟節(jié)點，存在顯著的時間耦合[5]。不僅如此，無菌成年小鼠擁有新生的、可塑的腸道神經(jīng)系統(tǒng)，可被在成年時期的微生物群所激活[6]。進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺與腸道微生物群、腸道動力存在密切聯(lián)系。一方面，腸道微生物群自身可誘導(dǎo)5-羥色胺產(chǎn)生。在5-羥色胺缺乏的小鼠中，其腸神經(jīng)元發(fā)育、胃腸動力和腸黏膜生長都是異常的[7]。一項研究表明，無菌小鼠的血清素能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)幾乎是不存在，但通過腸道微生物群移植，刺激了5-羥色胺釋放，出現(xiàn)了更快的腸道轉(zhuǎn)運以及腸膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)密度的增加[8]。并且，其代謝產(chǎn)物，同樣促進(jìn)了5-羥色胺的產(chǎn)生，進(jìn)而直接或間接地調(diào)節(jié)腸道運動[9]。Yano等[10]提出次級膽汁酸可直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)結(jié)腸產(chǎn)生5-羥色胺。同時目前已有研究證實，梭狀芽孢桿菌可產(chǎn)生次級膽汁酸，是引起膽汁酸相關(guān)性腹瀉的關(guān)鍵機(jī)制[11]。不僅如此，腸道微生物群發(fā)酵碳水化合物底物產(chǎn)生的單鏈脂肪酸同樣促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌5-羥色胺[12]。

另外，腸腔及其黏膜層固有群落組成結(jié)構(gòu)的改變同樣伴隨著腸道疾病的發(fā)生[12]，影響腸道動力。一項對慢傳輸型便秘的研究，對偽無菌小鼠移植了該類患者的糞菌，結(jié)果顯示其胃腸傳輸時間及墨汁的推進(jìn)率明顯減緩[1]。Tap等[13]研究表明腸易激綜合征患者的臨床癥狀嚴(yán)重性與微生物群豐富程度呈反比，同時隨著嚴(yán)重性的上升，普雷沃氏菌腸型的發(fā)病率降低，而類桿菌腸型的發(fā)病率增加。腸道微生物群結(jié)構(gòu)的改變與腹瀉、便秘、腸易激綜合征等腸道動力紊亂疾病存在緊密關(guān)聯(lián)，雖然還未能十分明確地指出疾病發(fā)生的特定菌屬，但是菌群結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致腸道動力發(fā)生紊亂是不可否認(rèn)的。

2 脾胃濕熱干擾腸道“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”的秩序

腸道微生物群依靠共生制約的關(guān)系，在一定的構(gòu)成比下維持“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”的動態(tài)平和。若不慎感受濕熱邪氣，最易困阻脾胃，濕熱環(huán)境不僅對腸道微生物群落的生長造成影響，而且還可擾亂腸道動力的調(diào)控。而脾胃濕熱證又是中醫(yī)脾胃系疾病中較為常見的一類證候，對疾病的預(yù)后轉(zhuǎn)歸存在影響。因此，脾胃濕熱證與腸道“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”的相互關(guān)系有待探究。

2.1 脾胃的生理特點是形成濕熱環(huán)境的關(guān)鍵脾胃，后天之本，居于中焦，氣、血、津液輸布之樞紐，在人類的生理活動和病理發(fā)展中占據(jù)中心環(huán)節(jié)，故李東垣提出了“內(nèi)傷脾胃，百病由生”之說?！叭羝⑽笣駸嶂尽斐山谧C?！敝斓は谙惹搬t(yī)家對脾、胃、濕、熱的理論研究上，首次規(guī)范化提出了“脾胃濕熱”一說[14]。“濕熱乃陽明太陰同病也”，同樣道出了脾胃濕熱證的病位在脾胃，病性與濕熱相關(guān)。脾乃太陰濕土，喜燥，因而易被濕邪重著、黏滯之性所困；而胃乃陽明燥土，喜濕，因而易被熱邪炎上、蒸騰之氣所擾。濕為陰邪、熱為陽邪，倘若陰陽平和，則燥濕相濟(jì)，納運通調(diào)，升降通暢，臟腑間各司其職、井然有序，對腸道“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”的維持至關(guān)重要。但若不慎感受濕邪，“脾濕”則可見頭身困重、苔膩、大便黏膩等濕氣纏綿于身之象，不慎感受熱邪，“胃熱”則可見胃脘灼熱、苔黃、大便難解等熱氣蒸騰之象，濕熱合邪，濕氣包裹于外，熱氣困阻于里，濕熱難解，致脾胃健運之力不及，腐熟受納功能減退，水液輸布、氣機(jī)升降失衡。因此，脾胃的生理特點為濕熱的滋生、駐留以及演變提供了環(huán)境優(yōu)勢，正所謂“濕熱之邪，始雖外受，終歸脾胃也”。

2.2 濕熱環(huán)境影響腸道微生物群的平衡研究表明我國普通大眾群體濕熱證發(fā)病率可達(dá)10.55%[15]。脾胃濕熱的病因外乃濕熱邪氣、氣候及環(huán)境因素，內(nèi)為飲食、情志、勞倦、藥物、脾胃虛弱所致[16]。同時，腸道微生物群的駐扎繁衍也與諸多因素的參與調(diào)控相關(guān)，如分娩方式、出生時的胎齡、早期生活壓力、藥物的使用和喂養(yǎng)方式等[17]。二者的發(fā)病因素具有相似性、重疊性。因此，脾胃濕熱對腸道微生物群的影響，值得深入挖掘。

脾胃濕熱理論與現(xiàn)代的腸道“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”具有相通性。中醫(yī)學(xué)所述的“濕”“熱”，類似于腸道局部所形成的內(nèi)環(huán)境。濕性重著黏滯，熱性燔灼趨上，脾濕胃熱相互熏蒸。在龐大的腸道微生物體系中，這種環(huán)境的改變勢必引起群落之間的競爭對抗，打破固有的群落平衡，濕熱二邪所形成的潮濕、溫暖的腸腔環(huán)境有利于致病菌的滋生。榮光莉等[18]研究發(fā)現(xiàn)，濕熱環(huán)境可致使小鼠線粒體DNA拷貝數(shù)減少，自噬過程抑制，造成微生物群落結(jié)構(gòu)的改變，對其移位存在影響。同時結(jié)合現(xiàn)代研究也進(jìn)一步佐證了脾胃濕熱證可導(dǎo)致腸道內(nèi)機(jī)會性致病菌和(或)條件致病菌數(shù)量的升高[19-20]，出現(xiàn)腸道“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”失衡。不僅如此，脾胃濕熱可能還存在特定的腸道微生物群屬的變化。陳弋等[21]研究表明濕熱與腸道微生物群密切相關(guān)，其代表菌屬可能為腸球菌屬及梭菌屬。

2.3 氣機(jī)失常導(dǎo)致腸道動力的紊亂沈春鋒等[22]提出由微生物所致的脾胃系病證，可從微觀“蟲”證闡述，其屬無形之蟲，當(dāng)以“濕”立論，結(jié)合其病證，佐以不同的治濕之法。又因“濕”可與“熱”合邪，劉斌斌等[23]在該理論上，闡述了“濕熱生蟲”的概念，從微觀角度認(rèn)識脾胃濕熱。結(jié)合上述觀點的認(rèn)識，腸道微生物群落失衡所致的腸道動力障礙，似乎同樣可理解為微觀“蟲”證的一種臨床表現(xiàn)。又因病原菌的繁殖多喜濕熱之氣，濕熱困阻脾胃氣機(jī)，脾氣不升、胃氣不降，其所導(dǎo)致的氣機(jī)紊亂對腸道的生理蠕動造成阻撓。倘若通降太過，腸道失于固攝，則生泄瀉；倘若矢氣不降，糟粕停滯于腸腑，則生便秘，又可因濁物難去，恐促濁邪內(nèi)生，造成惡性循環(huán)，正所謂“氣之為用，無所不至，一有不調(diào)，則無所不病”。

氣機(jī)升降與腸道動力存在相關(guān)性。升主陽、降主陰，陰陽在一定限度內(nèi)的此消彼長，維持著氣機(jī)的平和運行。結(jié)合現(xiàn)代生理學(xué)對腸道蠕動的認(rèn)識，即環(huán)形肌與縱行肌的協(xié)調(diào)收縮促使腸道內(nèi)容物穩(wěn)定向前推進(jìn)，二者存在相似性。氣機(jī)失常的本質(zhì)是陰陽平和遭受破壞，腸道動力紊亂的實質(zhì)或也可認(rèn)為是肌肉之間的不協(xié)調(diào)運動。為此，脾胃濕熱導(dǎo)致氣機(jī)升降失衡，是導(dǎo)致腸道動力紊亂的直接因素；同時濕熱邪氣又可導(dǎo)致濁邪內(nèi)生，這是腸道微生物群紊亂的關(guān)鍵病機(jī)，而腸道微生物群作為維持腸道“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”的重要組成部分，又可間接對腸道動力進(jìn)行影響。這種腸道“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”的失衡，或可認(rèn)為是脾胃濕熱產(chǎn)生連鎖反應(yīng)的微觀證據(jù)。

3 基于脾胃濕熱理論探討維系腸道“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”的治療思路

腸道“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”的實現(xiàn)，離不開腸道微生物群和腸道動力的平衡狀態(tài)。脾胃二臟感受濕熱之邪，一方面對腸道微生物生長的內(nèi)環(huán)境造成干擾，另一方面對腸道氣機(jī)的調(diào)暢造成阻礙。因此，臨證思路當(dāng)以祛除脾胃濕熱著手，并以透達(dá)氣機(jī)，兼以固護(hù)他臟。

3.1 開散濕熱，濁邪乃去勞紹賢等[15]治療脾胃濕熱病證，提出了“祛濕以運脾，清熱以防變”的學(xué)術(shù)觀點，強(qiáng)調(diào)開散濕熱的重要性，濕去熱散，濁邪乃去。正所謂“徒清熱則濕不退，徒祛濕則熱愈熾”，因此治療上當(dāng)清熱、祛濕共治。由于濕、熱之邪存在輕重偏頗，故當(dāng)從3個方面論治。①濕重?zé)彷p，當(dāng)予化濕，濕去熱散，可選草果、白豆蔻、厚樸等溫燥之品及豬苓、茯苓、澤瀉等淡滲之品，共奏除濕之效，“濕去則熱孤”，邪熱自透，倘若過早運用寒涼之品，恐助濕邪內(nèi)伏。②熱重濕輕，重在清熱，防其傷陰，若邪在衛(wèi)氣，熱邪尚未入里生變，可予梔子、黃芩、黃連、秦皮等清熱瀉火、燥濕兼?zhèn)渲?；若邪在營血，恐有化火化燥之勢，當(dāng)予犀角、牡丹皮、赤芍、紫草等重在清熱解毒、涼血救陰之品。③濕熱并重則當(dāng)苦寒、辛溫、苦溫并用。另外，現(xiàn)代研究同樣證明改善濕熱之象，可在腸道“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”中發(fā)揮積極作用。楊志華等[24]對濕熱瀉造模小鼠灌胃運脾止瀉合劑，發(fā)現(xiàn)其腸道厭氧菌比例下調(diào)，通過調(diào)節(jié)腸道“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”達(dá)到止瀉之效。

3.2 暢達(dá)氣機(jī)，運則自如“出入廢則神機(jī)化滅，升降息則氣立孤?！薄Ｆ⑽钢髟讱鈾C(jī)運轉(zhuǎn)之中軸，若為濕熱所困，則升降失常，清氣不升，濁氣不降，病由此生，始見氣滯、氣逆，久則氣虛、氣陷，重則氣閉、氣脫。①氣滯、氣逆臨床可見胸脅脹悶、噯氣呃逆、喜嘆息等表現(xiàn)，治療可予柴胡、陳皮、厚樸、枳殼、赭石等行氣降逆之品。②氣虛、氣陷臨床可見胃脘痞悶、乏力納呆、內(nèi)臟下垂等中氣不足之象，臨證當(dāng)予黨參、黃芪、白術(shù)、升麻等益氣升陽之品。③氣閉、氣脫臨床可見呼之不應(yīng)，脈微欲絕等內(nèi)閉或外脫危重之候，急當(dāng)服生脈散、獨參湯等回陽救陰固脫之劑。調(diào)理脾胃之氣，一升一降，則熱隨外透、濕隨下滲，從氣機(jī)入手改善脾胃濕熱。不僅如此，作為辛開苦降的代表方——半夏瀉心湯，現(xiàn)代研究表明其能夠改善胃輕癱大鼠的腸道微生物群比例[25]，證實氣機(jī)條達(dá)對維系腸道“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”的關(guān)鍵性。

3.3 通調(diào)五臟，共奏平和“五行之要在中土……水無土不停蓄”，強(qiáng)調(diào)了脾胃在中醫(yī)臟腑學(xué)說中與他臟的緊密聯(lián)系。結(jié)合“五臟一體觀”理論，對于腸道“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”的調(diào)控，上工治病當(dāng)在治理脾胃的基礎(chǔ)上，兼顧他臟的生克制化，做到五臟平調(diào)，方能陰平陽秘，維持“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”平和。①調(diào)肺宣肅暢其氣：《靈樞·經(jīng)脈》中“還循胃口”“貫膈屬肺”之述，揭示了肺、胃兩經(jīng)經(jīng)脈循行上的相互聯(lián)系。肺氣的宣發(fā)肅降、脾氣的升清及胃氣的通降，均與氣機(jī)的運行密切相關(guān)，三者相輔相成，缺一不可?！饵S帝內(nèi)經(jīng)靈樞集注》道：“大腸為肺之腑而主大便……亦能上逆而反遺于肺?！闭f明腸道疾患同樣可以使肺臟發(fā)生病理改變。肺氣不降，腑氣不通，則生便秘；久則熱化，下移大腸，則生泄瀉。劉暢等[26]運用中藥忍冬及黃褐毛忍冬對造模的急性肺損傷小鼠灌胃給藥，指出其具有一定的預(yù)防效果，發(fā)生機(jī)制可能為群落結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致炎癥因子水平發(fā)生變化。②調(diào)肝解郁行其氣：中焦脾胃的運化，離不開肝臟的疏泄與條達(dá)，所謂“肝木不升則克脾土，膽木不降則克胃土”。研究表明，高劑量的疏肝理脾方可改變非酒精性脂肪肝炎大鼠的腸道“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”，具體表現(xiàn)為菌群多樣性的減少和物種豐富度的升高[27]。肺-脾-肝共為氣的運行開辟一條寬敞大道，一臟的郁滯都將對氣的運化造成阻礙。③調(diào)心安神寧其氣：“悲哀憂愁則心動，心動則五臟六腑皆搖”，心藏神，情志的變動影響心神的安寧，心神不安，母病及脾。現(xiàn)代研究提出的腦-腸軸理論認(rèn)為，情緒障礙可影響腸道生理功能，而腸道微生物群又可反作用調(diào)節(jié)大腦功能，進(jìn)而影響個體的情緒和行為，腦和腸道之間存在雙向相互作用[28]。不僅如此，心主火，火性炎上，心陽之氣又可振奮脾陽升清之力，使?jié)嵝半y生。④調(diào)腎溫陽固氣根：“脾非先天之氣不化，腎非后天之氣不生”，脾與腎難以獨立而存，脾之健運賴于腎陽的溫煦，腎精充沛基于脾的相助?！熬跉狻?，腎精不足則無力化氣，腎氣虧虛則難以固攝二陰開閉，先天與后天之氣相互化生方能共存。因此，豐雪等[29]認(rèn)為腎精與腸道微生物群都起源于胎元時期，故提出腸道微生物群屬腎精的假說?！捌⑻搫t五臟不安”，強(qiáng)調(diào)脾臟受邪，非一臟獨擋，其又可向他臟傳變，導(dǎo)致各臟腑產(chǎn)生病理狀態(tài)。因此，腸道“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”的維系，當(dāng)需兼顧人體五臟大循環(huán)的平衡，中焦脾胃總舵氣機(jī)運化之樞紐，左調(diào)肝腎之左升，右控心肺之右降，一氣周流，龍虎回環(huán)，陰平陽秘，共奏平和。

4 結(jié)語

“六氣之中，濕熱為患，十之八九”。現(xiàn)代生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，脾胃濕熱證已成為傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)辨證論治中的常見證候，也是當(dāng)今臨床聚焦所在。腸道微生物群與腸道動力的交互作用是明確的，二者共奏腸道“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”的平和。若脾胃為濕熱所困，濁氣內(nèi)生，氣機(jī)升降失司，脾胃的健運化物之力受到影響。五臟的相生相克維護(hù)著臟腑間的平和，而相乘相侮則是病理狀態(tài)的體現(xiàn)。肝腎主升，心肺主降，共同參與脾胃氣機(jī)調(diào)控，進(jìn)而對濕熱之邪的清化產(chǎn)生影響。脾胃濕熱或為腸道“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”的重要影響因素，因此，脾胃濕熱理論也可印證腸道微生物群與腸道動力的交互表現(xiàn)。應(yīng)用脾胃濕熱理論探討腸道“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”，有利于將中醫(yī)傳統(tǒng)理論與現(xiàn)代腸道微生態(tài)學(xué)說相結(jié)合，加強(qiáng)針對脾胃濕熱理論微觀機(jī)理的探微。