楊世杰 劉樹杰 曹芮 閆玉榮

濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院麻醉科，濱州 256600

氯胺酮為N-甲基-天冬氨酸（N-methyl-D，NMDA）受體的拮抗劑，作為一種全身麻醉藥，因其通過耦聯(lián)G蛋白對阿片類受體有拮抗作用，因此有鎮(zhèn)痛作用。艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋光學異構體，其藥效是消旋混合物的2 倍、左氯胺酮的4倍，且不良反應少［1-2］。在我國上市以后，其在剖宮產(chǎn)中的應用受到廣泛重視?，F(xiàn)對艾司氯胺酮在剖宮產(chǎn)中的應用研究進展綜述如下。

艾司氯胺酮的作用機制

艾司氯胺酮為高度脂溶性藥物，能夠快速透過血腦屏障進入腦內(nèi)，靜脈注射30 s 內(nèi)起效，肌內(nèi)注射1～5 min 起效，且消除率快，主要經(jīng)肝內(nèi)代謝。這些藥理特點與消旋氯胺酮相似，因其對NMDA 受體、阿片類受體、單胺類受體、鈉離子通道、鈣離子通道等在內(nèi)的多種受體的作用，從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用［3］。

艾司氯胺酮在剖宮產(chǎn)中的應用

1、在全身麻醉剖宮產(chǎn)中的應用

氯胺酮應用常見的并發(fā)癥影響包括鎮(zhèn)靜和分裂感、頭暈、眩暈、惡心、焦慮、嗜睡、感覺遲鈍、嘔吐、膀胱炎和下尿路癥狀，以及血壓升高（在1～2 h以內(nèi)）；不太常見但可能嚴重的不良事件包括自殺意念和行為、嚴重分離綜合征、間質性膀胱炎和胚胎-胎兒毒性。艾司氯胺酮的麻醉強度是消旋氯胺酮的2倍，相比后者僅需一半劑量就能達到相同的麻醉效果。由于氯胺酮的不良反應呈劑量相關性，因此效價更高的艾司氯胺酮能減少麻醉不良反應的發(fā)生。靜脈用藥的誘導劑量為0.5～1.0 mg/kg，維持劑量為0.5～3.0 mg/（kg·h）。周敏［4］研究全身麻醉剖宮產(chǎn)術的患者，試驗組麻醉誘導給予0.6 mg/kg 艾司氯胺酮、2 mg/kg 丙泊酚、0.15 mg/kg 順阿曲庫銨，對照組麻醉誘導使用0.5 μg/kg 芬太尼、2 mg/kg 丙泊酚、0.15 mg/kg順阿曲庫銨；與對照組相比，試驗組出生1 min及5 min 新生兒Apgar 評分明顯優(yōu)于對照組。徐敏杰［5］研究艾司氯胺酮在產(chǎn)科緊急剖宮產(chǎn)全身麻醉下如胎盤早剝、臍帶脫垂、先兆子宮破裂的患者，試驗組麻醉誘導給予順阿曲庫銨0.2 mg/kg、艾司氯胺酮1.0 mg/kg，對照組誘導使用舒芬太尼0.4 μg/kg、丙泊酚2.0 mg/kg、順阿曲庫銨0.2 mg/kg；結果同樣觀察到試驗組新生兒出生后1、5、10 min 新生兒Apgar評分顯著高于對照組，且麻醉前、切皮即刻、胎兒娩出時刻產(chǎn)婦心率、平均動脈壓方面無顯著差異，說明艾司氯胺酮誘導與傳統(tǒng)誘導方案相比麻醉效果好且對新生兒的影響小。這可能是由于艾司氯胺酮對NMDA 受體的親和力遠大于阿片受體，前者是后者的10～20倍［6］，因此艾司氯胺酮通過阿片受體產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用有限。在達到相同麻醉效果時，艾司氯胺酮對呼吸的抑制較輕。

2、輔助用藥在椎管內(nèi)阻滯剖宮產(chǎn)中的應用

一項關于剖宮產(chǎn)患者鎮(zhèn)痛的雙盲試驗發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮作為局部麻醉藥的佐劑添加后可使局部麻醉藥起效時間縮短，鎮(zhèn)痛效果增強，提示艾司氯胺酮可直接作用于神經(jīng)纖維發(fā)揮局部麻醉和鎮(zhèn)痛作用，但并不會延長局部麻醉藥的作用時間［7］。陶應軍等［8］將64 例剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦分為兩組，結果表明在胎兒娩出后靜脈注射艾司氯胺酮0.25 mg/kg 術后第2、5 天的疼痛評分和術后第5 天的睡眠評分明顯低于對照組（給予等量0.9%氯化鈉溶液），且惡心、嘔吐、頭痛、譫妄等不良反應發(fā)生率無明顯差異。研究表明剖宮產(chǎn)術中給予艾司氯胺酮對包括母乳喂養(yǎng)等母嬰之間的互動無不利影響。Suppa等［9］選取蛛網(wǎng)膜下腔麻醉（0.5%高壓布比瓦卡因8～10 mg 和5 μg 舒芬太尼）下進行擇期重復剖宮產(chǎn)手術的女性，在胎兒娩出10 min 后S-氯胺酮組（28 例）的患者接受靜脈注射咪達唑侖0.02 mg/kg 和S-氯胺酮0.5 mg/kg im，隨后靜脈注射2 μg/（kg·min）艾司氯胺酮，連續(xù)輸注12 h，對照組（28 例）接受安慰劑；術后給予撲熱息痛和靜脈嗎啡患者自控鎮(zhèn)痛；纖維絲測痛儀用于評估前臂內(nèi)側和T10～T11 皮節(jié)（假定為痛覺過敏區(qū)域）的痛閾，發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮在手術后4～<8 h、8～<12 h 和12～24 h 減少嗎啡消耗（總計31%），即使艾司氯胺酮作用時間結束依然具有上述作用，這表明它具有抗痛覺過敏作用；分娩后1 h，在艾司氯胺酮組中觀察到輕微的不良反應，所有不良反應都被評為輕微，沒有嚴重的不良事件；組間疼痛閾值差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；艾司氯胺酮患者在T10 皮節(jié)表現(xiàn)出降低疼痛敏感性的趨勢；這可能是由于NMDA 活性藥物（如S-氯胺酮）減弱中樞敏化作用；3年后，患者殘留疼痛、感覺不適癥狀或母乳喂養(yǎng)持續(xù)時間差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。另一項研究比較了接受剖腹產(chǎn)手術的婦女接受安慰劑或艾司氯胺酮肌內(nèi)注射0.5 mg/kg，隨后持續(xù)輸注2 μg（kg·min），持續(xù)12 h；這個低劑量用于加強鎮(zhèn)痛和減少殘余疼痛，而不是提供麻醉；所有產(chǎn)婦都接受椎管內(nèi)布比卡因8～10 mg、舒芬太尼5 μg 鎮(zhèn)痛，咪達唑侖0.02 mg/kg 在注射艾司氯胺酮或安慰劑之前進行靜脈注射；術后，患者接受控制靜脈注射嗎啡24 h，隨后給予撲熱息痛，酮咯酸口服和單劑量昂丹司瓊需要時靜脈注射8 mg；在納入研究的56 例患者中（每組28 例），每組13 例產(chǎn)后3 年聯(lián)系；接受安慰劑的患者母乳喂養(yǎng)平均為10.5 個月，接受艾司氯胺酮的患者母乳喂養(yǎng)平均為8.0 個月；然而，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）［10］。在剖腹產(chǎn)手術中接受利多卡因和布比卡因硬膜外鎮(zhèn)痛的4 位母親也接受了這種治療，艾司氯胺酮和咪達唑侖全身麻醉（劑量未說明）；嬰兒們母乳喂養(yǎng)或用奶瓶喝他們母親的母乳；嬰兒無不良反應報告［11］。這表明艾司氯胺酮在椎管內(nèi)阻滯剖宮產(chǎn)術中應用可明顯緩解術后疼痛且對新生兒無明顯不良反應，且產(chǎn)后對母乳喂養(yǎng)等母嬰之間互動無不良影響，對母乳喂養(yǎng)持續(xù)時間無明顯影響，但艾司氯胺酮鼻腔噴霧劑用作抗抑郁藥還沒有在母乳喂養(yǎng)期間被研究過。最少的數(shù)據(jù)表明單劑量靜脈注射在剖腹產(chǎn)中使用艾司氯胺酮或氯胺酮可能不會影響母乳喂養(yǎng)的嬰兒或哺乳。在獲得更多數(shù)據(jù)之前，應避免在母乳喂養(yǎng)期間反復使用艾司氯胺酮鼻噴霧劑。

3、自控靜脈鎮(zhèn)痛（PCIA）在剖宮產(chǎn)術后的應用

PCIA 可以有效減少術后疼痛，且應用簡單，安全性高，近年來在臨床廣泛應用。產(chǎn)后抑郁癥（PPD）是一種常見的心理社會疾病，會對母親、新生兒和家庭的生活質量產(chǎn)生不利影響［12］。研究表明PPD 在中國的發(fā)病率為1.0%～52.1%［13-14］。嚴重抑郁癥與成年女性生活中的任何其他時間相比，分娩后需要住院的可能性更大［15］，因為分娩是躁狂和精神病的強大觸發(fā)因素。此外，分娩后出現(xiàn)這些疾病會大大增加自殺風險，而自殺是導致孕產(chǎn)婦死亡的主要原因［16］。因此，減少產(chǎn)褥期婦女PPD 的發(fā)生至關重要。艾司氯胺酮是2019 年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的治療抑郁癥的藥物。國外大量研究支持艾司氯胺酮噴鼻劑作為抑郁癥患者的快速作用的抗抑郁藥具有效性和安全性，但一項meta分析表明靜脈注射艾司氯胺酮相比于鼻內(nèi)艾司氯胺酮治療抑郁癥更有效［17］。Han 等［18］將275 例經(jīng)產(chǎn)婦分為C組和S 組，所有產(chǎn)婦均在L3～L4 或L2～L3 進行脊髓麻醉，并在手術后接受PCIA。麻醉醫(yī)生每5 s 給予1 ml 麻醉劑溶液（2 ml 1%羅哌卡因+1 ml 10%葡萄糖），以在T4～T6 達到最高水平的感覺阻滯。手術結束時，所有患者均接受非甾體抗炎藥（2.0 g 丙乙酰氨基酚靜注）和超聲引導下腹橫肌平面阻滯超前鎮(zhèn)痛。PCIA 包括對照組（C 組）舒芬太尼2 μg/kg+托烷司瓊10 mg 和S-氯胺酮組（S 組）舒芬太尼2 μg/kg+托烷司瓊10 mg+S-氯胺酮0.5 mg/kg，總體積100 ml；所有患者均接受持續(xù)輸注（基礎速率為2 ml/h）和1 ml按需推注，鎖定間隔為15 min；縫合皮膚切口后立即開始泵注，持續(xù)48 h；采用愛丁堡抑郁量表（EPDS）問卷來診斷產(chǎn)后抑郁，術后回訪EPDS≥10分被認為產(chǎn)后抑郁癥；結果表明術后第3 天和第14 天，S 組的抑郁癥發(fā)生率顯著降低；在剖宮產(chǎn)術后4、8、12 和24 h，S 組的疼痛視覺模擬量表（VAS）評分顯著降低；兩組之間的鎮(zhèn)靜程度量表（RSS）評分相似，除了產(chǎn)后24 h，且兩組不良事件發(fā)生率相似。郭杰等［19］將168 例產(chǎn)婦隨機分為3 組，S1 組舒芬太尼100 μg+昂丹司瓊8 mg，S2 組舒芬太尼150 μg+昂丹司瓊8 mg，S3 組舒芬太尼100 μg+艾司氯胺酮50 mg+昂丹司瓊8 mg；結果S1 組術后VAS 評分高于術畢，且高于S2 組和S3 組，這可能與椎管麻醉后到達藥物作用時間使麻醉平面消退有關；術后24 h，3 組VAS 評分均低于術畢，且術后4 h 與24 h，S3組均低于S1組和S2組；術后1周，S3組EPDS評分均低于S1組和S2 組；術后4 周，3 組EPDS 評分均高于術后1 周，但S3 組低于S1 組和S2 組，3 組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；結果反映出艾司氯胺酮作為PCIA 的佐劑可顯著降低剖宮產(chǎn)后14 d 內(nèi)PPD 的發(fā)生率，分娩后48 h內(nèi)緩解疼痛，不增加不良事件發(fā)生率，證明這種麻醉劑在PCIA 中改善PPD 的安全性和有效性。但也有研究顯示艾司氯胺酮用于輔助陣痛沒有任何優(yōu)勢。出現(xiàn)陰性結果的可能原因包括：非甾體抗炎藥、地塞米松、局部麻醉藥在圍術期的使用已經(jīng)發(fā)揮了很好的鎮(zhèn)痛作用，或有超前鎮(zhèn)痛作用的其他藥物（如阿片類藥物）的足量應用掩蓋了艾司氯胺酮的作用；其次，艾司氯胺酮只作用于活化的NMDA 受體，短小手術的疼痛刺激時間短、強度低，不能活化NMDA 受體，無法啟動中樞神經(jīng)元的超敏反應［20］。

4、其他應用

Marhofer 等［21］將49 例疝氣修補術的患兒隨機分為3 組，全身麻醉后K1、K2 組分別骶管內(nèi)注射艾司氯胺酮0.5 mg/kg、1.0 mg/kg，B 組骶管內(nèi)注射0.25%布比卡因0.75 ml/kg+腎上腺素（1：2 000），結果B組和K2 組鎮(zhèn)痛作用時間較K1組長，表明骶管內(nèi)注射1.0 mg/kg艾司氯胺可達到與布比卡因相同的鎮(zhèn)痛作用，提示艾司氯胺酮可直接作用于神經(jīng)纖維發(fā)揮局部麻醉和鎮(zhèn)痛作用，由于艾司氯胺酮注射液中無防腐劑，所以硬膜外及蛛網(wǎng)膜下腔給藥較安全。對于術后急性疼痛，現(xiàn)臨床常用阿片類藥物治療，但阿片類藥物的長期應用會引起痛覺過敏、阿片類藥物耐受等，從而導致阿片類藥物用量增加，或達不到預期的治療效果。多項臨床研究表明，圍術期靜脈注射亞麻醉劑量的艾司氯胺酮，可顯著減輕術后疼痛，延長鎮(zhèn)痛時間，減少術后阿片類鎮(zhèn)痛藥的用量。

綜上所述，艾司氯胺酮不管術前、術中及術后在剖宮產(chǎn)中應用都有較好的麻醉效果，能夠改善產(chǎn)婦術后情緒，且不良反應較少。其全身麻醉作用主要是通過拮抗NMDA 受體對疼痛狀態(tài)下中樞神經(jīng)敏感性的誘導和維持而實現(xiàn)，其鎮(zhèn)痛作用除對NMDA 受體的拮抗作用外，可能與拮抗阿片受體中的μ 受體有關，但因阿片受體拮抗起到的鎮(zhèn)痛作用較為有限。其改善術后情緒的作用可能是通過增加單胺釋放或抑制突觸前單胺再攝取從而增加大腦單胺化合物水平有關。因此艾司氯胺酮在剖宮產(chǎn)圍術期的麻醉、鎮(zhèn)痛及預防PDD 有很好的應用前景，相信艾司氯胺酮定能在臨床上發(fā)揮更大的作用。