林良奮，周安燕，王世福

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是以持續(xù)性氣流阻塞為特征的慢性呼吸道疾病， 其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要累及小氣道及肺泡，隨著病情進(jìn)展也會(huì)出現(xiàn)肺外損害［1］。 肺動(dòng)脈高壓（PH）是COPD 病程發(fā)展中的嚴(yán)重并發(fā)癥，COPD 患者具有較高致死、致殘率，PH 則會(huì)進(jìn)一步增加COPD 的治療難度［2］。 N 末端B 型利鈉肽前體（NT-Pro BNP）為B 型腦鈉肽（BNP）的裂解產(chǎn)物，其半衰期長(zhǎng)、穩(wěn)定性高，是臨床上評(píng)價(jià)心肺功能的重要指標(biāo)［3］。 白細(xì)胞介素-6（IL-6）是一種重要的促炎因子，能維持和加劇炎癥反應(yīng)，引起肺動(dòng)脈增殖、促進(jìn)肺動(dòng)脈壁纖維化，誘導(dǎo)肺血管重構(gòu)和肺循環(huán)阻力增加，從而參與肺動(dòng)脈高壓形成［4］。本研究通過測(cè)定COPD 患者血清NT-Pro BNP、IL-6 水平， 探討兩項(xiàng)指標(biāo)與COPD 相關(guān)PH 病情及預(yù)后的關(guān)系，為COPD 的治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2018 年1 月～2020 年6 月定安縣人民醫(yī)院收治的235 例COPD 患者，根據(jù)是否合并PH 分為COPD 組129 例，PH 組106 例。 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)擬定的COPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；依據(jù)超聲心動(dòng)圖評(píng)判是否合并PH［6］；影像學(xué)資料及檢驗(yàn)檢測(cè)資料完整。 排除標(biāo)準(zhǔn)：急慢性肺炎、肺結(jié)核、肺栓塞、肺間質(zhì)纖維化、支氣管擴(kuò)張等其他肺部疾病；合并其他感染性疾病、慢性血栓等；原發(fā)性心肌病、先天性心臟病、原發(fā)性PH、非COPD 因素引起的心功能不全等患者；嚴(yán)重肝腎等臟器功能不全；精神疾病或認(rèn)知障礙；近期手術(shù)史、惡性腫瘤或骨骼肌疾病患者。 另選取本院進(jìn)行健康體檢的50 例志愿者為健康健康對(duì)照組，健康對(duì)照組經(jīng)體檢顯示身體指標(biāo)正常，排除影響研究結(jié)果的干擾因素。 各組間性別、年齡等資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

1.2 方法 所有COPD 患者采用彩色超聲心動(dòng)圖測(cè)定安靜狀態(tài)下肺動(dòng)脈收縮壓，以肺動(dòng)脈收縮壓36 mmHg 為臨界值，其中肺動(dòng)脈收縮壓＜36 mmHg 為非PH，肺動(dòng)脈收縮壓36 ～50 mmHg 為輕度PH，50～70 mmHg 為中度PH， ＞70 mmHg 為重度PH。

所有研究對(duì)象于入院次日或體檢當(dāng)天抽取空腹靜脈血4 ml，以離心半徑14.0 cm、2 500 r/min 離心5 min，小心分離血清置于潔凈EP 管，編號(hào)后低溫保存。 應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光儀（e601 型，羅氏公司）測(cè)定血清NT-Pro BNP 水平， 酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清IL-6 水平，檢測(cè)試劑購于上海恒遠(yuǎn)生物公司。

所有患者出院后追蹤隨訪1 年，記錄隨訪期間預(yù)后不良情況， 包括再次入院以及因COPD 相關(guān)PH 死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間用t 檢驗(yàn)或單因素分析；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)；采用Pearson 法分析各指標(biāo)間相關(guān)性，繪制受試者工作特征曲線（ROC）分析NT-Pro BNP、IL-6 對(duì)COPD 合并PH 患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值；P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組血清NT-Pro BNP、IL-6 水平比較 PH組患者血清NT-Pro BNP、IL-6 水平明顯高于COPD組，COPD 組又高于健康對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 見表1。

表1 各組血清NT-Pro BNP、IL-6 水平比較（ng/L，±s）

組別 例數(shù) NT-Pro BNP IL-6健康對(duì)照組 COPD 組 50 153.68 ± 23.68 3.68 ± 0.62 129 447.68 ± 68.54 14.38 ± 2.83 PH 組 106 628.34 ± 141.36 21.75 ± 4.99 t 值 312.521 425.696 P 值 0.000 0.000

2.2 不同PH 病情患者血清NT-Pro BNP、IL-6 水平比較 根據(jù)超聲心動(dòng)圖評(píng)估肺動(dòng)脈壓，其中輕度PH 患者38 例，中度37 例，重度31 例。 隨著PH 病情加重，患者血清NT-Pro BNP、IL-6 水平呈顯著升高趨勢(shì)，不同病情間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 見表2。

表2 不同病情PH 患者血清NT-Pro BNP、IL-6 水平比較（ng/L，±s）

程度 例數(shù) NT-Pro BNP IL-6輕度 中度 38 529.62 ± 98.36 18.28 ± 3.76 37 617.77 ± 105.18 21.33 ± 3.57重度 31 761.97 ± 119.53 26.52 ± 3.93 F 值 39.819 41.658 P 值 0.000 0.000

2.3 血清NT-Pro BNP、IL-6 水平與肺動(dòng)脈壓的相關(guān)性 Pearson 分析顯示，PH 組患者血清NT-Pro BNP、IL-6 水平與肺動(dòng)脈壓均呈顯著正相關(guān) （r=0.665、0.615，P ＜0.05）。

2.4 不同預(yù)后患者血清NT-Pro BNP、IL-6 水平比較 PH 組患者隨訪6 個(gè)月，預(yù)后不良24 例，其中因呼吸衰竭死亡3 例，再次入院21 例。 預(yù)后不良患者血清NT-Pro BNP、IL-6 水平明顯高于預(yù)后良好患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 見表3。

表3 不同預(yù)后患者血清NT-Pro BNP、IL-6 水平比較（ng/L，±s）

預(yù)后 例數(shù) NT-Pro BNP IL-6預(yù)后不良 24 751.59 ± 130.25 26.39 ± 4.39預(yù)后良好 82 592.26 ± 125.05 20.39 ± 4.05 t 值 5.439 5.976 P 值 0.000 0.000

2.5 血清NT-Pro BNP、IL-6 對(duì)COPD 合并PH 患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值 NT-Pro BNP 及IL-6 聯(lián)合評(píng)估COPD 合并PH 患者預(yù)后的曲線下面積（AUC）及敏感度均明顯高于兩項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 見表4。

3 討論

COPD 合并PH 的病程進(jìn)展緩慢， 但后期可能誘發(fā)心力衰竭或呼吸衰竭， 預(yù)后往往并不理想［7］。NT-Pro BNP 是BNP 的代謝產(chǎn)物，其無生物活性、半衰期長(zhǎng)，可作為心血管事件診斷和預(yù)后評(píng)估的重要指標(biāo)［8］。有研究認(rèn)為，肺動(dòng)脈壓升高導(dǎo)致右心負(fù)荷加重，心肌受損，促進(jìn)NT-Pro BNP 的生成；另外，長(zhǎng)期PH 造成左室充盈功能損害，左心功能異常，同樣會(huì)引起血清NT-Pro BNP 水平升高［9］。 PH 的發(fā)生主要由于血管結(jié)構(gòu)和功能改變，炎癥反應(yīng)是血管重構(gòu)的重要誘因，是PH 和肺動(dòng)脈重構(gòu)的起始因素［10］。IL-6是一種多功能細(xì)胞因子，其能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮素-1、5 羥色胺等炎癥介質(zhì)的釋放， 維持和放大機(jī)體炎癥反應(yīng)， 導(dǎo)致血管通透性增加和血管重構(gòu)， 參與COPD繼發(fā)PH 的病理過程［11-12］。 本研究結(jié)果顯示，COPD組血清NT-Pro BNP、IL-6 水平明顯高于健康對(duì)照組，提示COPD 患者存在心功能異常和機(jī)體炎癥反應(yīng)。 COPD 患者肺功能受損，導(dǎo)致機(jī)體缺氧，容易誘發(fā)心功能不全及肺心病等， 從而導(dǎo)致NT-Pro BNP分泌增加； 另外，COPD 屬于氣道炎性疾病，IL-6 等炎癥介質(zhì)分泌增加，炎癥因子刺激心肌細(xì)胞，引起心肌功能損害， 從而促進(jìn)NT-Pro BNP 的表達(dá)和分泌。 本研究發(fā)現(xiàn)，PH 組患者血清NT-Pro BNP、IL-6水平明顯高于COPD 組及健康對(duì)照組， 且隨著PH病情加重，患者血清NT-Pro BNP、IL-6 水平呈顯著升高趨勢(shì)。 提示NT-Pro BNP、IL-6 與PH 的發(fā)生密切相關(guān)，兩者可作為COPD 繼發(fā)PH 的預(yù)測(cè)指標(biāo)，臨床醫(yī)生可依據(jù)血清NT-Pro BNP、IL-6 水平評(píng)估COPD 患者繼發(fā)PH 風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可用于輔助評(píng)估PH病情嚴(yán)重程度。

目前，臨床上主要依據(jù)肺功能、動(dòng)脈血?dú)夥治龊头蝿?dòng)脈壓等判斷COPD 嚴(yán)重程度，但其不能有效反映患者病情變化趨勢(shì)。監(jiān)測(cè)血清NT-Pro BNP、IL-6 水平，既考慮到患者心功能狀況，又能了解機(jī)體炎癥狀況， 從病理發(fā)生機(jī)制方面判斷疾病發(fā)展趨勢(shì)，并指導(dǎo)臨床醫(yī)生擬定針對(duì)性治療方案。 本研究發(fā)現(xiàn)，PH 組中預(yù)后不良患者血清NT-Pro BNP、IL-6水平高于預(yù)后良好患者；ROC 曲線分析顯示， 聯(lián)合評(píng)估的敏感度顯著高于兩者單獨(dú)檢測(cè)，提示NT-Pro BNP 聯(lián)合IL-6 對(duì)早期判斷COPD 合并PH 患者預(yù)后狀況具有重要價(jià)值。

綜上所述，COPD 合并PH 患者血清NT-Pro BNP、IL-6 水平顯著升高， 其變化與病情嚴(yán)重程度及預(yù)后有關(guān)，臨床上可依據(jù)兩項(xiàng)指標(biāo)的變化判斷病情進(jìn)展情況和評(píng)估患者預(yù)后。 另外， 血清NT-Pro BNP、IL-6 水平會(huì)隨著治療進(jìn)展而發(fā)生改變， 分析其動(dòng)態(tài)變化規(guī)律更具有說服力。