麥秀芝，胡皓，曹亞兵

999078中國澳門特別行政區(qū)，鏡湖醫(yī)院 腫瘤科

免疫檢查點抑制劑通過激活免疫細胞被抑制的免疫調(diào)節(jié)功能而發(fā)揮顯著的抗腫瘤療效[1]。2015年美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準了Pembrolizumab和Nivolumab的臨床應(yīng)用，改變了非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的治療策略[2-3]。隨著臨床研究的開展，免疫治療不斷得以優(yōu)化，目前已形成多個臨床指南指導臨床實踐[4-5]。但在免疫治療臨床應(yīng)用的早期階段，即2015年FDA批準之后至2018年中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準之前，中國人群中NSCLC患者主要在境外和港澳臺地區(qū)的醫(yī)院接受免疫檢查點抑制劑治療，這一部分患者的臨床資料反映了早期的臨床實踐特點。

在這一階段，臨床實踐面臨許多問題。首先，患者選擇性問題，即哪些患者可以從免疫治療獲益？當時臨床可用的指標僅有程序性死亡配體1(programmed death ligand 1,PD-L1)免疫組化，而且因為22C3抗體的商業(yè)應(yīng)用尚未推廣，僅有少數(shù)單位能夠提供檢測。其次，在中國患者中療效如何，與西方患者人群有無差異？第三，在真實世界中患者的療效是否與臨床研究人群有較大差異？本研究的數(shù)據(jù)主要反映了這一時期本中心在臨床的實踐探索。

本研究回顧了在免疫治療早期階段臨床實踐的數(shù)據(jù)，以及在真實世界中的早期階段免疫治療的療效和安全性特點，為臨床繼續(xù)優(yōu)化免疫治療的應(yīng)用提供參考數(shù)據(jù)。

1 研究和方法

1.1 研究目標

本研究為單中心回顧性研究，總結(jié)早期階段在本院接受免疫治療的肺癌患者的特征，包括療效和副作用，為進一步臨床應(yīng)用提供依據(jù)。本研究通過鏡湖醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批，編號：2016-016.

1.2 患者和方法

入組要求為確診非小細胞肺癌，具有病理診斷接受免疫治療，并且具有隨訪資料。納入標準：1)年齡：18歲～80歲；2)經(jīng)病理學確診的的晚期非小細胞肺癌，具有可測量病灶；3)同意接受免疫治療單藥或聯(lián)合化療治療；4)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)體力狀況(performance status,PS)評分0～3分；5)預(yù)計生存期≥3月；6)受試者自愿加入本研究，簽署知情同意書。排除標準：1)5年內(nèi)患有其它惡性腫瘤；2)既往或目前患有人類免疫缺陷疾病，既往接受過同種異體干細胞或?qū)嵸|(zhì)器官移植；3)既往有嚴重精神病史；4)患有影響研究藥物吸收、分布、代謝或清除的疾??；5)入組前4周內(nèi)接受過其它抗腫瘤的全身治療，包括有抗腫瘤適應(yīng)證的中藥以及免疫治療；6)長期使用皮質(zhì)類固醇。收集患者臨床資料，包括性別、年齡、診斷、病理類型、基因突變狀態(tài)、既往病史、體力狀態(tài)評分、影像檢查和生存狀態(tài)等基本臨床特征，以及免疫治療類型、臨床療效、結(jié)局及副反應(yīng)。

1.3 療效評價與統(tǒng)計學方法

按照實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)1.1版將近期療效分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進展(progressive disease,PD)，結(jié)合臨床檢查手段進行評判。客觀緩解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%；疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%；無進展生存期(progression-free survival,PFS)定義為自免疫治療開始之日至隨訪至患者病情進展或者死亡的時間，總生存時間(overall survival,OS)定義為自免疫治療開始之日至隨訪至患者死亡或其他終點的時間。不良事件根據(jù)美國國立癌癥研究院通用毒性標準(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,NCI-CTCAE)4.03版進行判定，分為I～V級。本研究中將III～IV級定義為中重度不良反應(yīng)。采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析和作圖。以Kaplan-Meier檢驗估計中位PFS和OS。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本資料

共納入73例患者，中位年齡64歲，基線資料如性別、病理類型、吸煙史、PD-L1表達、PS評分、轉(zhuǎn)移部位等資料詳見表1。 其中男性和女性患者比例1∶1，70%患者的PS 0～1分；53%患者PD-L1表達陰性，15%的患者PD-L1表達超過50%。代表性免疫組化表達見圖1。

圖1 PD-L1代表性免疫組化表達情況

表1 73例患者的臨床特征

2.2 治療方案和治療周期

所有患者均接受免疫檢查點抑制劑治療，治療方案包括單藥(pembrolizumab 19例，nivolumab 8例)以及化療聯(lián)合免疫治療(pembrolizumab 39例，nivolumab 7例)；11例患者為一線治療，25例患者為二線治療，37例患者為三線和以上治療。免疫治療劑量按說明書推薦劑量。治療周期為1～25周期，中位4周期。聯(lián)合化療方案為各臨床指南推薦的標準方案和劑量。

2.3 治療療效

73例患者中，1例患者獲得CR，12例患者獲得PR，23例患者獲得SD，37例患者PD，其中ORR和DCR分別為17.8%和49.3%。一線治療的ORR和DCR分別為27.2%(3/11)和72.2%(8/11)。后線治療的ORR和DCR分別為16.1%(10/62)和45.1%(28/62)。

2.4 不良反應(yīng)

73例患者中共觀察到40例(54.7%)不良反應(yīng)。主要不良反應(yīng)為疲勞(29例，37.7%)和肝功能異常(16例，21.9%)。輸液當日主要不良反應(yīng)為發(fā)熱(10例，13.2%)。Ⅲ級以上不良反應(yīng)主要為間質(zhì)性肺炎(2例，2.7%)。因不良反應(yīng)停藥2例，原因均為間質(zhì)性肺炎，其中1例死亡(表2)。

表2 治療相關(guān)不良反應(yīng)

2.5 預(yù)后

截止研究終止，隨訪時間35個月，中位隨訪時間7個月。73例患者中37例病情進展，33例患者死亡；7例患者接受維持治療。中位PFS為6個月，OS為8個月(圖2)。

圖2 患者Kaplan-Meier分析圖

3 討 論

目前免疫治療已經(jīng)成為臨床常用的治療手段。臨床研究的結(jié)果，不斷更新NSCLC從輔助治療到晚期姑息性治療的治療策略。對于免疫治療的副作用的識別和處理也越來越準確。但在免疫治療的早期階段，很多臨床未知的問題尚在探索階段。本研究的數(shù)據(jù)反映了免疫治療早期階段應(yīng)用的臨床探索，以及臨床不斷進步的過程。

在免疫治療預(yù)測指標尚不明確的情況下，特別是患者尋求新的治療手段的期待性非常高，因而接受免疫治療的需求很高。在臨床上，如果患者沒有特別的治療禁忌，并沒有制定完善的選擇標準，例如目前常用的腫瘤突變負荷、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和組織多肽特異抗原等[6-8]。因而接受治療的患者異質(zhì)性較大，在全部464例患者中，病種包括肺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌和淋巴瘤等。大多數(shù)患者接受過2線以上的治療，且PS狀態(tài)2分以上。本研究總結(jié)了其中肺癌的資料，這些患者具備病理組織且大部分進行了PD-L1的檢測，但并非作為能否接受免疫治療的指標。在全部464例患者中，具備腫瘤組織標本或者能夠進行上述療效預(yù)測指標進行檢測的比例約為31%。

本研究觀察到的患者療效，患者整體的ORR和DCR分別為17.8%和49.3%。一線治療的ORR和DCR分別為27.2%(3/11)和72.2%(8/11)。后線治療的ORR和DCR分別為16.1%(10/62)和45.1%(28/62)。目前在精準治療和更優(yōu)化聯(lián)合治療方案的支持下，一線治療的療效以達到70%以上[9-10]，中位生存時間已超過20個月[11-13]。真實世界數(shù)據(jù)較臨床研究的結(jié)果有一定差異，70%的患者表現(xiàn)為原發(fā)耐藥或繼發(fā)耐藥，如何能夠克服耐藥是目前提高免疫治療療效的研究熱點之一。目前利用多種方法克服免疫治療耐藥的研究越來越多，例如腸道菌群等方法被證實是潛在能提高療效的手段之一[15]。

本研究觀察到的主要不良反應(yīng)為疲勞(29例，37.7%)和肝功能異常(16例，21.9%)。輸液當日主要不良反應(yīng)為發(fā)熱(10例，13.2%)。III級以上不良反應(yīng)主要為間質(zhì)性肺炎(2例，2.7%)。因不良反應(yīng)停藥2例。近期主要不良反應(yīng)為發(fā)熱，一般不超過38℃，可自行緩解。遠期主要不良反應(yīng)為疲勞和肺炎，目前已有各項臨床指南指導臨床對患者的副作用進行識別和治療。在經(jīng)驗不足的階段，主要是進行密切觀察，以及對癥進行影像檢查和多學科會診。針對癥狀和影像學表現(xiàn)嚴重的患者，激素的應(yīng)用也經(jīng)歷了較多探索，包括治療時機和劑量。本研究中一例患者在治療后2月出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎的表現(xiàn)，經(jīng)多學科討論，給予大劑量短期沖擊，取得癥狀緩解的療效。

在實踐中我們還根據(jù)當時的臨床指南和臨床研究結(jié)果[16]，在雙免疫治療方面進行了探索，根據(jù)我們中心其他病種的患者治療數(shù)據(jù)，臨床推薦ipilizumab 劑量由3 mg/kg 優(yōu)化為1 mg/kg三周方案[17]。通過這些臨床治療方面的改進，藥物劑量和方案不斷得以優(yōu)化，副作用發(fā)生率已顯著降低。

4 結(jié) 論

本研究報告了在免疫治療應(yīng)用的早期階段在中國非小細胞肺癌患者中的療效和安全性。在早期階段的實踐中，由于療效預(yù)測指標尚未普遍使用，在真實世界患者中療效偏低。

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