王慧珠，苑婉茹，栗河舟，張瑩瑩

鄭州大學第三附屬醫(yī)院超聲科，河南 鄭州 450052；*通信作者 王慧珠 tonisy086@163.com

乳腺疾病是女性常見病與多發(fā)病，多表現(xiàn)為良性，近年來乳腺癌的發(fā)病率逐年升高，根據(jù)2020年全球癌癥相關統(tǒng)計數(shù)據(jù)，乳腺癌在全球的新發(fā)病例居癌癥新發(fā)首位，并呈年輕化趨勢[1]。如何通過無創(chuàng)、便捷的方法鑒別診斷早期乳腺癌日益受到重視。常規(guī)超聲是我國用于篩查和診斷乳腺疾病的首選影像學方法。三維能量多普勒成像（three-dimensional power Doppler angiography，3D-PDA）是三維超聲與能量多普勒結合的一種技術，可提供清晰全面的聲像圖表現(xiàn)及腫塊相關血流信息[2-3]。虛擬器官計算機輔助分析（virtual organ computer-aided analysis，VOCAL）軟件是計算機引導的虛擬組織分析，通過該軟件可以計算腫塊體積及腫塊中的平均灰階（mean gray，MG）、平均能量（mean power，MP）、比率及血管血流指數(shù)（vascularization flow index，VFI），從而對腫塊中的血管進行定量分析。乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BIRADS）是目前用于評估乳腺腫塊良惡性的常用標準，其中對BI-RADS 4類及以上腫塊均建議穿刺活檢以明確性質[4]。但由于BI-RADS 4類乳腺腫塊良惡性跨度較大[5]，惡性可能為2%～95%，病理結果良性率可達50.2%[6]，額外的穿刺會增加患者的焦慮及不必要的診療費用。因此，如何在減少不必要的穿刺損傷下準確判別BI-RADS 4類腫塊的良惡性是目前研究的熱點[7-9]。

目前3D-PDA已逐步應用于臨床，但基于其血管參數(shù)與BI-RADS分類建立列線圖預測模型對4類腫塊進行良惡性預測鮮有報道。本研究擬應用3D-PDA聯(lián)合VOCAL法對BI-RADS 4類腫塊進行良惡性判斷，探討其診斷價值及效能，并基于所得參數(shù)建立BI-RADS 4類腫塊惡性風險的列線圖預測模型，為臨床處理決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2020年11月—2021年6月于鄭州大學第三附屬醫(yī)院就診并治療、經常規(guī)超聲檢查判定為BI-RADS 4類及以上患者250例共316個乳腺腫塊。納入標準：①患者術前均行常規(guī)超聲檢查并留取3D-PDA圖像；②術后均有完整的病理結果，且臨床資料完整；③檢查前未接受放、化療及穿刺活檢；④腫塊超聲直徑≤30 mm。排除標準：①病灶超聲二維圖像表現(xiàn)為囊性、囊實性；②超聲圖像不清晰；③對同一腫塊3次勾畫圖像所得三維能量血管參數(shù)MP、R、VFI偏差過大者。最終納入189例患者共230個腫塊，年齡26～82歲，平均（44.8±8.6）歲。收集納入患者的臨床信息、乳腺腫塊超聲BI-RADS分類及描述、病理結果等。以病理結果為“金標準”，將腫塊分為良性腫塊178個與惡性腫塊52個。本研究經鄭州大學第三附屬醫(yī)院倫理委員會審批（2021-084-01）。

1.2 儀器與方法 采用配備有三維探頭的GE LOGIQ E9超聲診斷儀，常規(guī)淺表探頭頻率9～15 MHz，三維探頭頻率6～16 MHz。能量多普勒掃查參數(shù)設置為：頻率6.3 MHz，增益19.0，脈沖頻率0.8 kHz，壁濾波100，線密度3，幀平均6，取樣容積4，取樣包面積14，偽像抑制（打開）100%。所有操作均由同一名經驗豐富的高年資醫(yī)師進行。患者取仰臥位，雙臂上舉置于枕后以充分暴露受檢部位，使用常規(guī)探頭對雙側乳腺進行掃查，對常規(guī)超聲判定為BI-RADS 4類腫塊留取二維圖像。切換3D容積探頭掃查同一腫塊，輕置探頭并選取腫塊最大直徑切面，告知受檢者屏住呼吸并保持20 s，啟用3D-PDA模式，獲得三維圖像并存儲。打開VOCAL軟件，手動勾勒所采集圖像范圍，計算腫塊體積，并獲取三維能量直方圖各血管參數(shù)MP、R和VFI，重復3次取平均值。以超聲BI-RADS 4a為截斷點，4a類為良性，4b、4c類為惡性。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0軟件，正態(tài)分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用M（Q1，Q3）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以絕對數(shù)表示。以病理結果為“金標準”，構建受試者工作特征（ROC）曲線，評價MP、比率、VFI、BI-RADS及BI-RADS聯(lián)合各參數(shù)對4類腫塊的診斷效能。診斷界點定義為約登指數(shù)的最大值。采用多因素Logistic回歸篩選各血管參數(shù)變量，采用R軟件繪制列線圖，運行rms程序，行Bootstrap法重復抽樣1 000次進行內部驗證并計算一致性指數(shù)（C指數(shù)），繪制校正曲線評估模型準確度和判別能力。采用Delong檢驗比較曲線下面積（AUC）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 乳腺良、惡性腫塊參數(shù)對比 52個惡性病灶中，非特殊型浸潤性癌44個，浸潤性導管內癌6個，小葉原位癌1個，導管原位癌1個。178個良性病灶中，纖維腺瘤41個，腺病59個，腺病伴纖維腺瘤57個，腺病伴導管內乳頭狀瘤8個，導管內乳頭狀瘤8個，炎性病變4個，脂肪瘤1個。超聲BI-RADS分類中4a類168個，4b、4c類共62個。惡性病灶中，超聲BI-RADS 4a類9個，4b、4c類共43個；良性病灶中，超聲BI-RADS 4a類158個，4b、4c類共20個。惡性腫塊組各指標均大于良性腫塊組，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），見表1及圖1、2。

表1 良、惡性腫塊VOCAL各參數(shù)比較

2.2 3D-PDA相關血管參數(shù)及BI-RADS法對4類腫塊診斷效能比較 繪制各參數(shù)ROC曲線，得到AUC均＞0.5，各診斷界點及診斷效能見表2和圖3。即VOCAL所得各參數(shù)在BI-RADS 4類乳腺腫塊良惡性診斷中均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。MP、比率、VFI分別聯(lián)合BI-RADS所得AUC依次為0.917、0.910、0.916，單獨BI-RADS法的AUC為0.860（表3，圖4）。

表2 VOCAL各參數(shù)對4類腫塊診斷效能的比較

表3 VOCAL各血管參數(shù)聯(lián)合BI-RADS對4類腫塊診斷效能比較

2.3 基于3D-PDA相關血管參數(shù)及BI-RADS分類構建列線圖預測模型 基于多因素Logistic回歸分析結果（表4），將MP、比率、VFI及BI-RADS分類納入R軟件，按各血管參數(shù)診斷界點將數(shù)據(jù)由連續(xù)變量轉換為分類變量，構建預測BI-RADS 4類腫塊惡性風險的列線圖模型（圖5）。根據(jù)各獨立因素對應分值得到相應分數(shù)并相加，總分向下投射得到相應惡性預測概率。該模型的C指數(shù)達0.920，經Bootstrap法重復抽樣1 000次進行內部驗證，校正后的C指數(shù)為0.915，僅下降0.005，表明該預測模型的穩(wěn)定性較高。ROC曲線分析顯示列線圖的AUC（0.920）顯著高于單獨應用BI-RADS的AUC（0.860；Z=3.184，P=0.001）（圖6）。構建的列線圖模型顯示MP、比率、VFI值大于截斷值、常規(guī)超聲判別高于BI-RADS 4A類時，腫塊惡性風險增加。繪制預測值與實際值的校準曲線進行一致性測試，顯示列線圖的預測值與腫塊的病理結果一致性良好（圖7）。

表4 VOCAL各血管參數(shù)多因素Logistic回歸分析結果

3 討論

3.1 3D-PDA的優(yōu)勢 乳腺癌作為富血供的惡性腫瘤，其內血管分支及數(shù)量一般遠多于良性腫塊[10]。3DPDA不受乳腺腫瘤形態(tài)、內部血管分布不均及血流速度的影響，能更充分地顯示腫塊內部血流。本研究運用3D-PDA聯(lián)合VOCAL對BI-RADS 4類乳腺腫塊進行分析，3D-PDA可以清晰、動態(tài)地顯示腫塊周邊及內部的血流分布，進一步明確血管生成狀況。VOCAL軟件可勾勒腫塊體積并將血管指標定量化，較常規(guī)血流多普勒更加客觀、準確和敏感。本課題組前期研究顯示3D-PDA獲得的血管參數(shù)對乳腺腫塊具有診斷價值，但以往的研究對象是BI-RADS 3～5類腫塊[11]，本研究是在既往研究基礎上的拓展。此外，本研究基于血管參數(shù)診斷界點和BI-RADS分類建立了乳腺癌風險預測列線圖模型，以更直觀的方式預測BI-RADS 4類腫塊良惡性，較以往研究有所創(chuàng)新。

3.2 3D-PDA各血管參數(shù)對BI-RADS 4類腫塊的診斷價值 本研究結果顯示，體積的AUC達0.794，敏感度和特異度分別為62.0%和86.1%。丁炎等[12]研究顯示良、惡性組間體積參數(shù)有顯著差異，與本研究結果相符，但本研究著重探討3D-PDA各血管參數(shù)的應用價值，因此列線圖中未納入體積。

本研究中，惡性腫塊的MP、比率、VFI均高于良性腫塊，與王恩芳等[13]的研究結果相似，其原因可能是乳腺惡性腫瘤在侵襲和生長過程中需要更豐富的血流供應營養(yǎng)[14]，新生血管較良性腫塊增多，造成兩組血管參數(shù)間的差異。由于不同分化程度的腫瘤微血管密度具有差異性[15]，因此尚不能單一認為乳腺癌均為富血供，故對于腫塊的診斷仍需結合常規(guī)二維超聲征象。本研究單獨應用BI-RADS分類法的AUC為0.860，敏感度、特異度、準確度較既往研究提高[11]，其原因是超聲科醫(yī)師（具有10年以上乳腺超聲檢查經驗）鑒別乳腺超聲特征的經驗豐富，在一定程度上提高了BI-RADS分類的準確度。血管參數(shù)MP、比率、VFI診斷界點與既往研究結果相似[11]，進一步表明應用血管參數(shù)診斷的可行性。MP、比率、VFI分別聯(lián)合BIRADS所得AUC均較單獨血管參數(shù)明顯提高，但三者AUC相差不大，即各血管參數(shù)聯(lián)合BI-RADS法均可用于判別BI-RADS 4類腫塊的良惡性。

3.3 列線圖模型的建立 列線圖可通過結合多種危險因素應用于疾病風險的預測和個體化的風險評估。王瑛等[16]用超聲影像組學建立列線圖對三陰性乳腺癌進行預測；李建玉等[17]通過MRI預測BI-RADS 4類非腫塊樣病變的個體化風險，但鮮有3D-PDA相關血管參數(shù)與BI-RADS分類聯(lián)合建立列線圖預測模型的報道。本研究中3D-PDA相關血管參數(shù)和BI-RADS均為乳腺惡性腫瘤的獨立預測因子，兩者聯(lián)合所得列線圖模型分析腫塊良惡性時，內部驗證C指數(shù)為0.915，表明該模型預測BI-RADS 4類腫塊惡性概率表現(xiàn)良好；列線圖的AUC高于各參數(shù)和單獨BI-RADS法，進一步表明3D-PDA各血管參數(shù)聯(lián)合二維超聲征象可以提高BI-RADS 4類腫塊良惡性的診斷。即與僅使用BIRADS相比，使用列線圖預測惡性腫瘤更有益處。

3.4 本研究的優(yōu)勢與不足 中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范指出對超聲評估為BI-RADS 4類及以上腫塊均建議行組織病理學檢查[18]。本研究方法可有效提高對乳腺BI-RADS 4類腫塊良惡性的診斷、降低穿刺率。目前提高診斷性能的方法還包括超聲彈性成像和超聲造影等[19-20]。超聲彈性成像是一種非侵入性技術，它通過測量組織的硬度判斷病灶的性質，但當病灶過小或位置較深時，其測量參數(shù)會有較大偏差。超聲造影也可以檢測到常規(guī)彩色多普勒難以檢測到的微小血管，但其為有創(chuàng)性檢查，本研究作為無創(chuàng)性檢查更具有優(yōu)勢。

3.5 本研究的局限性 ①在進行3D-PDA后處理圖像勾勒過程中，操作者手的抖動可能會影響血管參數(shù)的質量；②本研究未對惡性腫塊組中不同分子亞型乳腺癌的血管參數(shù)進行對比，可以作為下一步的研究方向；③本研究為單中心回顧性研究，樣本量不大，列線圖的準確性僅依附于內部驗證，后續(xù)可擴大樣本量行外部驗證，進一步證實研究成果。

總之，3D-PDA聯(lián)合VOCAL及BI-RADS分類法可應用于臨床，提高對BI-RADS 4類乳腺腫塊的診斷，本研究基于3D-PDA血管參數(shù)聯(lián)合BI-RADS分類構建列線圖，作為一種非侵入性預測工具，能提高乳腺惡性腫塊的預測率、減少有創(chuàng)損傷，為臨床決策提供參考。