孫玉鶴，呂景娣，王婷，丁楠，畢娟（.鄭州市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450000；.駐馬店市中心醫(yī)院藥學(xué)部，河南 駐馬店 4600；.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院高新區(qū)藥劑科，合肥 0088；4.海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 004）

妊娠期和哺乳期用藥存在普遍性，隨著女性生育年齡增高及生育時間延長，有調(diào)查顯示，我國妊娠期平均用藥比例為75.9%[1]，社會、家庭對這一群體用藥都十分關(guān)注。隨著女性生育年齡增大，內(nèi)科合并癥的比例增加，其妊娠期、哺乳期用藥更為復(fù)雜，藥物相關(guān)問題（drug related problems，DRPs）的發(fā)生率也不斷增加。妊娠期及哺乳期特殊的生理狀態(tài)及藥物對胎兒、幼兒安全性具有不明確，臨床醫(yī)師在開具醫(yī)囑時存在疑慮。

患者的用藥管理是一個復(fù)雜的過程，存在一定的醫(yī)源性風(fēng)險，尤其對產(chǎn)科患者，藥物的安全性、有效性及患者依從性均是合理用藥的重要內(nèi)容。歐洲醫(yī)藥保健網(wǎng)（Pharmaceutical Care Network Europe，PCNE）在1994年建立了PCNE分類系統(tǒng)，該分類系統(tǒng)經(jīng)過多次修改和不斷完善，至今已發(fā)展成為相對成熟的分類工具。PCNE 分類系統(tǒng)能夠更加清楚和完整分類所有DRPs[2]，并為DRPs 提供科學(xué)、清晰的劃分標準，實用性強，為藥學(xué)監(jiān)護工作的開展提供了新思路[3]。本文采用PCNE 分類系統(tǒng)（9.1 版）對產(chǎn)科患者藥學(xué)監(jiān)護中典型的DRPs 進行分析，探討PCNE 分類系統(tǒng)在藥學(xué)監(jiān)護中的作用，促進臨床合理用藥，減少DRPs 的發(fā)生。

1 PCNE 分類系統(tǒng)概述與方法

PCNE 分類系統(tǒng)主要有5 個部分：① 問題（problem，P）；② 原因（cause，C）；③ 介入方案（intervention，I）；④ 介入方案的接受（acceptance，A）；⑤ DRPs 狀態(tài)（outcome，O）。每一部分均包含詳細的二、三級目錄。在分析DRPs 時，通過PCNE 分類系統(tǒng)依次分析每一部分，并對相應(yīng)內(nèi)容進行勾選，實現(xiàn)對DRPs 的定性和研究。臨床藥師在參與產(chǎn)科查房過程中，通過收集患者用藥信息，識別DRPs，根據(jù)PCNE 分類系統(tǒng)（9.1版）對DRPs 的問題（3 個方面）及原因（9 個方面）進行分析，從醫(yī)師、患者、藥物等層面提供介入方案（5 個方面），隨訪介入方案的接受程度（3 個方面）和DRPs 狀態(tài)（4 個方面）。一個問題可以有多個原因、導(dǎo)致多個介入方案，但只會有一個解決狀態(tài)。運用PCNE 分析DRPs 的流程見圖1。

圖1 運用PCNE 分類系統(tǒng)分析DRPs 的流程Fig 1 Process for analyzing DRPs by the PCNE classification system

2 采用PCNE 分類系統(tǒng)進行藥學(xué)監(jiān)護

2.1 妊娠期用藥安全性

妊娠期是女性特殊的生理過程，在此過程中由于病理、生理或意外情況，用藥的現(xiàn)象非常普遍。妊娠期用藥需要考慮藥物對母體的治療作用和對胎兒的潛在影響，這取決于很多因素，如藥物種類、劑量、療程和暴露時間及妊娠期藥物的代謝特點等，藥物的固有屬性是妊娠期用藥安全的首要考慮因素。

例1：患者，女，25 歲，因停經(jīng)37＋2周，間斷性上腹部疼痛3 d 入院，入院診斷：①孕37＋2周 G3P0 LOA 先兆臨產(chǎn)；②上腹部疼痛原因待查：急性膽囊炎？入院血生化檢查：谷丙轉(zhuǎn)氨酶112 U·L－1，谷草轉(zhuǎn)氨酶66 U·L－1，堿性磷酸酶531 U·L－1，γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶93 U·L－1，總膽紅素60.8 μmol·L－1，未結(jié)合膽紅素21.7 μmo1·L－1，結(jié)合膽紅素17.7 μmol·L－1。腹部B 超顯示：膽囊內(nèi)膽汁淤積。給予患者熊去氧膽酸膠囊和多烯磷脂酰膽堿注射液降酶保肝治療。

采用PCNE 分類系統(tǒng)進行分析，首先明確問題分類。治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥可選用熊去氧膽酸，對肝酶水平升高的患者可加用護肝藥物[4]。多烯磷脂酰膽堿通過使受損的肝功能和肝酶恢復(fù)正常、調(diào)節(jié)肝臟能量平衡、促進肝細胞再生等途徑起到保肝作用，可用于治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥合并肝酶異常[5]。但多烯磷脂酰膽堿注射液含有苯甲醇，國家藥監(jiān)局關(guān)于修訂多烯磷脂酰膽堿注射液說明書的公告（2020年第60 號）指出苯甲醇可能會透過胎盤屏障，不建議孕婦使用，也有研究指出苯甲醇分子量（108 Da）較低，其注射劑妊娠期應(yīng)禁用[6]。結(jié)合該患者確定其DRPs 為治療安全性（P2）中（可能）發(fā)生藥物不良事件（P2.1），原因是藥物劑型（C2）中藥物劑型不適宜（C2.1）。明確原因后，臨床藥師在醫(yī)師層面（I1）提供介入方案給醫(yī)師（I1.3）進行干預(yù)，建議臨床醫(yī)師將多烯磷脂酰膽堿注射劑更換為安全性較好的口服制劑如多烯磷脂酰膽堿膠囊，也可換用其他藥物如丁二磺酸腺苷蛋氨酸。在干預(yù)接受方面為干預(yù)被接受（A1）并完全執(zhí)行（A1.1），停用多烯磷脂酰膽堿注射劑，加用丁二磺酸腺苷蛋氨酸。藥物治療10 d 后患者肝功能較前明顯好轉(zhuǎn)后出院。

2.2 用藥療程

用藥療程是指結(jié)合患者病情用藥一定時間，然后再決定是否開始新的治療方案，妊娠期女性補鐵治療需要按療程用藥。

例2：患者，女，33 歲，因停經(jīng)31 周，產(chǎn)檢胎心基線偏高2 d 入院。入院診斷：①胎兒窘迫？②單絨雙羊雙胎妊娠；③中度缺鐵性貧血；④孕31 周 G1P0 雙胎頭位/頭位。入院后患者病情平穩(wěn)，胎心、胎動正常，胎監(jiān)反應(yīng)型，生物物理評分10 分?；颊咴?6 周：鐵3.89 μmol·L－1，不飽和鐵結(jié)合力80.23 μmol·L－1，總鐵結(jié)合力84.12 μmol·L－1，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度4.6%，診斷為缺鐵性貧血，因患者無法耐受口服鐵劑，給予調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，其他未予特殊處理。孕30＋2周：血紅蛋白98 g·L－1。孕31＋2周：血紅蛋白89 g·L－1、鐵蛋白10.52 μg·L－1，鐵4.34 μmol·L－1，不飽和鐵結(jié)合力74.50 μmol·L－1，總鐵結(jié)合力78.84 μmol·L－1，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度5.5%。此次患者孕31＋3周入院接受蔗糖鐵注射液0.2 g qod ivgtt 治療，累積補鐵1 g?；颊咴?2＋5周復(fù)查靜脈補鐵治療效果：鐵蛋白531.99 μg·L－1，鐵42.72 μmol·L－1，不飽和鐵結(jié)合力9.37 μmol·L－1，總鐵結(jié)合力52.09 μmol·L－1，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度82.0%，血紅蛋白86 g·L－1。血清鐵及鐵代謝指標異常升高、血紅蛋白變化不大，臨床醫(yī)師咨詢藥師是否繼續(xù)靜脈補鐵治療。

采用PCNE 分類系統(tǒng)進行分析，首先明確問題分類。妊娠期孕婦血容量增加及胎兒生長發(fā)育均需要鐵劑，妊娠晚期對鐵的需求達高峰，而來源于食物的鐵劑吸收有限，因此缺鐵性貧血較為常見，占妊娠期貧血的95%[7]。對于不能耐受口服鐵劑者可選擇注射鐵劑，注射鐵劑的用量可根據(jù)公式計算：總注射鐵劑量（mg）＝體質(zhì)量（kg）×（Hb 目標值－Hb 實際值）（g·L－1）×0.24＋儲存鐵量（mg）；儲存鐵量＝500 mg[8]。結(jié)合該患者計算得靜脈補鐵量為47.5×（110 － 89）×0.24＋500＝739.4 mg。根據(jù)鐵需求簡化量表[9]，對于血紅蛋白＜100 g·L－1，體質(zhì)量50～70 kg 的患者，可給予1500 mg 靜脈補充鐵劑。在臨床實踐中，一般將元素鐵的劑量固定在1000 mg 左右，既可糾正貧血（典型的紅細胞缺鐵的缺鐵量為500～1000 mg），還能提供額外的鐵儲備，同時也不會引起鐵過載[10]。結(jié)合該患者確定其DRPs 問題屬于治療效果（P1）中的治療效果不佳（P1.2），即患者靜脈補鐵后，血紅蛋白持續(xù)偏低，鐵代謝指標異常偏離正常值。原因是其他（C9）中沒有適當?shù)寞熜ПO(jiān)測（C9.1）。臨床藥師分析靜脈補充鐵劑會干擾大多數(shù)鐵代謝檢測，一般建議在治療后4～8 周復(fù)查鐵代謝指標[11]。明確原因后，臨床藥師給予在醫(yī)師層面（I1）醫(yī)師請藥師會診（I1.2）進行干預(yù)。藥師建議目前該患者靜脈補鐵1000 mg，可停靜脈補鐵，4 周后復(fù)查血常規(guī)及鐵代謝指標。在干預(yù)接受方面為干預(yù)被接受（A1）并完全執(zhí)行（A1.1），即給予該患者停用靜脈鐵劑并出院。4 周后復(fù)查，患者：鐵14.55 μmol·L－1，不飽和鐵結(jié)合力40.78 μmol·L－1，總鐵結(jié)合力55.33 μmol·L－1，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度26.3%，血紅蛋白109 g·L－1。血清鐵及其代謝產(chǎn)物檢測值升高且在正常范圍，血紅蛋白也明顯升高。

2.3 藥物相互作用

臨床上多藥聯(lián)用的情況非常普遍，藥物間發(fā)生相互作用，可導(dǎo)致藥效降低或失效，不良反應(yīng)甚至毒性增加等。藥物間的相互作用往往比較隱匿，臨床應(yīng)用過程中容易忽視，常常在對患者造成有害影響時才被關(guān)注。臨床藥師在參與臨床治療的過程中，可以充分運用所掌握的藥學(xué)知識，對患者用藥進行重整，發(fā)現(xiàn)潛在藥物相互作用并及時給予臨床合理化建議，確?；颊哂盟幇踩?。

例3：患者，女，29 歲，因停經(jīng)9＋2周，間斷性嘔吐1 個月，加重1 周入院，入院診斷：①妊娠劇吐；②妊娠期甲狀腺毒癥；③宮內(nèi)孕9＋2周G1P0；④IVF-ET 術(shù)后；⑤雙胎妊娠。患者特發(fā)性高催乳素血癥3年，入院時在服甲磺酸溴隱亭片（2.5 mg/片）1 片·d－1。入院后給予甲氧氯普胺、維生素B6等止吐、補液治療。

采用PCNE 分類系統(tǒng)進行分析，首先明確問題分類，結(jié)合患者確定該問題屬于治療安全性（P2）中可能發(fā)生藥物不良事件（P2.1）。甲磺酸溴隱亭片為多巴胺受體激動劑，甲氧氯普胺為多巴胺受體拮抗劑，兩者均可作用于下丘腦多巴胺受體，存在藥理學(xué)上的拮抗作用，可能發(fā)生藥物不良事件。原因是藥物選擇（C1）中不適當?shù)慕M合（C1.3），藥師分析甲磺酸溴隱亭片為多巴胺D1、D2 受體激動劑，與多巴胺受體結(jié)合，可抑制催乳素的合成和分泌，是治療高催乳素血癥最常用的藥物。溴隱亭可通過胎盤，原則上妊娠期胎兒暴露于藥物的時間應(yīng)盡量縮短，不推薦整個妊娠期服用溴隱亭，除非是未經(jīng)治療的大腺瘤伴有視交叉壓迫癥狀的患者服用溴隱亭后妊娠才考慮整個妊娠期使用溴隱亭[12]，現(xiàn)有資料建議一旦妊娠，應(yīng)停止使用本藥[13]。妊娠劇吐發(fā)生于妊娠早期，甲氧氯普胺在整個孕期均適用，沒有證據(jù)顯示對胚胎、胎兒、新生兒有不良影響[14]，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會（ACOG）指南將甲氧氯普胺作為妊娠嘔吐二線用藥[7]。明確原因后，臨床藥師在醫(yī)師層面（I1）與醫(yī)師討論介入方案（I1.4）進行干預(yù)。藥師建議停用溴隱亭，既可避免藥物對胎兒的潛在影響，也可減少藥物間的相互作用。在干預(yù)接受方面為干預(yù)被接受（A1）并完全執(zhí)行（A1.1），臨床醫(yī)師關(guān)注到溴隱亭片和甲氧氯普胺存在藥理上的拮抗作用，并經(jīng)內(nèi)分泌科、生殖中心會診后停用溴隱亭片。

2.4 哺乳期用藥

對于哺乳期女性，因服藥拒絕哺乳的現(xiàn)象較為普遍，藥物本身的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及給藥途徑等均會影響藥物進入乳汁的含量，中斷母乳對母親及嬰幼兒來說均不是第一選擇，是否繼續(xù)母乳喂養(yǎng)應(yīng)充分考慮藥物、母體疾病及嬰幼兒月齡等因素。臨床藥師在對患者進行用藥宣教時，提供合理性建議，幫助患者把握好疾病治療與母乳喂養(yǎng)之間的關(guān)系。

例4：患者，女，34 歲，因“停經(jīng)36＋3周，產(chǎn)檢發(fā)現(xiàn)血壓升高”入院，入院診斷：①孕36＋3周 G3P1 LOA 先兆臨產(chǎn)；②妊娠期高血壓；③瘢痕子宮；④系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）；⑤房性早搏；⑥高脂血癥。7年前該患者診斷為SLE，孕期口服硫酸羥氯喹片0.2 g bid，醋酸潑尼松片10 mg qd，阿司匹林75 mg qd。入院后停用阿司匹林，孕37＋3周剖宮產(chǎn)一男嬰，新生兒一般狀況良好。從手術(shù)當日開始，激素調(diào)整情況依次為甲潑尼龍40 mg qd ivgtt（3 d），甲潑尼龍20 mg qd ivgtt（3 d），潑尼松片15 mg qd po（10 d），之后恢復(fù)至潑尼松片10 mg qd po，羥氯喹的用法用量無調(diào)整?；颊咦稍?，服用羥氯喹和潑尼松期間是否可以哺乳？何時能夠哺乳？

采用PCNE 分類系統(tǒng)進行分析，首先明確問題分類，結(jié)合患者確定該問題屬于治療安全性（P2）中可能發(fā)生藥物不良事件（P2.1），原因是其他（C9）中其他原因（C9.2），即患者擔(dān)心藥物對新生兒產(chǎn)生不良影響。明確原因后，臨床藥師給予在患者層面（I2）聆聽患者藥物咨詢（I2.1）進行干預(yù)。對無禁忌的SLE 患者，推薦長期使用羥氯喹作為基礎(chǔ)治療，羥氯喹可降低妊娠期和產(chǎn)后SLE的復(fù)發(fā)[15]，妊娠期和哺乳期均可服用羥氯喹[16]。羥氯喹的哺乳分級為 L2 級，可分泌進入乳汁，其相對嬰兒劑量（RID）＝2.9%，因其分布容積較大（8.3～11.6 L·kg－1），故母乳中含量較低，美國兒科學(xué)會認為哺乳期可以使用，目前沒有其經(jīng)乳汁導(dǎo)致嬰兒不良反應(yīng)的報道[17]。激素類藥物潑尼松龍、潑尼松、甲潑尼松龍即使在每次1 g 且連續(xù)2 周的高劑量，也不應(yīng)限制母乳喂養(yǎng)，當重復(fù)給予高劑量時，建議等待3～4 h 再母乳喂養(yǎng)[18]。SLE患者口服潑尼松或甲基潑尼松龍可以進行母乳喂養(yǎng)，但對于服用潑尼松劑量超過20 mg·d－1或相當劑量者，應(yīng)棄去服藥后4 h 內(nèi)的乳汁，并在服藥4 h 后再進行哺乳[19]。潑尼松的哺乳分級為L2 級，半衰期為2～3 h，血漿達峰時間為1～2 h，乳汁中達峰時間為1 h，相對嬰兒劑量為1.8%～5.3%。用藥4 h 后哺乳，可減少嬰兒的攝入量，盡可能減少藥物暴露的程度和持續(xù)時間，目前沒有經(jīng)乳汁導(dǎo)致嬰兒不良反應(yīng)的報道[17]。因此，藥師認為羥氯喹不影響哺乳；建議甲潑尼龍治療期間，停藥4 h后再哺乳，同時排空乳房。當激素治療調(diào)整為潑尼松后，不必刻意暫停哺乳，為盡可能減少藥物對嬰兒的影響，可在服藥前或口服藥物后立即哺乳。

在干預(yù)接受方面為干預(yù)被接受（A1）并完全執(zhí)行（A1.1）。通過臨床藥師的講解，消除了患者對用藥后不能哺乳的錯誤觀念，幫助患者樹立在治療自身疾病的前提下，堅持母乳喂養(yǎng)的信心，同時注意母親服藥與哺乳的技巧，降低藥物對嬰兒潛在的不良影響。

采用PCNE 分類系統(tǒng)對4 例產(chǎn)科患者DRPs 的分析情況匯總見表1。

表1 4 例產(chǎn)科患者DRPs 分析及干預(yù)情況Tab 1 Analysis and intervention of DRPs in 4 obstetrics patients

3 討論

隨著生活觀念的轉(zhuǎn)變，晚婚晚育及高齡孕產(chǎn)婦越來越多，孕產(chǎn)婦合并癥也會隨之增加，其妊娠哺乳期用藥也更為復(fù)雜，醫(yī)師、患者及家屬對妊娠哺乳期用藥均有疑慮。一方面是因為妊娠哺乳期患者用藥存在多樣性和復(fù)雜性，藥物對胎兒及新生兒的安全性尚不明確甚至存在危險；另一方面臨床?？苹潭鹊奶岣?，醫(yī)師在跨?？朴盟幏矫婵赡艽嬖诓蛔?，由此導(dǎo)致妊娠哺乳期患者因擔(dān)心藥物對胎兒的影響而拒絕用藥的現(xiàn)象較為常見。臨床藥師如何發(fā)揮藥學(xué)專業(yè)特長，發(fā)現(xiàn)潛在的DRPs，開展標準化藥學(xué)監(jiān)護成為目前亟待解決的問題。各國對于DRPs 的理解不同，目前尚無統(tǒng)一的分類標準，PCNE 分類系統(tǒng)為DRPs 提供了一個科學(xué)、細致、清晰的劃分標準，相較其他分類系統(tǒng)實用性更強。PCNE 分類系統(tǒng)最大的優(yōu)勢在于能夠?qū)⒅委熯^程中的DRPs 和原因明確區(qū)分，藥師可借助該系統(tǒng)進行詳細的DRPs 分類分組和有針對性的干預(yù)[3]。國內(nèi)已有研究證實，在腫瘤科、呼吸科、心內(nèi)科等患者中使用PCNE 分類系統(tǒng)對DRPs 進行分析，幫助臨床藥師明確DRPs 并及早干預(yù)，促進臨床合理用藥[20-22]。國外基于PCNE 分類系統(tǒng)分析門診及住院患者的DRPs 并提出介入方案，干預(yù)措施總體接受率高，藥學(xué)服務(wù)效果良好[23-24]。

本研究中4個病例均為產(chǎn)科患者且存在合并疾病，采用PCNE 分類系統(tǒng)分析后發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)科患者發(fā)生的DRPs 集中在藥物對胎兒的安全性和對母體治療的有效性。一項橫斷面、多中心研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)科病房中40%的女性存在DRPs，患者及家屬對妊娠哺乳期使用藥物對胎兒或新生兒的安全性存在擔(dān)憂[25]。本文臨床藥師采用PCNE 分類系統(tǒng)對產(chǎn)科患者DRPs 進行系統(tǒng)性描述、分析，并進行有效干預(yù)，從妊娠期用藥安全性、用藥療程、藥物相互作用、哺乳期用藥四個方面進行監(jiān)護，避免潛在的DRPs 發(fā)生。在臨床實際工作中，作者將PCNE 分類系統(tǒng)應(yīng)用于產(chǎn)科DRPs 中，有效促進了妊娠期、哺乳期患者合理用藥，保障胎兒及嬰幼兒安全。

臨床藥師以PCNE 分類系統(tǒng)為依托，可實現(xiàn)在藥學(xué)監(jiān)護過程中發(fā)現(xiàn)問題-分析問題-解決問題-評價結(jié)果的閉環(huán)管理，使得藥學(xué)監(jiān)護模式趨于標準化、規(guī)范化，醫(yī)師及患者接受度高。此次研究發(fā)現(xiàn)，運用PCNE 分類系統(tǒng)，可從用藥安全性、用法用量及藥物相互作用等方面發(fā)現(xiàn)潛在的DRPs，進而優(yōu)化產(chǎn)科患者治療方案。在以后的研究中，可考慮將PCNE 分類系統(tǒng)與醫(yī)院信息系統(tǒng)結(jié)合，建立DRPs數(shù)據(jù)庫，更快提高藥師專業(yè)基礎(chǔ)知識素養(yǎng)，發(fā)揮臨床藥師專長，在實踐中發(fā)現(xiàn)、解決、預(yù)防潛在的或者實際存在的臨床用藥問題，減少DRPs 的發(fā)生，為患者提供藥學(xué)支持。