謝蘭蘭，李 進(jìn)，朱 奕，吳佳明，沈徐寧，周 元，陸佳軍

(1.蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生院，安徽 蚌埠，233030；2.嘉興市第一醫(yī)院胃腸外科)

直腸癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，有研究顯示國(guó)內(nèi)直腸癌發(fā)病率與死亡率均居癌癥的第5位[1]。手術(shù)切除是目前直腸癌的首選治療方式[2]。盡管腹腔鏡技術(shù)不斷提高，但手術(shù)技術(shù)的提高并未使吻合口漏(anastomotic leakage，AL)的發(fā)生率降低[3]，其發(fā)生率為2.4%～27.0%，病死率約為18%，因此AL依舊是外科醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)與難題[4-5]。術(shù)后發(fā)生AL，會(huì)造成圍手術(shù)期死亡率增加，還可影響腫瘤局部復(fù)發(fā)率及患者遠(yuǎn)期生存率，使整體預(yù)后惡化，因此盡早診斷與治療AL具有重要意義[6-7]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞參與腫瘤微環(huán)境的構(gòu)造，在腫瘤誘導(dǎo)全身炎癥時(shí)起作用，兩者的比值具有更重要的臨床意義。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)是評(píng)估與反映全身炎癥程度的指標(biāo)，其升高反映機(jī)體炎癥激活并與炎癥程度呈正相關(guān)，同時(shí)也是重要的預(yù)后評(píng)估指標(biāo)[8-9]。預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index，PNI)是一項(xiàng)免疫-營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)，常用于評(píng)估外科手術(shù)患者營(yíng)養(yǎng)狀況，預(yù)測(cè)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也可反應(yīng)系統(tǒng)炎癥程度，對(duì)預(yù)測(cè)術(shù)后并發(fā)癥具有重要價(jià)值[10]。因此，我們通過對(duì)比分析89例行腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者的一般資料及術(shù)后相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，探討NLR、PNI預(yù)測(cè)直腸癌患者術(shù)后AL的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧分析2020年1月至2021年12月接受腹腔鏡直腸癌根治術(shù)的89例患者的臨床資料，其中男49例，女40例；38～83歲，平均(64.28±10.27)歲。術(shù)前經(jīng)相關(guān)檢查確診為直腸癌，且術(shù)后病理證實(shí)手術(shù)達(dá)R0切除。將術(shù)后出現(xiàn)AL的患者納入AL組，未出現(xiàn)AL的患者納入無AL組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前經(jīng)相關(guān)檢查確診為中高位直腸癌且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Ⅰ～Ⅲ期患者；(2)術(shù)前均未行新輔助化療，無嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，無低蛋白血癥，術(shù)前無肺部等臟器感染；(3)腹腔鏡下腫瘤完整切除，一期吻合；(4)無手術(shù)禁忌證，術(shù)后無其他嚴(yán)重并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前已合并嚴(yán)重感染；(2)有腹腔手術(shù)史、腹腔粘連；(3)姑息手術(shù)或Hartmann、Miles術(shù)；(4)開腹手術(shù)或腹腔鏡中轉(zhuǎn)開腹；(5)術(shù)后出現(xiàn)除AL外的嚴(yán)重感染，如切口感染、呼吸道、消化道或泌尿道感染；(6)臨床資料不完整或缺失。參與本研究的患者均簽署知情同意書，并通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 AL的分級(jí)與診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照國(guó)際直腸癌研究小組定義診斷AL，并按嚴(yán)重程度將其分為A、B、C三個(gè)等級(jí)[11-12]，滿足以下任何一項(xiàng)即可診斷AL：(1)術(shù)后患者出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、彌漫性腹膜炎或直腸刺激癥；(2)術(shù)后引流液增加、引流出糞便樣液體或行消化道造影可見造影劑經(jīng)引流管流出；(3)CT檢查提示氣腹、吻合口周圍積液，吻合口處腸管不連續(xù)；(4)直腸指檢觸及瘺口；(5)二次手術(shù)確診。AL分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：A級(jí)：亞臨床AL，無臨床癥狀，無需積極治療干預(yù)；B級(jí)：腹痛、發(fā)熱，引流液渾濁；白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白升高，需要積極治療干預(yù)，但無需手術(shù)治療；C級(jí)：腹膜炎、膿毒血癥等B級(jí)AL表現(xiàn)，需二次手術(shù)治療。

1.3 研究方法 收集患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、腫瘤最大直徑、高血壓、糖尿病、吸煙飲酒史等臨床資料，記錄術(shù)前及術(shù)后第1天、第3天、第5天、第7天中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及血清白蛋白水平，計(jì)算出NLR與PNI，比較兩組上述各指標(biāo)差異及與AL發(fā)生之間的相關(guān)性。NLR=中性粒細(xì)胞數(shù)(×109/L)/淋巴細(xì)胞數(shù)(×109/L)，PNI=血清白蛋白(g/L)+5×外周血淋巴細(xì)胞數(shù)(×109/L)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組直腸癌患者臨床資料的比較 89例患者中13例發(fā)生AL，76例未發(fā)生AL。其中A級(jí)漏3例，B級(jí)漏8例，C級(jí)漏2例，診斷時(shí)間為術(shù)后4～10 d。兩組均無住院期間死亡病例，8例經(jīng)保守治療后痊愈，2例經(jīng)二次手術(shù)治療，術(shù)后恢復(fù)良好。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、腫瘤最大直徑、高血壓、糖尿病、吸煙飲酒史等臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組術(shù)后住院時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床資料的比較

2.2 兩組患者術(shù)前及術(shù)后NLR與PNI的比較 術(shù)后第3天、第5天，兩組NLR、PNI差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者NLR與PNI水平的比較

2.3 PNI、NLR單獨(dú)及兩者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)腹腔鏡直腸癌患者發(fā)生AL預(yù)測(cè)能力的ROC曲線分析 ROC曲線結(jié)果顯示，術(shù)前及術(shù)后第1天、第3天、第5天、第7天PNI的AUC值分別為0.568、0.571、0.818、0.845、0.585，NLR的AUC值分別為0.645、0.689、0.835、0.825、0.625，見圖1、圖2。術(shù)后第3天、第5天，NLR與PNI的AUC值最大，對(duì)AL存在預(yù)測(cè)價(jià)值；PNI、NLR及兩者聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)AL的靈敏度與特異度見表3、圖3。

表3 術(shù)后第3天、第5天NLR、PNI單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)AL的價(jià)值

圖1 PNI預(yù)測(cè)AL的ROC曲線 圖2 NLR預(yù)測(cè)AL的ROC曲線 圖3 術(shù)后第3天、第5天NLR聯(lián)合PNI預(yù)測(cè)吻合口漏的ROC曲線

3 討 論

AL是直腸癌根治術(shù)后的并發(fā)癥之一，輕者僅有發(fā)熱、腹痛等非特異臨床表現(xiàn)，重者可引起腹腔感染、休克，甚至死亡，早期發(fā)現(xiàn)并診斷AL可有效降低患者死亡率[13-15]。直腸癌手術(shù)后AL通常根據(jù)影像學(xué)及直腸指檢確診，一般于術(shù)后5～8 d甚至更長(zhǎng)時(shí)間才能準(zhǔn)確診斷，此時(shí)并不具有早期診斷的價(jià)值。研究顯示，動(dòng)態(tài)檢測(cè)C反應(yīng)蛋白、前降鈣素原能較早預(yù)測(cè)胃與結(jié)直腸癌手術(shù)后AL的發(fā)生[16-19]。但也有研究指出，C反應(yīng)蛋白與前降鈣素的不足，包括其診斷AL的截?cái)嘀迪嗖钶^大及診斷準(zhǔn)確度較差[20]。其他方法也存在證據(jù)不足、難以實(shí)施等缺點(diǎn)。在炎癥反應(yīng)早期，迅速激活的中性粒細(xì)胞在向炎癥部位遷徙的同時(shí)釋放趨化因子、細(xì)胞因子，中性粒細(xì)胞會(huì)隨著炎癥疾病的進(jìn)展而增加。淋巴細(xì)胞反映系統(tǒng)的免疫狀況，其免疫活性會(huì)被細(xì)菌及各種因子抑制，隨著炎癥的進(jìn)展而減少。但這種減少相對(duì)延遲，不能及時(shí)反映疾病進(jìn)展情況，因此NLR水平的增加可作為炎性反應(yīng)的重要標(biāo)志物，且比單獨(dú)研究中性粒細(xì)胞或淋巴細(xì)胞更可靠[21]。目前已有多項(xiàng)研究顯示，NLR可用于早期預(yù)測(cè)胃癌手術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)后[22-23]。PNI作為炎癥相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)與NLR聯(lián)合預(yù)測(cè)AL的研究較少。

腹腔鏡手術(shù)切口小，具有更少的組織損傷、較低的炎癥反應(yīng)，可保護(hù)患者自主免疫功能[24]，但仍無法完全避免AL的發(fā)生。腹腔鏡下直腸癌手術(shù)后AL發(fā)生的相關(guān)因素很多，如術(shù)前合并癥、體重、服藥情況及腫瘤位置、大小、分期，同時(shí)也與手術(shù)團(tuán)隊(duì)腹腔鏡下操作熟練程度有關(guān)。本研究中AL發(fā)生率為14.6%，符合目前直腸癌手術(shù)后漏的發(fā)生率。既往研究顯示，手術(shù)時(shí)間與腫瘤大小、患者身體素質(zhì)有較大相關(guān)性，組織條件差、腫瘤偏大均會(huì)導(dǎo)致腹腔鏡下操作時(shí)間延長(zhǎng)。研究表明，手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)可增加術(shù)中污染與輸血的發(fā)生率，輸血可能帶來全身炎癥反應(yīng)、輸血相關(guān)免疫抑制及吻合口缺血再灌注損傷[25]。因此具有高危因素的患者需特別關(guān)注(合并糖尿病等影響愈合的術(shù)前因素)，鏡下操作困難、需長(zhǎng)時(shí)間操作時(shí)應(yīng)及時(shí)中轉(zhuǎn)開腹。當(dāng)然，即使順利完成腹腔鏡手術(shù)，術(shù)后仍需嚴(yán)密關(guān)注AL的風(fēng)險(xiǎn)，監(jiān)測(cè)AL的相關(guān)指標(biāo)，以早期發(fā)現(xiàn)。

本研究中，兩組患者術(shù)后第3天、第5天NLR、PNI指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此時(shí)NLR與PNI曲線下面積AUC值最大，術(shù)后第3天NLR水平靈敏度最高(92.3%)，術(shù)后第5天PNI特異度最高(73.7%)，體現(xiàn)了兩個(gè)指標(biāo)預(yù)測(cè)AL的相關(guān)價(jià)值。進(jìn)一步繪制了術(shù)后第3天、第5天NLR聯(lián)合PNI預(yù)測(cè)AL的ROC曲線，結(jié)果顯示，術(shù)后第3天、第5天聯(lián)合檢測(cè)的AUC值分別為0.867與0.885，聯(lián)合檢測(cè)的準(zhǔn)確性均較單獨(dú)檢測(cè)高，術(shù)后第3天聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度高于第5天。因此術(shù)后第3天聯(lián)合檢測(cè)對(duì)直腸癌根治手術(shù)后AL的發(fā)生具有預(yù)測(cè)價(jià)值。術(shù)后第3天聯(lián)合檢驗(yàn)的靈敏度為100%，特異度為68.4%，聯(lián)合檢驗(yàn)僅提高了靈敏度，這可能與本實(shí)驗(yàn)將NLR與PNI并聯(lián)在一起預(yù)測(cè)的有關(guān)，另一方面可能與樣本量較少有一定關(guān)系。雖然聯(lián)合診斷僅提高了靈敏度，使誤診率增加，但也具有一定的臨床價(jià)值，可及早提示AL的風(fēng)險(xiǎn)，予以相應(yīng)的臨床處理與關(guān)注，盡可能減少AL的不良結(jié)果。

積極的術(shù)前準(zhǔn)備、精細(xì)的腹腔鏡下操作是減少AL發(fā)生的關(guān)鍵，但靈敏的監(jiān)測(cè)指標(biāo)也是臨床及時(shí)發(fā)現(xiàn)、處理AL的重要研究方向。本研究顯示，術(shù)后第3天NLR聯(lián)合PNI檢驗(yàn)對(duì)預(yù)測(cè)直腸癌手術(shù)后AL具有一定的臨床價(jià)值，且兩者具有臨床易獲得、檢測(cè)簡(jiǎn)單、可重復(fù)等優(yōu)勢(shì)，值得擴(kuò)大樣本設(shè)計(jì)前瞻性、多中心研究，深入探索本研究結(jié)果。