農(nóng)媛 邊遠 陳圣昌 黃日玲

(廣西貴港市人民醫(yī)院 1.神經(jīng)內(nèi)科；2．腦血管病中心，廣西 貴港 537100)

目前腦卒中是我國致死、致殘率最高的疾病[1]，尤其是大血管閉塞性腦卒中，如不及時開通治療，約80%～90%的患者預后不良[2-3]。血管內(nèi)取栓已被證實是大血管閉塞性腦卒中最直接有效的血管開通治療方法，而對于在時間窗內(nèi)的患者，盡管靜脈溶栓對大血管的再通率較低，但國內(nèi)外指南仍推薦，對于大血管閉塞性腦卒中患者在靜脈溶栓基礎(chǔ)上橋接血管內(nèi)取栓治療，從而能更好的促進血管再通[4-5]。但近年來有研究指出[6-7]，對于急性大血管閉塞性腦卒中患者，采用直接機械取栓治療在血管再通及預后上并不劣于橋接治療的患者，且直接取栓能在一定程度上縮短院內(nèi)再通時間，不增加出血風險，并減少了溶栓費用。因此，目前對于在時間窗內(nèi)的急性大血管閉塞性腦卒中患者，是否能越過靜脈溶栓直接取栓尚有爭議。本文通過研究我院近年行機械取栓的急性大血管閉塞性腦卒中患者的臨床資料，分析直接機械取栓與靜脈溶栓橋接機械取栓兩者的療效及安全性，以期為臨床提供經(jīng)驗借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年11月～2020年12月我院收治的105例急性大血管閉塞性腦卒中患者，按治療方式的不同分為靜脈溶栓橋接機械取栓治療組(橋接組，n=41)和直接機械取栓治療組(直取組，n=64)。納入標準：①符合《急性大血管閉塞性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國專家共識(2019年修訂版)》中機械取栓的適應(yīng)癥，無相關(guān)禁忌癥[8]。②發(fā)病6 h內(nèi)。③經(jīng)CT血管成像或腦血管造影證實存在與患者癥狀相關(guān)的大血管閉塞(頸內(nèi)動脈、大腦中動脈、椎動脈及基底動脈)。④靜脈溶栓者均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中4.5 h內(nèi)阿替普酶靜脈溶栓適應(yīng)癥及6 h內(nèi)尿激酶靜脈溶栓適應(yīng)癥，且無相關(guān)禁忌癥[4]。⑤均建立健康管理及隨訪檔案。⑥患者及家屬知情并簽署知情同意書。排除標準：①單獨或橋接動脈溶栓患者。②靜脈溶栓后造影發(fā)現(xiàn)血管再通，無需血管內(nèi)治療者。③資料不齊全及失訪患者。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(GYLLPJ-20211111-32)。

1.2 治療方法 所有患者均進入卒中綠色通道，按綠色通道進行管理，行急診頭頸部CTA、胸部CT、心電圖、血糖、凝血功能、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、血常規(guī)等檢查。排除禁忌癥，符合相關(guān)適應(yīng)癥患者行機械取栓治療或橋接治療。

1.2.1 機械取栓 經(jīng)頭頸部CTA檢查明確急性大血管閉塞患者，送介入室行血管內(nèi)治療，根據(jù)患者血管情況及配合程度，選擇局部麻醉或全身麻醉。選擇股動脈入路，以改良的Seldinger穿刺法穿刺股動脈，置入8F動脈鞘，在0.035 in超滑導絲引導下置入造影管，常規(guī)造影檢查明確閉塞部位及責任血管，之后在微導絲引導下將導引導管置于病變血管近端，微導管送至病變血管遠端，撤出導絲，行微導管造影證實血栓位于閉塞血管內(nèi)，微導管在血管真腔內(nèi)，通過微導管將SOFIA管送至病變血管近端，邊抽吸邊回撤SOFIA管，如抽吸2次未見血栓或血管仍閉塞，則通過微導管釋放SolitaireAB取栓支架于閉塞部位，打開支架與血栓充分貼合，在透視下拉出體外，視術(shù)中情況，采取輔助球囊擴張、通過微導管局部使用替羅非班或是解脫支架，最后再次造影確認閉塞血管血流恢復情況。

1.2.2 橋接治療 同時符合靜脈溶栓和機械取栓的患者，按使用溶栓劑的不同又分為阿替普酶橋接組26例和尿激酶橋接組15例，根據(jù)指南推薦方案，發(fā)病4.5 h內(nèi)的患者予阿替普酶0.9 mg/kg靜脈溶栓，最大劑量不超過90 mg，其中總量的10%在1 min內(nèi)靜脈推注，剩余劑量在1 h內(nèi)靜脈泵入。發(fā)病4.5～6 h內(nèi)的則予尿激酶100萬單位溶于100 mL生理鹽水中靜脈滴注，30 min內(nèi)滴完。在溶栓同時送介入室橋接血管內(nèi)治療，方法同上。

1.2.3 術(shù)后管理及治療 術(shù)后密切監(jiān)測患者生命體征及神經(jīng)功能，術(shù)后24 h內(nèi)常規(guī)復查頭顱CT平掃1次，此后視患者臨床情況動態(tài)復查頭顱影像學，對于非溶栓且無出血患者術(shù)后24 h內(nèi)予阿司匹林腸溶片100 mg/d或硫酸氫氯吡格雷片75 mg/d抗血小板治療，對于溶栓及非癥狀性出血患者則延遲至24 h后給予抗血小板治療；癥狀性出血患者則待病情穩(wěn)定出血吸收后再予抗血小板治療；術(shù)中置入支架患者，術(shù)后24 h內(nèi)持續(xù)靜脈泵入替羅非班，之后予阿司匹林腸溶片100 mg/d聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片75 mg/d抗血小板治療3個月。根據(jù)患者病情，個體化予脫水劑、中成藥改善循環(huán)、降糖藥、降壓藥及抗生素治療等，病情穩(wěn)定后予早期功能康復治療，隨訪患者至90 d。

1.3 資料收集及觀察指標 收集兩組患者的年齡、性別、既往病史、基線資料及治療后24 h神經(jīng)功能評分、發(fā)病至入院時間、入院至股動脈置鞘時間、股動脈置鞘到血管再通時間、麻醉方式、閉塞部位(前循環(huán)或后循環(huán))、是否支架置入、取栓次數(shù)、術(shù)中是否有血栓逃逸、術(shù)后影像學復查結(jié)果、是否有卒中相關(guān)性肺炎及90 d時結(jié)局等。

主要觀察指標：以有癥狀性顱內(nèi)出血及90 d內(nèi)全因死亡率作為安全性評價指標，90 d時的良好功能結(jié)局作為有效性評價指標。其中有癥狀性顱內(nèi)出血指術(shù)后48 h內(nèi)NIHSS評分增加4分以上的顱內(nèi)出血[9]；良好功能結(jié)局指90 d時改良Rankin量表(Modified Rankin scale,mRS)評分0～2。次要觀察指標：術(shù)后血管再通，24 h NIHSS評分及無癥狀性顱內(nèi)出血。術(shù)后血管再通采用改良腦梗死溶栓分級(Modified thrombolysis in cerebral infarction,mTICI)評定，以mTICI2b～3級視為血管再通良好。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 研究共納入患者105例，男74例(70.48%)，女31例(29.52%)，年齡28～84歲，平均(60.66±11.84)歲。 兩組年齡、性別、腦卒中危險因素(高血壓病、糖尿病、心房顫動)、并發(fā)卒中相關(guān)性肺炎、基線NIHSS評分、發(fā)病至入院時間、入院至股動脈置鞘時間、股動脈置鞘至血管再通時間、麻醉方式、閉塞部位、支架置入例數(shù)、取栓次數(shù)、血栓逃逸等資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 橋接組與直取組一般臨床資料比較

2.2 兩組有效性及安全性指標比較 本研究中，手術(shù)成功再灌注98例(93.33%)，發(fā)生顱內(nèi)出血30例(28.57%)，其中癥狀性顱內(nèi)出血16例(15.24%)，死亡17例(16.19%)，90 d良好功能結(jié)局65例(61.94%)，橋接組與直取組患者主要觀察指標及次要觀察指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 阿替普酶橋接組和尿激酶橋接組有效性及安全性指標比較 分析顯示，阿替普酶橋接組和尿激酶橋接組主要觀察指標和次要觀察指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 兩組觀察指標比較[n(×10-2) , M(Q1,Q3) ]

表3 阿替普酶橋接組與尿激酶橋接組觀察指標比較

3 討論

機械取栓在急性大血管閉塞性腦卒中中的顯著獲益已毋庸置疑，但對于同時符合靜脈溶栓和機械取栓的患者，是否應(yīng)越過靜脈溶栓直接機械取栓目前尚有爭議。支持橋接治療的研究認為[10-11]：①靜脈溶栓預處理可獲得更早的血管再通。②靜脈溶栓可減少取栓次數(shù)。③橋接治療可獲得更高的功能獨立率和更低的死亡率。④橋接治療與大血管閉塞性卒中后認知功能的改善相關(guān)。而支持直接機械取栓的研究認為[12-14]：①直接取栓可縮短入院至股動脈穿刺時間，更早實現(xiàn)血管再通。②靜脈溶栓增加出血轉(zhuǎn)化風險，薈萃分析顯示靜脈給予阿替普酶溶栓，發(fā)生癥狀性出血轉(zhuǎn)化的風險為2%～7%。③靜脈溶栓延遲抗栓藥物的早期應(yīng)用。④直接取栓禁忌癥較靜脈溶栓少。⑤可減少患者靜脈溶栓費用。

近兩年來陸續(xù)有多個大型研究數(shù)據(jù)的公布，但由于研究的人種、病因構(gòu)成比、溶栓藥物劑量等不同，結(jié)論不一。DIRECT-MT 試驗和DEVT 研究是來自國內(nèi)的2個多中心隨機對照試驗。其中DIRECT-MT 試驗納入發(fā)病4.5 h內(nèi)的患者656例，直接取栓組327例，橋接組329例，以O(shè)R 0.8為非劣效界值，研究顯示，在90 d良好功能結(jié)局方面，直接取栓組不劣于橋接組(OR：1.07；95%CI：0.81～1.40；P=0.04)，且90 d死亡率無顯著差異(17.7%vs18.8%)[15]。DEVT研究原計劃納入970例患者，但由于在首次期中分析時達到非劣效界值(15% 率差)而提前終止，最終入組 234 例發(fā)病4.5 h內(nèi)的患者，116例接受直接取栓治療，118例接受橋接治療，結(jié)果顯示63例(54.3% )直接取栓組患者和55例(46.6%)橋接組患者在90 d的隨訪中實現(xiàn)了功能獨立(差異7.7%；97.5%CI：-0.051～∞；P=0.003)，兩組在癥狀性腦出血(6.1%vs6.8%)和90 d死亡率(17.2%vs17.8%)方面等安全性結(jié)局事件未見顯著差異[16]。但近期國外公布的2項研究卻未能證實直接取栓組的非劣效性。其中，SKIP研究是一項來自日本的多中心隨機對照試驗，該研究納入了204例發(fā)病4.5 h內(nèi)的患者，其中直接取栓組101例，橋接組患者103例，采取低劑量阿替普酶(0.6 mg/kg)橋接機械取栓治療，兩組患者分別有60例(59.4%)和59例(57.3%)在90 d時達到mRS 0～2 分(OR：1.09；97.5%CI：0.63～∞；P=0.18)，未能證實直接取栓非劣于橋接治療，在安全性上兩組患者癥狀性顱內(nèi)出血和90 d死亡率無顯著差異[17]。MR CLEAN NO-IV 研究是一項針對歐洲卒中患者的開放標簽、多中心、隨機試驗，該研究共入組539名患者，90 d時直接取栓組和橋接治療組患者的mRS 評分中位數(shù)無統(tǒng)計學差異(2[2～5] vs 3[2～5]；OR：0.84；95%CI：0.62～1.15；P=0.28)，表明直接取栓既不劣于橋接治療，但也并未達到非劣效性[18]。

本研究是一項回顧性觀察研究，研究結(jié)果顯示，①直取組入院至股動脈置鞘時間略短于橋接組，但統(tǒng)計分析顯示兩組間差異無統(tǒng)計學意義，表明即使多了靜脈溶栓環(huán)節(jié)，但橋接組并不顯著延長入院至股動脈置鞘時間，這可能與我們在做靜脈溶栓治療同時進行機械取栓治療有關(guān)，而不是等待溶栓結(jié)束觀察療效后再行機械取栓。②兩組間股動脈置鞘至血管再通時間、麻醉方式、術(shù)中支架置入例數(shù)及術(shù)中血栓逃逸例數(shù)等均無差異，表明無論是否增加靜脈溶栓治療，均不影響患者的血管再通時間及術(shù)中的處理。③主要結(jié)局方面，隨訪期間，兩組患者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率、死亡率及90 d良好功能結(jié)局率比較，差異均無統(tǒng)計學意義；次要結(jié)局顯示，兩組間血管再通率、術(shù)后24 h NIHSS評分及非癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率相似，表明急性大血管閉塞性腦卒中無論是行橋接治療還是直接取栓治療均同樣安全有效。④亞組分析顯示，阿替普酶橋接治療和尿激酶橋接治療在主要結(jié)局和次要結(jié)局上均無顯著差異，表明溶栓劑并不影響橋接組的療效及安全性。以上結(jié)論與多個觀察性研究相似，即直接機械取栓和靜脈溶栓橋接機械取栓治療對于急性大血管閉塞性腦卒中的安全性和有效性均相似[19-24]。但本研究與其他研究不同點是：①納入的患者為發(fā)病6 h內(nèi)的患者。②患者中既有前循環(huán)大血管閉塞，也有后循環(huán)大血管閉塞。③橋接組中既有采用阿替普酶溶栓，也有采用尿激酶溶栓者。理論上，較寬的發(fā)病時間窗，預后相對較差的后循環(huán)閉塞，溶栓效果和安全性均一般的尿激酶等因素均有可能拉低患者的良好結(jié)局率。但在本研究中，兩組患者90 d良好功能結(jié)局的比例、癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率和90 d死亡率均與其他研究接近[19-24]。分析原因可能是，本研究中，兩組患者的基線NIHSS評分均偏低，多數(shù)為中度卒中患者；其次相對較短的入院至股動脈穿刺時間和股動脈穿刺至血管再通時間，均有助于改善患者的功能結(jié)局。

此外，目前的研究均是分析阿替普酶橋接機械取栓治療，而對于尿激酶橋接機械取栓治療的研究較為少見。因為尿激酶仍然是目前我國基層醫(yī)院廣泛使用的溶栓藥物，因此，本研究里也納入了尿激酶橋接治療的患者，但尿激酶橋接治療的療效及安全性是否和阿替普酶橋接治療有差異尚不清楚，本研究在亞組里分析了不同溶栓劑橋接取栓治療對治療結(jié)局的影響，結(jié)果顯示阿替普酶橋接治療和尿激酶橋接治療在主要結(jié)局和次要結(jié)局上均無顯著差異，提示溶栓劑并不影響橋接治療的預后，但鑒于靜脈溶栓在大血管閉塞性卒中中的再通率較低，該結(jié)論也可能是得益于機械取栓的顯著療效，而非單純?nèi)芩▌┑挠绊懀覙颖纠龜?shù)偏少，仍需擴大樣本進一步分析研究。

盡管本研究顯示橋接治療和直接機械取栓治療的有效性和安全性一致，但因靜脈溶栓在急性大血管閉塞性腦卒中中約有10%～30%的再通率[25]，雖然不高，但對于這部分患者來說，可以明顯減少手術(shù)費用和手術(shù)風險，仍是有意義的。因此，本研究支持對于同時符合靜脈溶栓和機械取栓指征的患者，應(yīng)盡可能行靜脈溶栓治療，但同時并不建議等待靜脈溶栓的療效再決定是否橋接，而是建議靜脈溶栓同時橋接血管內(nèi)治療，如造影發(fā)現(xiàn)血管已通，可直接終止手術(shù)，如未通，則繼續(xù)執(zhí)行取栓手術(shù)，從而避免增加靜脈溶栓潛在獲益病人的手術(shù)費用和風險。

4 結(jié)論

發(fā)病6 h內(nèi)的急性大血管閉塞性腦卒中無論是采取靜脈溶栓橋接機械取栓治療還是直接機械取栓治療均同樣安全有效，同時尿激酶橋接治療和阿替普酶橋接治療的安全性和預后相當。但因本研究為回顧性研究，且研究樣本數(shù)偏少，因此，研究結(jié)論的證實仍需進一步多中心大樣本研究數(shù)據(jù)的支持。