廖文楓，梁健，宋泉生，伍亮★

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院仙葫院區(qū)骨一科，廣西 南寧 530023）

0 引言

骨缺損是指由嚴(yán)重創(chuàng)傷、骨髓炎、骨結(jié)核和骨腫瘤等原因所致，機(jī)體無法自我修復(fù)，造成缺損處骨不連等情況，是骨科臨床的常見病，同時(shí)也是世界性的難題[1]。隨著現(xiàn)代社會(huì)的飛速發(fā)展，外傷、腫瘤、感染等疾病所致骨缺損的發(fā)病率在逐年增長，不但嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量，也為患者和社會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)，因此對(duì)于研究骨缺損的修復(fù)至關(guān)重要[2]。臨床上應(yīng)用的骨缺損修復(fù)材料包括自體骨、異體骨、生物陶瓷材料等，由于生物陶瓷材料價(jià)格便宜，且來源廣泛，因此受到臨床和科研工作者的廣泛關(guān)注[3-4]。硫酸鈣（calcium sulfate）是經(jīng)典的成骨材料，具有良好的生物相容性、可降解性、可塑性和骨傳導(dǎo)性[5]，在植入體內(nèi)后能夠被完全降解吸收。但硫酸鈣在體內(nèi)的降解速度較快，與新骨形成的速率不一致，脆性大，力學(xué)強(qiáng)度不高，并且其降解的產(chǎn)物呈酸性，具有一定的刺激性，不利于骨組織細(xì)胞的增殖與存活，臨床上難以單獨(dú)應(yīng)用于大面積骨缺損的修復(fù)[3,6]。因此，硫酸鈣需與其他生物活性材料共同制備復(fù)合材料，增強(qiáng)硫酸鈣的強(qiáng)度及成骨性能，使其更適應(yīng)于臨床需求。

1 硫酸鈣的生物學(xué)特性

1.1 硫酸鈣的生物相容性

研究表明，硫酸鈣是一種良好的骨修復(fù)填充材料， 被廣泛應(yīng)用于骨缺損的修復(fù)[7-9]。硫酸鈣在植入動(dòng)物和人體內(nèi)后無明顯刺激反應(yīng)，對(duì)宿主的細(xì)胞無毒性反應(yīng)，同時(shí)還具有一定的骨誘導(dǎo)能力，是良好的植骨材料[10-12]。

1.2 硫酸鈣促進(jìn)骨形成的能力

硫酸鈣在機(jī)體內(nèi)降解后，不僅可以誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的生長以及血管的生成，并且在病灶局部形成的支架性空間，為成骨細(xì)胞和新生血管的長入準(zhǔn)備條件[13]。實(shí)驗(yàn)研究表明，一定濃度 (0.8 g/L) 的硫酸鈣能夠誘導(dǎo)BMSCs成骨分化， 使骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞遷移能力增強(qiáng)，促進(jìn)成骨分化[14]。硫酸鈣通過維持細(xì)胞外鈣離子，增加成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成[15]。但硫酸鈣在降解后會(huì)在局部形成一個(gè)弱酸性的環(huán)境，在高鈣微酸的環(huán)境下，會(huì)促使BMSCs向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)骨形成，加速骨修復(fù)[13,16]。

1.3 硫酸鈣的降解速率

在組織工程中，理想的植骨材料在植入機(jī)體后會(huì)隨著時(shí)間的延長而逐漸降解，其降解的速度與新骨的形成速度想匹配，降解速度過慢，新生骨無法完全取代材料；降解速度過快，則導(dǎo)致新生骨組織無法完全覆蓋病變間隙，形成的空隙將會(huì)被軟組織取代，影響新骨的長入[17]。硫酸鈣的降解速度與新骨的長成速度接近，理論上可全被完全降解吸收，且對(duì)周圍組織無明顯炎性刺激及異物反應(yīng)，有利于骨組織的修復(fù)[18]。謝廣淵等[13]認(rèn)為，硫酸鈣在體內(nèi)完全降解的時(shí)間是自體骨兩倍多，約為45～72天。陳建民等[19]則發(fā)現(xiàn)，硫酸鈣的完全降解時(shí)間約為8-12周。陳勇忠等[20]通過觀察鏈霉素-硫酸鈣顆粒在兔脛骨骨缺損體內(nèi)的緩釋性能，分別在術(shù)后1、2、4、8周對(duì)植入部位進(jìn)行X射線檢查， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間的延長，植入的硫酸鈣顆粒在逐漸消失。王波等[21]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)硫酸鈣植入體內(nèi)4周后的降解率是22.97%，第8周的降解率是72.34%，第12周的降解率是95.27%，表示硫酸鈣在體內(nèi)會(huì)隨著時(shí)間的延長而逐漸降解，約3個(gè)月的時(shí)間降解完全。

1.4 硫酸鈣的強(qiáng)度

張志達(dá)等[22]認(rèn)為，單一成分的硫酸鈣機(jī)械強(qiáng)度低，難以單獨(dú)應(yīng)用于大段骨缺損的修復(fù)，需與其他材料一起配合使用，以增強(qiáng)植入材料機(jī)械強(qiáng)度。

2 硫酸鈣的毒性

陳長順等[12]通過實(shí)驗(yàn)認(rèn)為，硫酸鈣復(fù)合物對(duì)兔的BMSCs無細(xì)胞毒性，符合新型生物材料應(yīng)用的要求。張志達(dá)等[22]發(fā)現(xiàn)，硫酸鈣不僅對(duì)成骨細(xì)胞無毒性作用，還有利于成骨細(xì)胞貼附、增殖和成骨分化。

3 硫酸鈣修復(fù)骨缺損的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究

國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，Ca2+會(huì)增強(qiáng)BMSCs成骨基因的表達(dá)，包括堿性磷酸酶 (ALP)、骨唾液蛋白、膠原蛋白Ia1和骨鈣素的表達(dá)，促進(jìn)BMSCs的成骨分化[23]。李正茂等[24]研究發(fā)現(xiàn)，硫酸鈣可以增加成骨細(xì)胞樣MG-63細(xì)胞的增殖與活性，并可調(diào)控OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)，對(duì)骨形成具有促進(jìn)作用。劉佳等[14]應(yīng)用不同濃度的硫酸鈣干預(yù)小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)中濃度(0.8 g/L)的硫酸鈣能夠促進(jìn)BMSCs成骨相關(guān)基因表達(dá)， 誘導(dǎo)BMSCs的成骨分化，同時(shí)增強(qiáng)BMSCs細(xì)胞遷移能力，強(qiáng)化祖細(xì)胞的招募，促進(jìn)骨損傷的修復(fù)。

4 硫酸鈣修復(fù)骨缺損的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

張卓等將[25]硫酸鈣復(fù)合物植入兔脊柱結(jié)核模型骨缺損病灶中，植入2周后可見纖維組織覆蓋，4周后硫酸鈣明顯分解，8周時(shí)大半部分材料分解完畢，16周后植骨材料已完全消失，在電鏡下觀察也可發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞通過材料空隙爬行形成新骨，實(shí)現(xiàn)骨界面融合。王騫等[26]將硫酸鈣人工骨聯(lián)合抗癆藥物置于兔L4-5椎體脊柱結(jié)核骨缺損處，發(fā)現(xiàn)病灶局部的藥物濃度高于血液中的藥物濃度，并且還可以持續(xù)更長的時(shí)間，達(dá)到更優(yōu)的治療效果。蔡則成等[27]將硫酸鈣復(fù)合物負(fù)載抗結(jié)核藥物植入兔脊柱結(jié)核模型病灶中，發(fā)現(xiàn)病灶椎體中和椎旁肌肉中的抗結(jié)核藥物濃度在24h、72h和1周、2周、4周、6周、8周時(shí)呈現(xiàn)梯度下降的趨勢，表明硫酸鈣復(fù)合物在兔脊柱結(jié)核模型病灶中可持續(xù)、長效的釋放抗結(jié)核藥物。李廣杰等[10]應(yīng)用硫酸鈣/納米羥基磷灰石免疫抗結(jié)核人工骨治療兔結(jié)核性骨缺損，術(shù)后4周檢測發(fā)現(xiàn)患處軟骨細(xì)胞增殖活躍，并出現(xiàn)骨性愈合；術(shù)后12周時(shí)缺損區(qū)已被新生的骨組織修復(fù)，同時(shí)C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-8、腫瘤壞死因子-α等血清炎癥因子水平均有所下降，提示成骨效果良好。通過以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，硫酸鈣具有良好的生物相容性、載藥性、緩釋性等性能，可以在動(dòng)物體內(nèi)緩慢降解，并促進(jìn)新骨形成。

5 硫酸鈣修復(fù)骨缺損的臨床應(yīng)用研究

張琦等[16]將醫(yī)用硫酸鈣應(yīng)用于長骨創(chuàng)傷性骨缺損的患者，隨著時(shí)間的延長患者的VAS評(píng)分逐漸下降，術(shù)后1、2、4、6周硫酸鈣殘留率約為69%、54%、26%、7%，至第8周行X線檢查未見顯影，表明硫酸鈣完全降解，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且患者的PF、RP、GH、VT評(píng)分均出現(xiàn)了上升，表示醫(yī)用硫酸鈣能有效減輕疼痛、促進(jìn)骨骼愈合、提高患者生活質(zhì)量。張曉明等[28]將硫酸鈣人工骨植入骨腫瘤刮除術(shù)骨缺損處，隨訪1年發(fā)現(xiàn)，宿主骨和顆粒融合率、顆粒間融合率均為100%，人工骨降解率為93.6%，患者術(shù)后愈合時(shí)間（8.9±1.3）月，骨愈合率為95.8%，與自體骨相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示硫酸鈣人工骨具備良好的骨誘導(dǎo)能力，用作骨缺損填充材料能滿足臨床需求。王培芹等[29]通過對(duì)行植骨重建修復(fù)術(shù)的四肢良性骨腫瘤患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，硫酸鈣顆粒聯(lián)合同種異體植骨術(shù)后高壓氧治療能有效減輕組織水腫，提高病灶處骨密度，促進(jìn)骨質(zhì)愈合，加速骨重建。石振等[30]應(yīng)用復(fù)合抗生素硫酸鈣植入開放性Pilon骨折骨缺損處，同時(shí)配合堅(jiān)強(qiáng)的內(nèi)固定，術(shù)后復(fù)查血ESR和CRP均未見異常， 無深部感染，所有患者均獲得骨性愈合，踝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)良好，表明硫酸鈣作為骨缺損修復(fù)材料，無排斥和不良反應(yīng)，并且有效預(yù)防感染。藍(lán)益南等[31]應(yīng)用不同比例載藥硫酸鈣聯(lián)合自體骨植入治療感染性骨缺損，發(fā)現(xiàn)載藥硫酸鈣與自體骨植入比例為1∶3時(shí)的創(chuàng)面愈合時(shí)間（18.09±4.965）天，治愈率94.1%，骨不愈合率2.94%，整體上優(yōu)于其他比例，認(rèn)為載藥硫酸鈣與自體骨能提高感染性骨缺損的治愈率，是一種安全及有效的方法。付拴虎等學(xué)者[8]在孔鏡下植入載鏈霉素硫酸鈣人工骨治療腰椎結(jié)核的患者，隨后隨訪過程中未發(fā)現(xiàn)植入材料出現(xiàn)的排斥反應(yīng)、過敏反應(yīng)、感染、血腫等不良反應(yīng)，表明硫酸鈣具有良好的生物相容性，在人體內(nèi)是安全的。

6 總結(jié)與展望

骨缺損的修復(fù)一直是骨科臨床上的難點(diǎn)和重點(diǎn)，主要是自體骨來源有限，其他植骨材料難以同時(shí)具備良好的生物相容性、骨誘導(dǎo)性、促進(jìn)骨形成、可降解等性能。因此，尋找優(yōu)良的植骨材料是目前組織工程研究的熱點(diǎn)方向。硫酸鈣作為一種無機(jī)生物陶瓷材料，具有良好的生物相容性、骨誘導(dǎo)性、可降解、促進(jìn)骨形成等特性，且硫酸鈣在體內(nèi)的降解速率與新骨的形成速率相匹配，是一類理想的植骨材料。但是，硫酸鈣的強(qiáng)度低，單獨(dú)作為骨缺損修復(fù)材料難以滿足缺損部位的力學(xué)需要，限制其在臨床中的應(yīng)用。隨著生物材料科學(xué)的飛速發(fā)展，將硫酸鈣與具有高強(qiáng)度的高分子材料混合，制備具有優(yōu)良性能的硫酸鈣復(fù)合物，彌補(bǔ)硫酸鈣的生物力學(xué)性能。

目前，臨床上已將硫酸鈣應(yīng)用于長骨創(chuàng)傷性骨缺損、骨腫瘤刮除術(shù)骨缺損、感染性骨缺損、結(jié)核性骨缺損的患者中，取得了良好的臨床療效。但由于觀察的樣本量少，缺乏大樣本、多中心的臨床研究，結(jié)果仍有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。