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醫(yī)用鉭在改良傳統(tǒng)口腔種植體的研究進(jìn)展

2022-11-19 05:11白奕捷李琦
關(guān)鍵詞:成骨種植體合金

白奕捷,李琦

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué),內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000;2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000)

0 引言

自20 世紀(jì)40 年代以來(lái),Ta 已被用于縫合線、起搏器電極、骨科關(guān)機(jī)置換術(shù)、不透光標(biāo)記物、箔片和網(wǎng)狀神經(jīng)修復(fù)等方面。[1]國(guó)內(nèi)外的生物公司也針對(duì)其展現(xiàn)出的特性制作了相應(yīng)的醫(yī)療產(chǎn)品。而對(duì)于金屬鉭的金屬構(gòu)架,以及通過(guò)表面改性等手法制作的鉭金屬相關(guān)衍生材料也得到了廣泛的關(guān)注。按其組成及結(jié)構(gòu)可分為純鉭類,氧化鉭相關(guān)類、鉭基類、鉭涂層類、鉭相關(guān)合金以及新型鉭合金材料。鉭及其衍生物在近年的大量了研究中體現(xiàn)出了他所具有的強(qiáng)大潛力和良好的運(yùn)用前景。

1 純鉭類

1.1 多孔鉭

多孔鉭具有連通的多孔結(jié)構(gòu),孔徑為300 ~600μm,孔隙率為75% ~ 85%。與現(xiàn)在臨床中使用的常見(jiàn)植入材料如鈦和鈦合金(106-115 GPa)相比,多孔鉭的彈性模量(1.3-10 GPa) 更接近天然皮質(zhì)(12-18 GPa) 和松質(zhì)骨(0.1-0.5 GPa)[2-3]。多孔鉭為重量約99%的鉭和重量為1%的雜質(zhì)組成,降低了提純的難度和制作的成本,相比于無(wú)孔鉭,多孔鉭提供了更大的表面能、擴(kuò)大植體體與骨質(zhì)的接觸面積,改善表面親水性,促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞和成骨祖細(xì)胞的粘附,為獲得良好的種植體周圍的骨結(jié)合效果,表面粗糙度設(shè)計(jì)現(xiàn)在已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用,并被證明可以促進(jìn)骨結(jié)合和血管生成的進(jìn)展[4-5],同時(shí)在犬模型的試驗(yàn)顯示,與傳統(tǒng)鈦種植體相比,多孔Ta 的交通結(jié)構(gòu)可為多孔Ta 提供更快的新骨形成和更強(qiáng)的穩(wěn)定性[6],以期獲得優(yōu)于其他金屬材料更好的初期穩(wěn)定性以及長(zhǎng)期療效。Dou 等人的研究發(fā)現(xiàn)[7],與廣泛應(yīng)用的鈦合金材料相比,多孔鉭的多孔結(jié)構(gòu)可以促進(jìn)骨髓間質(zhì)干細(xì)胞的粘附和增殖,且發(fā)現(xiàn)其分子機(jī)制可能是通過(guò)激活MAPK/ERK 信號(hào)通路調(diào)控OSX、Col Ⅰ、OSN 和OCN 成骨基因在體外促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化。這也將為多孔鉭種植材料在骨科及口腔科等領(lǐng)域的應(yīng)用提供理論依據(jù)。此外多孔鉭沒(méi)有得以推廣的一大原因就是材料成本過(guò)高,然而多孔鉭的制作工藝不僅保留了鉭金屬本身所具有的優(yōu)良特性,還大大節(jié)約了材料的成本,使其在醫(yī)療運(yùn)用中更容易得到廣泛的推廣,也可以進(jìn)一步推動(dòng)鉭材料作為一種植入材料在臨床中的運(yùn)用。

1.2 無(wú)孔鉭

無(wú)孔鉭金屬的機(jī)械強(qiáng)度和密度高(16.68g/cm3),對(duì)骨組織來(lái)說(shuō)過(guò)于堅(jiān)硬,加之其純化和制備成本高,一直限制著其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用,雖然具備生物相容性良好、抗腐蝕性、摩擦系數(shù)大等優(yōu)點(diǎn),但是在各種限制下難以在口腔種植方面獲得較好的接受度,雖然通過(guò)表面改性等手段可以獲得好的抗炎效果,但具體應(yīng)用還有待更多研究證實(shí)[8-9]。

2 氧化鉭相關(guān)類

鉭具有很高的導(dǎo)熱性和導(dǎo)電性。純金屬鉭的化學(xué)性質(zhì)比較活躍。它對(duì)氧、氮、碳、氫的親和力高于其他難熔金屬元素。鉭很容易被氧化成不同的氧化態(tài),如5 價(jià) (Ta2O5)和4 價(jià) (TaO2)。其中最穩(wěn)定的是5 價(jià) (Ta2O5)。所以當(dāng)金屬鉭與空氣接觸,與鈦金屬相似,其表面形成了一層Ta2O5鈍化層,這是鉭具有無(wú)與倫比的耐蝕性的原因。在低于150℃的溫度下,鉭能抵抗幾乎所有強(qiáng)酸的化學(xué)侵蝕,包括鹽酸或硝酸。只有氫氟酸、發(fā)煙硫酸和氫氧化鉀才能刻蝕金屬鉭。[10]加之氧化鉭擁有光催化劑的作用,可以產(chǎn)生活性氧從而起到殺菌的作用。因此越來(lái)越多的植入物涂層中添加氧化鉭的成分,以期達(dá)到穩(wěn)定良好的長(zhǎng)期療效。除此之外,Ta2O5涂層在Ti-6Al-4V 上具有較高的附著強(qiáng)度,表現(xiàn)出較高的潤(rùn)濕性和表面能,證實(shí)Ta2O5為細(xì)胞反應(yīng)提供了良好的表面生物環(huán)境[11]。Mei 等人研究將一些新型的無(wú)機(jī)物骨再生材料與Ta2O5涂層相結(jié)合,以期獲得更好的粗糙度,同時(shí)誘導(dǎo)陽(yáng)性細(xì)胞反應(yīng),提高親水性,表面能等多方面特性,促使BMSCs 更好的于材料表面附著,增殖及分化[12]。

3 鉭基類

鉭因其有著良好的生物相容性等特性而得到了各方學(xué)者的廣泛研究,但是最近的體外研究表明,鉭本身沒(méi)有固有的抗菌特性,[13-14]其抗菌性能的不足限制了鉭植入物的推廣。種植體周圍炎癥一直得不到有效且持續(xù)的治療手段,是造成種植手術(shù)失敗的的重要原因之一,然而全身用藥又得不到良好的抗炎效果,局部藥物運(yùn)用常常導(dǎo)致局部藥物濃度過(guò)高引發(fā)不良反應(yīng)。然而,多孔鉭表面的納米結(jié)構(gòu)為載藥及藥物緩釋提供可能,使藥物可以在一段時(shí)間內(nèi)維持著相對(duì)穩(wěn)定的藥物濃度,持續(xù)作用,預(yù)防及治療種植體周圍所產(chǎn)生的炎癥。Pierre Sautet 等人運(yùn)用金屬鉭攜帶萬(wàn)古霉素進(jìn)行體外的釋放實(shí)驗(yàn)[15],以測(cè)得其載藥效果,可觀察到在超過(guò)4 天內(nèi)可以維持著相對(duì)較高的藥物濃度,且在第三天仍保持著超過(guò)金黃色葡萄球菌的最大MIC(臨床斷點(diǎn):2μg/mL)的藥物濃度,且每1cm3可攜帶至少2mg 的萬(wàn)古霉素,這從很大程度上證明了金屬鉭的載藥性,隨著后期藥物及材料的相關(guān)研究的繼續(xù)深入,其存在著讓人期待的材料效果。

4 鉭涂層類

4.1 鉭及鉭基涂層

涂層材料隨著種植體的發(fā)展越來(lái)越受到重視,為提高種植體的表面親水性,粗糙性,抗菌性等特性,越來(lái)越多的涂層材料被研發(fā),而鉭所具有的良好的生物相容性,使得鉭在種植體涂層領(lǐng)域受到越來(lái)越多的關(guān)注。種植體周圍炎是影響種植體長(zhǎng)期療效的主要危險(xiǎn)因素之一,現(xiàn)有的鈦植體表面涂層,難以達(dá)到一個(gè)好的長(zhǎng)期的抗菌療效,之前的研究也有顯示,鉭具有一定的載藥性,同時(shí)還具備相當(dāng)?shù)木忈屷尫诺哪芰?,因此近期文獻(xiàn)中也出現(xiàn)了許多新的用于修飾鈦植體表面的鉭基涂層材料。

牙齦卟啉單胞菌和金黃色葡萄球菌是導(dǎo)致種植體周圍炎的兩類主要致病菌,而一旦種植體表面的菌斑生物膜形成,就會(huì)幫助細(xì)菌抵抗免疫力,受到胞外基質(zhì)的刺激還可以產(chǎn)生一定程度的變異,從而產(chǎn)生耐藥性而導(dǎo)致細(xì)菌菌群頑固不易清除,這就意味著涂層表面的抗菌性和抗生物膜能力極其重要。一般情況下,骨整合界面在植入后4 周內(nèi)最弱,直到植入后3 個(gè)月才完全形成[16],所以抗菌時(shí)間至少為4 周,最好大于3 個(gè)月。除利用多孔鉭的多孔構(gòu)造搭載抗生素外,還有人利用其它方法將具有抗菌效果、促成骨效果的金屬離子加載到鉭基材料上,以達(dá)到更好的效果。如含鈣(Ca)和磷(P)的多孔Ta2O5層,表面覆蓋納米鋅(Zn)的涂層材料TaCaP-Zn 就在體外實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出了優(yōu)秀的骨整合和預(yù)防細(xì)菌定植的優(yōu)良特性[17]。還有研究采用陽(yáng)極氧化和等離子噴涂的方法在涂層的表面制備納米結(jié)構(gòu),并證實(shí)了該結(jié)構(gòu)能促進(jìn)細(xì)胞粘附和擴(kuò)散。此外,與微孔鉭涂層相比,層次化微納米鉭涂層可提高基因表達(dá)量1.5~2.1 倍。結(jié)果表明,它能有效地促進(jìn)體外人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(hBMSCs)的增殖和分化。同時(shí)也有學(xué)者將具有殺菌作用的金屬與鉭基相結(jié)合,例如Ding 等人構(gòu)成了一種以Cu 和Ta2O5為主要成分的Cu-MTa2O5,以Cu 本身所具備的高效殺菌效應(yīng)達(dá)到一個(gè)長(zhǎng)效的抗菌作用[18]。

作為涂層材料,在負(fù)載的過(guò)程中不可避免的會(huì)出現(xiàn)涂層的脫落現(xiàn)象,而已有研究證明Ta 涂層材料脫落產(chǎn)生的粒子納米鉭(Ta-NPs)對(duì)植體周圍的成骨分化并無(wú)毒害作用,還可以通過(guò)Ta-NPs 誘導(dǎo)的自噬與成骨細(xì)胞的相互作用對(duì)更好地調(diào)控種植體周圍骨重塑具有重要意義。同時(shí)與非仿生或非多孔材料相比,多孔的Ta 涂層能顯著增強(qiáng)成骨細(xì)胞MC3T3-E1 的黏附、擴(kuò)散、增殖、分化和礦化能力[19]。

5 鉭相關(guān)合金類

商業(yè)性純鈦(CP-Ti)因其出眾的生物相容性和良好的機(jī)械性能得到了臨床使用者的青睞,為得到更好的生物學(xué)特性以及降低其生產(chǎn)成本,各類合金衍生物也相繼誕生,如Ti-6Al-4V 合金就具有更高的機(jī)械強(qiáng)度,然而其中包含的AI、V 元素存在著細(xì)胞毒性,因此為消除此類合金中所包含的不良元素,用鉭元素改良的Ti 合金得到了越來(lái)越多人的重視,PatrikStenlund 等人研究的新型合金Ti-Ta-Nb-Z,新合金表現(xiàn)出相同的細(xì)胞相容性,誘導(dǎo)較少的炎癥反應(yīng),并具有同樣良好的骨整合[20]。Wang等人研究出的Ti-Nb-Zr-Ta-Si 合金也在兔的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到了好的骨結(jié)合效果,且可以獲得更好的礦物質(zhì)附著。Huang 等人以20% 的鈦與80% 的鉭以粉末冶金技術(shù)制備了TiTa 金屬?gòu)?fù)合材料,微弧氧化(MAO)的方式以鈣硅對(duì)植體表面的粗糙度進(jìn)行改變,并針對(duì)其合金強(qiáng)度以及彈性模量進(jìn)行評(píng)估,此外還對(duì)巨噬細(xì)胞對(duì)植體表面的炎性反應(yīng)以及成骨樣細(xì)胞成骨能力的評(píng)估,對(duì)植體周圍的成骨微環(huán)境進(jìn)行剖析,發(fā)現(xiàn)MAO 處理后的表面更利于成骨樣細(xì)胞的附著及成骨,同時(shí)也證明TiTa 的植體表面成骨樣細(xì)胞的增殖要大于傳統(tǒng)鈦植體表面,展現(xiàn)出相對(duì)較低的模量、較高的成骨能力、有限的免疫反應(yīng)和良好的骨免疫調(diào)節(jié)性能[21]。以鉭元素修飾傳統(tǒng)鈦植體所構(gòu)建新型的合金擁有著良好的前景,所產(chǎn)生的各類新型合金是骨科和口腔科中頗具潛力的種植材料。

6 新型鉭植入材料

多孔鉭因其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和與天然骨相當(dāng)?shù)膹椥阅A?,較高的摩擦系數(shù),能促進(jìn)植體與骨的結(jié)合,且可以獲得良好的初期穩(wěn)定性,而多孔材料的孔隙率和孔隙度時(shí)常得不到較好的控制,不能保證植體結(jié)構(gòu)的均勻性,3D 打印的方法就可以很大程度的按照設(shè)計(jì)者的思維得到一個(gè)較為理想的材料。Sofia Piglionico 等人就運(yùn)用了SLM 的技術(shù)對(duì)多孔鉭和鈦進(jìn)行構(gòu)架,形成了相同的孔隙率和空隙度,并做了相關(guān)的體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn),比較其生物相容性,骨誘導(dǎo)性及骨整合性等方面,進(jìn)一步的證明Ta 作為一個(gè)新型的材料具有值得研究的價(jià)值,是一種有潛力的骨再生、骨植入材料[22]。

7 總結(jié)和展望

鉭及其衍生生物材料在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域運(yùn)用中所體現(xiàn)出的特性,吸引了大量學(xué)者對(duì)其進(jìn)行探索,多孔鉭,鉭及鉭基涂層、鉭合金的出現(xiàn)也為金屬鉭的運(yùn)用方法提出了各類的指導(dǎo)意見(jiàn),但是同時(shí)出現(xiàn)的各種特性還有待更多機(jī)制方面的證明,也有待長(zhǎng)期臨床RCT 實(shí)驗(yàn)的檢驗(yàn)。

現(xiàn)今的研究已證明鉭及其衍生材料可以攜帶抗炎藥物以及鉭合金中包含的各類金屬元素以達(dá)到長(zhǎng)效持久的抗菌效果,但是在藥物濃度的維持,攜帶藥物的量、類型等方面還有待進(jìn)一步的研究。除此之外針對(duì)于糖尿病、骨質(zhì)疏松等各種全身系統(tǒng)性疾病,我們是否可以通過(guò)其載藥性得到好的療效也有待進(jìn)一步檢驗(yàn)。如對(duì)于絕經(jīng)后中老年女性雌性激素缺乏導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松,我們是否可以用其載藥性攜帶激素類藥物改善局部植入的環(huán)境。在多孔鉭和疏松的納米鉭涂層結(jié)構(gòu)中我們是否可以加入自身來(lái)源的富含干細(xì)胞的血液衍生物如富血小板纖維蛋白(PRF)、濃縮生長(zhǎng)因子(CGF),或是重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白(rhBMP-2)、重組人源血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(rhVEGF)等生長(zhǎng)因子來(lái)獲得局部更好更快的骨結(jié)合,這些都是有待我們進(jìn)一步研究的課題。

隨著越來(lái)越深入的研究鉭及其衍生生物材料,我們有理由相信他的機(jī)械性能、生物相容性、抗菌性等方面的優(yōu)勢(shì)會(huì)得以更充分的開(kāi)發(fā)。同時(shí),隨著鉭在醫(yī)療行業(yè)的運(yùn)用推廣,其價(jià)格也注定會(huì)被市場(chǎng)所調(diào)控下降,從而更好的為更多需要的患者提供更好治療。

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