劉華連，吳可柱（.南昌市生殖醫(yī)院藥劑科；2.武警江西總隊醫(yī)院藥劑科，江西 南昌 330000）

肺曲菌病是一種呼吸科常見的疾病，臨床表現(xiàn)為咳嗽、咯血，常繼發(fā)于肺結(jié)核、肺癌、支氣管肺囊腫及結(jié)節(jié)病，主要致病菌為煙曲菌、黃曲菌等，診療手段通常依據(jù)病原體種類進行針對性的治療。伏立康唑?qū)俚诙蝾惪拐婢幬?，具有抗真菌譜廣、活性強等特點，對念珠菌屬、曲酶屬等有較好的抗菌活性［1］。主要通過抑制麥角固醇合成通路上的細胞色素P450 羊毛固醇14α-去甲基化酶發(fā)揮抗真菌作用，是侵襲性真菌感染的首選治療藥物［2］。但伏立康唑藥物相互作用多、個體差異大、不良反應(yīng)多，經(jīng)文獻檢索可發(fā)現(xiàn)關(guān)于其臨床使用后不良反應(yīng)的報道。我院近期也發(fā)生1 例使用伏立康唑后出現(xiàn)失眠、幻視幻覺的情況，為分析原因并提供臨床借鑒，現(xiàn)對具體病例分析如下。

1 病史資料

患者，男，86 歲，身高170cm，體重45kg，因3 d前出現(xiàn)氣喘加重，咳白色粘痰，顏面部及全身浮腫，伴有腹脹，于2019 年11 月5 日入院。既往史：反復(fù)咳嗽、咳痰4 年、氣喘2 年。入院查體T 36.4℃，P 92 次/min，R 24 次/min，BP 142/67 mmHg（1 mmHg=0.1 333 kPa）。意識清楚，呼吸音減弱，顏面部及雙下肢輕度水腫，大小便正常。入院血常規(guī)及生化檢查結(jié)果：白細胞計數(shù)4.9×109/L，中性粒細胞0.75，淋巴細胞百分比15.7%，淋巴細胞計數(shù)0.8×109/L，血紅蛋白96g/L，血小板計數(shù)299×109/L，超敏C 反應(yīng)蛋白9.2mg/L。肝功能：總膽紅素2.6 μmol/L、總蛋白62.8 g/L、白蛋白35.4g/L。腎功能：肌酐190.4μmol/L、尿酸478.1μmol/L。未吸氧狀態(tài)下血氣分析示：pH 7.354，二氧化碳分壓3.30 kPa，氧分壓6.01 kPa，碳酸氫根濃度18.0 mmol/L，CO2濃度20.8 mmol/L，氧飽和度90.8%。入院診斷：慢性阻塞性肺病伴急性加重、呼吸衰竭。

入院后給予哌拉西林他唑巴坦2.5 g 加0.9%氯化鈉注射液100 ml，靜脈滴注，12 h/次;吸入用布地奈德混懸液1 mg、吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液2 ml，加0.9%氯化鈉注射液5 ml，霧化吸入，2 次/d；羧甲司坦口服液10 ml，口服，3 次/d；長期自行口服醋酸潑尼松片60 mg，1 次/d。入院第3 天，支原體檢查呈弱陽性，加用鹽酸莫西沙星注射液0.4 g，1 次/d。入院第10 天，患者發(fā)熱、咳嗽、氣喘有所緩解，白細胞計數(shù)6.6×109/L，中性粒細胞比例74.8%，C-反應(yīng)蛋白57.6 mg/L，降鈣素原26.55 ng/ml，半乳糖甘露醇聚糖抗原檢測（GM 試驗）0.6，1,3-β-D 葡聚糖檢測（G 試驗）100 pg/ml。合格痰標本：真菌涂片可見真菌孢子及菌絲，且連續(xù)2 次痰培養(yǎng)提示曲霉菌生長，考慮真菌感染，邀請臨床藥師會診。建議加用口服伏立康唑（輝瑞制藥有限公司，批準文號：H20150052）。首劑400 mg，維持劑量200 mg，12 h/一次。入院12 天患者訴出現(xiàn)失眠、幻視幻覺，咳嗽、咳痰、氣喘癥狀有所好轉(zhuǎn)。藥師經(jīng)過綜合評估，考慮為伏立康唑所致不良反應(yīng)，建議行伏立康唑血藥濃度監(jiān)測，并將伏立康唑劑量調(diào)整為100 mg，12 h/次，調(diào)整劑量后，其它藥物繼續(xù)服用，測得血藥濃度3.5 mg/L，患者未再出現(xiàn)幻視幻覺、失眠等不良反應(yīng)，于入院第15 天出院。

2 討論

2.1 該患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的原因 糖皮質(zhì)激素可誘發(fā)精神癥狀如焦慮、興奮、欣快或抑郁，嚴重時可誘發(fā)精神失常、癲癇發(fā)作。本例中，患者長期服用強的松，未出現(xiàn)精神癥狀，排除強的松單藥引起的精神障礙?；颊哂谌朐旱? 天起加用鹽酸莫西沙星注射液，莫西沙星親脂性強、易于通過血腦屏障，不良反應(yīng)包括可引起精神亢進、自殺傾向、幻覺等。但自11 月7 日起開始聯(lián)合使用后，未出現(xiàn)精神癥狀，可排除莫西沙星單藥、莫西沙星和強的松等藥物相互作用引起的精神異常。自入院第10 天因真菌感染加用伏立康唑2 天后出現(xiàn)失眠、幻視幻覺，結(jié)合用藥時間及藥物不良反應(yīng)，考慮與伏立康唑神經(jīng)系統(tǒng)副作用關(guān)聯(lián)密切。

伏立康唑主要通過肝臟細胞色素P450 同工酶，CYP2C19、CYP3A4 和CYP2C9 代謝，其中CYP2C19在該藥物體內(nèi)代謝過程中的作用尤為重要。因此，如果聯(lián)用其他藥物，產(chǎn)生對相關(guān)幾種藥物代謝酶的抑制或誘導(dǎo)作用，將很大程度上影響伏立康唑的血藥濃度。針對莫西沙星，體外實驗及臨床研究均未發(fā)現(xiàn)與經(jīng)CYP450 酶代謝的藥物存在相互作用，初步排除伏立康唑聯(lián)合莫西沙星與該患者出現(xiàn)精神癥狀的相關(guān)性。對藥物引起精神障礙的文獻統(tǒng)計分析中，糖皮質(zhì)激素占總例數(shù)的7.7%［3］，且有相關(guān)文獻報道伏立康唑聯(lián)用糖皮質(zhì)激素致譫妄的病例［4］。強的松主要經(jīng)CYP3A4 代謝，可能存在與伏立康唑競爭肝藥酶致伏立康唑血藥濃度升高的可能。綜合患者住院期間的用藥情況，未發(fā)現(xiàn)聯(lián)用其它可能影響伏立康唑藥理作用或代謝的藥物，故由此推測出現(xiàn)精神障礙與患者聯(lián)用伏立康唑及強的松有關(guān)，屬于伏立康唑或強的松的藥品不良反應(yīng)。另外，除了通過影響CYP2C19、CYP3A4 和CYP2C9 酶代謝，伏立康唑還對尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性及藥物轉(zhuǎn)運體P 糖蛋白表達產(chǎn)生影響，進而與其他藥物產(chǎn)生相互作用［5］，相關(guān)機制十分復(fù)雜。且檢索發(fā)現(xiàn)目前針對伏立康唑因藥物相互作用而進行劑量調(diào)整的文獻指南較少，因此合理的血藥濃度監(jiān)測以及針對性的個性化用藥方案顯得尤為重要。

2.2 結(jié)合本例不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)性分析 患者既往無精神病史，入院檢查未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常，首先排除自身精神疾病所致。在臨床試驗中，約30%的伏立康唑受試者出現(xiàn)過視覺障礙問題，主要表現(xiàn)為視力模糊、視物受干擾、色覺改變、畏光等［6］。而且約16.6% 的患者即使在接受標準的伏立康唑治療后，仍會出現(xiàn)視覺異常等不良反應(yīng)。

本例患者為86 歲老年患者，體型消瘦，實驗室檢查肌酐190.4 μmol/L－1，腎排泄較成年人差，藥物消除時間延長。且患者有反復(fù)咳痰、氣喘史，長期自行服用強的松，機體免疫功能也發(fā)生變化，所以老年人藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較青壯年相應(yīng)增加［7］。藥物說明書上提示老年人應(yīng)用伏立康唑時無需調(diào)整劑量，但由于代謝具有可飽和性的特點，伏立康唑的藥代動力學(xué)呈非線性［8］。因此無論是否改變給藥方式，并遵照說明書規(guī)定的劑量，因個體間差異，也常出現(xiàn)臨床使用后其血藥濃度不在治療窗或安全窗范圍內(nèi)。

通過進一步文獻查詢，有研究通過非線性混合效應(yīng)模型方法，構(gòu)建了伏立康唑的群體藥代動力學(xué)模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)伏立康唑的清除率受年齡與丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶濃度等因素的影響，隨著年齡的增加清除率降低［9］。戴志初等［10］的研究同樣表明，老年患者因各臟器、代謝器官機能的下降，更易誘發(fā)藥源性精神障礙。因此臨床上使用伏立康唑后，患者的年齡、體重、每日維持量，都是可能導(dǎo)致精神障礙等副作用的重要因素。

2.3 干預(yù)抗真菌治療的藥學(xué)監(jiān)護 本例在患者出現(xiàn)了幻視幻覺之后，經(jīng)問詢既往無眼部疾病史，根據(jù)檢查結(jié)果排除疾病本身導(dǎo)致。該患者年齡較大、體型消瘦，并伴有腎功能不全，結(jié)合伏立康唑血漿濃度與臨床藥效及毒性之間的相關(guān)性，臨床藥師建議進行血藥濃度監(jiān)測，隨后測得伏立康唑血藥濃度為6.5 mg/L，高于正常范圍?？紤]到可能因藥物相互作用引起，建議停用強的松，并將伏立康唑劑量調(diào)整為100 mg，每12 h/次，醫(yī)生采納。調(diào)整劑量后，其它藥物繼續(xù)服用，測得伏立康唑血藥濃度3.5 mg/L，患者未再出現(xiàn)幻視幻覺、失眠等不良反應(yīng)。

另外，臨床藥師對患者進行心理干預(yù)和健康教育指導(dǎo)是十分必要的［11］，也是藥學(xué)監(jiān)護的一項重要任務(wù)。本例患者出現(xiàn)幻視幻覺、失眠后，患者及家屬擔心伏立康唑出現(xiàn)的不良反應(yīng)會對神經(jīng)系統(tǒng)造成損害，有拒絕服用該藥物的想法。針對上述情況，臨床藥師通過藥物作用機理介紹、不良反應(yīng)案例宣講等方式，對患者進行了科學(xué)細致地開導(dǎo)，消除了患者及家屬的疑慮，為之后的藥物治療打好了基礎(chǔ)。同時，在后續(xù)治療中建議患者在餐后或餐前至少1 h 服用伏立康唑，用藥期間囑咐家屬陪同，最大限度地減少了藥物不良反應(yīng)事件的發(fā)生。

綜上所訴，伏立康唑存在較大的個體間差異，個性化用藥的必要性已為業(yè)界共識［12］。對于老年、合并多種基礎(chǔ)性疾病且發(fā)生伏立康唑藥物不良事件的患者，更應(yīng)加強用藥監(jiān)護，實行血藥濃度監(jiān)測、合理調(diào)整用藥方案，最大限度地減少不良事件的發(fā)生，保障患者用藥合理、安全。