許燕燕 楊翌翔

1上海市松江區(qū)中心醫(yī)院病理科，上海 201600；2上海市松江區(qū)中心醫(yī)院檢驗科，上海 201600

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組克隆性造血干細胞疾病，以血細胞減少、一系或多系一個或多個髓系細胞異常增生、造血功能低下、重現(xiàn)性遺傳異常和發(fā)展為急性髓系白血?。ˋML）的風險增加為特征［1-2］。意義未明單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）是常見的惡化前漿細胞病，50 歲以上的患者大約有4%可檢測出這種疾病［3］。本文報道1例MDS伴MGUS。

病例概況

患者，男，70 歲，因體檢發(fā)現(xiàn)血象異常，于 2019 年 12 月在上海市松江區(qū)中心醫(yī)院血液科就診。

體格檢查：體溫 37 ℃，脈搏 98 次/min，呼吸20 次/min，血壓130/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清楚，呼吸平穩(wěn)，輕度貧血貌，余未見異常。

體檢血常規(guī)（2017 年8 月）：白細胞計數(shù)5.20×109/L（正常），紅細胞計數(shù)4.80×1012/L（正常），血紅蛋白140 g/L（正常），血小板計數(shù)202×109/L（正常）。

體檢血常規(guī)（2018 年8 月）：白細胞計數(shù)3.33×109/L（降低），紅細胞計數(shù)4.19×1012/L（正常），血紅蛋白109 g/L（降低），血小板計數(shù)116×109/L（正常）。

體檢血常規(guī)（2019 年8 月）：白細胞計數(shù)2.79×109/L（降低），紅細胞計數(shù)3.54×1012/L（降低），血紅蛋白79 g/L（降低），血小板計數(shù)66×109/L（降低）。

入院主要化驗報告（2019 年12 月）：白細胞計數(shù)2.93×109/L（降低），紅細胞計數(shù) 3.26×1012/L（降低），血紅蛋白71 g/L（降低），血小板計數(shù)50×109/L（降低），平均紅細胞容積72.7 fl（降低），平均紅細胞血紅蛋白含量21.8 pg（降低），平均紅細胞血紅蛋白濃度300 g/L（降低），C-反應蛋白49.56 mg/L（升高），總蛋白 60.76 g/L（降低），清蛋白32.29 g/L（降低），血清尿素12.4 mmol/L（升高），肌酐118.87μmol/L（升高），腎小球濾過率（GFR）CKD-EPI 53.44（降低），GFR MDRD Scr（血肌酐）52.64（降低），尿酸445.48μmol/L（升高），鉀3.04 mmol/L（降低），鈉138.8 mmol/L（降低），氯95.72 mmol/L（降低），鈣2.02 mmol/L（降低），無機磷0.95 mmol/L（正常）；免疫球蛋白A（IgA）11.3 g/L（升高），IgG 11.5 g/L（正常），IgM 0.29 g/L（降低），補體C3 0.86 g/L（降低），補體C4 0.2 g/L（正常）；尿隱血++，尿蛋白陰性，尿紅細胞 196/μl（升高），尿液 α1 微球蛋白 28.6 mg/L（升高），尿液β2微球蛋白21.8 mg/L（升高），尿白蛋白32.8 mg/L（升高），尿總蛋白濃度287.5 mg/L（升高），24 h 尿總蛋白431.25 mg/24 h（升高）；乙肝二對半陰性，丙肝抗體陰性，抗核抗體（ANA）、可提取性核抗原（ENA）、抗中性粒細胞胞質抗體（ANCA）均陰性。

胸部、腹部CT（2019年12月）：慢性支氣管病變；縱隔內多發(fā)淋巴結影顯示；主動脈、冠狀動脈硬化；膽囊結石；雙腎多發(fā)囊性灶。

腹部超聲（2019 年12 月）：血吸蟲肝??；膽囊結石、膽囊息肉；雙腎彌漫性病變、雙腎多發(fā)囊腫、左腎結石；前列腺增生伴回聲不均［請結合前列腺特異性抗原（PSA）檢查］、前列腺鈣化灶、前列腺囊腫。

骨髓細胞形態(tài)學（2019 年12 月）：骨髓增生顯著活躍。粒系增生明顯活躍，幼粒細胞可見核漿發(fā)育不平衡，顆粒減少或缺如，部分細胞胞漿內可見空泡，偶見雙核粒等。紅系增生活躍，以中晚幼紅為主。成熟紅細胞形態(tài)、大小不一（+）。鐵染色：外鐵（++）內鐵（-）52%（+）48%巨系增生活躍，血小板散在少見，偶見巨大血小板、畸形血小板。髓片中原始細胞占6%。外周血原始細胞占1%，幼粒細胞、幼紅細胞偶見。骨髓增生異常綜合征伴原始細胞增多1 型（MDS-EB-1）可能之骨髓象。

骨髓流式細胞免疫分型（2019 年12 月）：在CD45/SSC點圖上設門分析，粒細胞約占有核細胞的69.7%，其在CD15-CD11b、CD13-CD11b、CD16-CD13 點圖上表現(xiàn)為分化異常。髓系原始細胞約占有核細胞的6.3%，表達CD34、CD117、CD13、CD33、CD38、HLA-DR，部 分 表 達 CD4 和MPO，不排除MDS 可能。另見 CD38+、CD138+、cKappa+、CD19-、CD27-、CD28-、CD56+的細胞約占有核細胞的1.3%，考慮為異常的單克隆漿細胞。

骨髓細胞染色體檢查（2019年12月）：46，XY［20］。

血清蛋白電泳（2019 年12 月）：發(fā)現(xiàn)明顯M 蛋白，建議結合血清免疫固定電泳結果分析，M蛋白占3.78%。

血清免疫固定電泳（2019 年12 月）：IgA κ 泳道發(fā)現(xiàn)異常單克隆條帶，單克隆免疫球蛋白為IgA-κ型。

該患者入院后的臨床診斷如下：MDS-EB-1，MGUS，高尿酸血癥，慢性腎臟病3期。2020年8月復查骨穿。骨髓細胞形態(tài)學提示髓片中原始細胞占15.5%，偶見Auer 小體，MDS-EB-2 可能之骨髓象。骨髓流式細胞免疫分型提示：CD117+的原始/幼稚細胞占有核細胞總數(shù)的18%，另見1.7%單克隆漿細胞?；颊咭蜥t(yī)治無效于2020年9月死亡。

病例分析

該患者因體檢發(fā)現(xiàn)三系減低就診于血液科，經(jīng)骨穿后行骨髓細胞形態(tài)學檢查發(fā)現(xiàn)該患者粒系可見病態(tài)造血，骨髓中原始細胞占6%，外周血原始細胞占1%，形態(tài)學上符合MDS-EB-1 的診斷。但骨髓流式細胞免疫分型發(fā)現(xiàn)，除了6.9%的髓系原始細胞外，另有1.3%的異常單克隆漿細胞，這些單克隆漿細胞的發(fā)現(xiàn)則提示該患者可能患有漿細胞疾病。結合患者IgA 升高的情況，進一步行血、尿蛋白電泳與血清免疫固定電泳，提示患者血清中存在IgA-κ 型的單克隆免疫球蛋白。較低比例的單克隆漿細胞與M 蛋白的檢出，應考慮患者存在MGUS 的可能。本例考慮為非IgM 型MGUS，它的診斷標準如下：1.血清中存在濃度小于30 g/L的IgG，IgA 或（很少）IgD M 蛋白；2.克隆骨髓漿細胞＜10%；3.沒有因漿細胞增生性疾病引起的內臟器官損害，如高鈣血癥、腎功能不全、貧血和溶骨性病變（CRAB）。根據(jù)檢查結果來看，診斷標準的1和2已滿足?；颊呙磕甓ㄆ趨⒓芋w檢，2017 年血常規(guī)未見異常，2018 年體檢出現(xiàn)白細胞減低和輕度貧血，但未引起重視，2019 年8 月再次體檢發(fā)現(xiàn)全血細胞減少，后入院診斷發(fā)現(xiàn)MDS-EB-1，至2020 年8 月時已進展為MDS-EB-2，因此考慮貧血是因MDS不斷進展引起。腎功能不全可能因高尿酸血癥而導致，高鈣血癥和溶骨性病變均未出現(xiàn)，因此診斷標準3 也能夠滿足。綜上所述，該病例MDS伴MGUS的診斷基本成立。

討 論

MGUS 主要分為 IgM 型、非 IgM 型和 輕 鏈 型。IgM 型MGUS 可能發(fā)展成淋巴樣惡性腫瘤，特別是華氏巨球蛋白血癥（WM），但也很少發(fā)展為其他非霍奇金淋巴瘤，如慢性淋巴細胞白血?。?］。非IgM 型MGUS 來源于可能進展為多發(fā)性骨髓瘤（MM）的成熟漿細胞［5-6］。在大多數(shù)情況下，MGUS 的臨床病程較為平穩(wěn)，沒有M 蛋白增加或其他進展的跡象。本病例為IgA型MGUS，文獻指出，與IgG型或輕鏈型MGUS 患者相比，IgA 型MGUS 患者發(fā)展為惡性疾病的風險更高［7］。在臨床上，MGUS病例因其“無癥狀”的特點很難被識別出來，往往在其他疾病診斷過程中意外發(fā)現(xiàn)。

MDS 伴MGUS 的病例相對少見，國內、外學者曾有報道［8-12］。Yoshida 等［8］在 2000 年 1 月至 2013 年 12 月間共發(fā)現(xiàn)了14 例MDS 伴單克隆性免疫球蛋白病，其中有12 例為MDS 伴MGUS，2 例為MDS 伴冒煙型骨髓瘤（SMM），研究顯示，MDS 伴發(fā)MGUS 的比率顯著高于對照組（由132 例再生障礙性貧血和繼發(fā)性貧血患者組成）伴發(fā)MGUS 的比率，這提示MDS 和MGUS 之間的關聯(lián)可能不是單純的偶然發(fā)現(xiàn)，并推測MGUS可能在某些MDS病例有臨床表現(xiàn)之前就已經(jīng)發(fā)生。Roeker 等［13］通過一項針對17 315 例的人群研究發(fā)現(xiàn)，與對照組（由16 710 例單克隆蛋白呈陰性的受試者組成）相比，MGUS 患者患 MDS 的風險增加了 2.4 倍，低于Mailankody等［14］的研究結論（8.01倍）。

需要指出的是，本病例出現(xiàn)的腎功能不全很可能與患者未能長期有效控制高尿酸血癥有關，但由于未行結石分析和腎臟活檢，未能明確慢性腎臟病的病因。腎臟是常見的單克隆免疫球蛋白受累器官［15］，有文獻指出，MGUS 產(chǎn)生的輕鏈可能聚集在腎臟和心臟等器官中，并對其造成損害［16］。當單克隆免疫球蛋白與腎損害同時出現(xiàn)時，有必要排除另一種疾?。壕哂心I臟意義的單克隆球蛋白?。∕GRS）。MGRS的概念于2012年首次提出［17］，是一組以單克隆免疫球蛋白在腎臟中沉積為特征的疾病，這個概念的提出解決了MGUS 合并腎損害的診治問題，是血液科、腎內科和病理科學界的一大進步［18］。與MGUS 的良性病程不同，MGRS 的病程呈進展性，可出現(xiàn)腎功能衰竭、死亡等不良結局［19］。Steiner 等［20］針對 2 935 例被診斷為 MGUS 的病例研究后發(fā)現(xiàn)，其中有44 例應診斷為MGRS，MGRS 病例進展為MM 的可能性更高。若本病例的腎損傷與單克隆免疫球蛋白沉積有關，那該病例的診斷將會變成MDS伴MGRS。