王嫻慧，張曉甦

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院，南京 210000）

外陰硬化性苔蘚（vulvar lichen sclerosus,VLS）是一種常見的外陰慢性炎癥性非瘤樣皮膚病變，以外陰、肛周皮膚變薄、色素減退呈白色病變?yōu)橹饕卣?，瘙癢并伴有外陰灼燒感是其最顯著的癥狀，晚期可出現(xiàn)性交困難，兒童患者一般伴有排尿困難。本病的發(fā)病率尚不清楚，據(jù)國外一所普通婦科診所的報(bào)告估計(jì)大約在1.7%[1]，但極有可能被低估。發(fā)病年齡有兩個(gè)高峰期，分別是青春期前和絕經(jīng)后，一般認(rèn)為最多見于絕經(jīng)后婦女。到目前為止，我國未做過全國性的相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查研究，但2018 年Yang 等[2]一項(xiàng)對(duì)129 例VLS 患者的單中心回顧性研究顯示，129 例患者的發(fā)病年齡呈正態(tài)分布，高峰在25～30 歲，其相關(guān)猜測(cè)可能與現(xiàn)代女性保健意識(shí)增強(qiáng)有關(guān)，但這也提醒我們應(yīng)加強(qiáng)對(duì)育齡期女性VLS 患病率的關(guān)注。由于VLS 確切的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，因此尚不存在明確的治療方法。本文旨在通過綜合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，認(rèn)識(shí)并分析有關(guān)VLS的病因和治療的最新知識(shí)，現(xiàn)綜述如下。

1 發(fā)病機(jī)制

到目前為止，VLS 的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚。但有證據(jù)表明，大部分導(dǎo)致VLS發(fā)生的致病機(jī)制均是在易感遺傳背景下起作用，而可疑的觸發(fā)因素導(dǎo)致了疾病的發(fā)生。有研究顯示，免疫反應(yīng)異常和慢性炎癥，以及促進(jìn)成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)和活性、膠原蛋白的異常合成是VLS 發(fā)病的主要致病機(jī)制[3-5]。但免疫反應(yīng)異常和病理變化之間的順序，以及潛在觸發(fā)因素的作用，目前尚未清楚。

1.1 易感遺傳因素

多項(xiàng)研究表明，VLS具有家族史[6-7]，12%VLS患者的一級(jí)親屬也是VLS患者，同卵和異卵雙胞胎的VLS病例報(bào)告也支持遺傳機(jī)制[6,8]。此外，對(duì)VLS的遺傳易感性觀點(diǎn)的研究也因VLS 與調(diào)節(jié)人類白細(xì)胞Ⅱ類抗原（HLAⅡ類抗原）的基因的顯著正相關(guān)而進(jìn)一步增強(qiáng)[9]。HLAⅡ類抗原是體液免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。其中，HLA-DQ7出現(xiàn)在50%的成年女性和66%的青春期前女性中，這表明HLA-DQ7 可能在VLS易感性中起作用[10-11]。此外，與對(duì)照組相比，HLA-DR12 和單體型DRB1*12/DQB1*0301/04/09/010在VLS患者中出現(xiàn)的頻率更高，而DR17和單體型DRB1*0301/04/DQB1*0201/02/03 的頻率降低，可證明前者在VLS易感性中起作用，后者在VLS的發(fā)病中起保護(hù)作用[9-11]。DRB1*13 在不伴有自身免疫性疾病的VLS 患者中出現(xiàn)的頻率明顯高于伴自身免疫性疾病的VLS患者，推測(cè)DRB1*13可能對(duì)與VLS 相關(guān)的自身免疫病的發(fā)生起保護(hù)作用[9]。另外，還有一些研究對(duì)比了VLS患者和正常親屬的基因組發(fā)現(xiàn)，具有免疫調(diào)節(jié)或腫瘤抑制活性的蛋白的基因如CD177、CD200、ANKRD18A和LATS2 出現(xiàn)了反復(fù)出現(xiàn)的生殖系變異[12]，還有CDKN2a、TP53、KRAS、DAPK1和RARβ等一些癌基因出現(xiàn)了表觀遺傳學(xué)改變，這表明，在VLS中，遺傳易感性反映了基因表達(dá)變異的累積效應(yīng)，從而導(dǎo)致了疾病易感性，而易感性需要與外源性因素相互作用才能導(dǎo)致疾病[5]。

1.2 自身免疫異常

多項(xiàng)研究表明，VLS與自身免疫性疾病有很強(qiáng)的相關(guān)性[13-14]。VLS患者最常見的自身免疫性疾病包括自身免疫性甲狀腺炎、斑禿、白癜風(fēng)、惡性貧血和銀屑病等。VLS 的基因表達(dá)圖譜進(jìn)一步表明VLS 是一種由Ⅰ型T 輔助細(xì)胞（ThⅠ）反應(yīng)上調(diào)介導(dǎo)的免疫性疾病，ThⅠ型細(xì)胞因子和IL-1、IL-7、IL-15、IFN-γ、TNF-α 均在VLS 患者受影響組織中表達(dá)上調(diào)，這支持了ThⅠ反應(yīng)和VLS的發(fā)展之間存在既定關(guān)聯(lián)[15-16]。MicroRNAs（miR-155）是一種小的內(nèi)源性RNA 分子，能夠參與促進(jìn)ThⅠ分化。當(dāng)miR-155過表達(dá)時(shí)可通過降低T調(diào)節(jié)（Treg）細(xì)胞的活性，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)自身抗原的免疫耐受性受損和自身免疫。Treg 細(xì)胞通過IL-10 和TGF-β 的產(chǎn)生發(fā)揮其抑制活性[17]，與對(duì)照組相比miR-155的表達(dá)增加了9.5倍，CD3+、CD4+、CD8+和FOXP3+Treg細(xì)胞也存在顯著的計(jì)數(shù)增加，但I(xiàn)L-10的表達(dá)減少，而TGF-β與對(duì)照組相同[15,18-19]。由此推測(cè)，miR-155 可能具有誘導(dǎo)自身免疫的作用。

對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白I（ECMI）和基底膜BP180、BP230自身抗體的研究也是本病發(fā)病機(jī)制研究的重點(diǎn)，Oyama 等[20]和Sercu 等[21]發(fā)現(xiàn)，針對(duì)ECMI 的自身抗體，會(huì)破壞ECMI 與Ⅳ型膠原和基底膜聚糖（Perlecan）的功能結(jié)合，而較小程度影響與基質(zhì)金屬肽酶9（MMP9）的通常調(diào)節(jié)結(jié)合，導(dǎo)致在VLS 中觀察到局部基底膜被破壞，這一發(fā)現(xiàn)為體液自身免疫在VLS 這種慢性炎癥性疾病的病因?qū)W中提供了進(jìn)一步的證據(jù)。然而，有學(xué)者懷疑自身抗體和體液自身免疫的形成是一種附帶現(xiàn)象，即這是表位擴(kuò)展的結(jié)果[5,22]，而不是主要的致病機(jī)制。另外自身抗體的形成可能與“氧化應(yīng)激”有關(guān)，慢性炎癥產(chǎn)生的活性氧（ROS）觸發(fā)“氧化應(yīng)激”，引起的脂質(zhì)、DNA 和蛋白質(zhì)的氧化損傷，導(dǎo)致大分子水平的結(jié)構(gòu)變化，ROS與凋亡大分子之間的持續(xù)相互作用，產(chǎn)生新的表位，從而導(dǎo)致自身免疫的發(fā)生。而氧化過程會(huì)導(dǎo)致硬化癥、自身免疫和癌癥的形成，進(jìn)而引起真皮血管收縮和損傷，加劇氧化應(yīng)激，從而加速VLS 疾病的進(jìn)一步發(fā)展[23]。

1.3 膠原蛋白代謝異常

促進(jìn)成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)和活性，以及膠原蛋白的異常合成和硬化組織的形成也是研究VLS 發(fā)病機(jī)制的重點(diǎn)[4]。miR-155 過表達(dá)可下調(diào)腫瘤抑制基因FOXO3和CDKN1B的表達(dá)[24]，從而促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和持久性，導(dǎo)致硬化組織的形成。因此，miR-155 可能通過誘導(dǎo)自身免疫和增強(qiáng)成纖維細(xì)胞的增殖而參與VLS 的發(fā)病和發(fā)展。最近的研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ型和Ⅲ型膠原均在VLS 患者組織中過度表達(dá)，且發(fā)現(xiàn)半乳糖凝集素-7（galectin-7）是一種在P53 調(diào)節(jié)下的角質(zhì)蛋白，同樣在其組織中具有高表達(dá)表現(xiàn)，于是猜測(cè)galectin-7可能通過旁分泌信號(hào)從在表皮中合成galectin-7 的角化上皮細(xì)胞到達(dá)真皮成纖維細(xì)胞的表面受體，從而下調(diào)成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)并增加膠原Ⅰ和Ⅲ的轉(zhuǎn)錄，以達(dá)到對(duì)真皮成纖維細(xì)胞的雙重影響[4,25]。此外，還有學(xué)者懷疑硬皮病纖維化的中介物TGF-β 也可能參與VLS 組織硬化的發(fā)生，但缺乏足夠且強(qiáng)有力的證據(jù)，而隨后的研究發(fā)現(xiàn)，它的遠(yuǎn)親家族成員GDF-15與對(duì)照組相比，其在VLS 患者成纖維細(xì)胞中的水平顯著升高[26]。雖然這些研究均未明確指明其在VLS 發(fā)病中的具體作用，但均強(qiáng)調(diào)了成纖維細(xì)胞可能通過多種途徑在VLS生理病理中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

1.4 觸發(fā)因素

根據(jù)目前的資料來看，VLS的發(fā)病嚴(yán)格意義上不能歸因于任何特定的病原體，那么內(nèi)、外源性刺激對(duì)免疫反應(yīng)和炎癥狀態(tài)的激活和持續(xù)影響似乎是有可能的。多種異質(zhì)性因素通過不同機(jī)制誘導(dǎo)自身免疫，這也就解釋了為何關(guān)于這方面的研究一直會(huì)產(chǎn)生爭(zhēng)議的問題。

1.4.1 性激素

有研究發(fā)現(xiàn)，青春期前和絕經(jīng)期女性的發(fā)病率最高，原因可能與低雄激素狀態(tài)有關(guān)[27]。Friedrich等[28]發(fā)現(xiàn)VLS患者在使用雄激素治療前，血清雄激素水平較低，而治療過程中雄激素水平升高，他們猜測(cè)可能與參與雄激素外周代謝相關(guān)的5α 還原酶存在缺陷有關(guān)。然而，另一項(xiàng)研究并沒有觀察到激素水平的任何變化[29]。這一發(fā)現(xiàn)為生殖器和生殖器外皮膚缺乏雄激素受體的觀點(diǎn)提供了證據(jù)[30]，這也解釋了局部睪酮治療缺乏療效的原因。

1.4.2 感染

有研究稱伯氏疏螺旋體、人乳頭瘤病毒（HPV）、丙型肝炎病毒、EB病毒和SARS-CoV-2等病毒感染與VLS 的發(fā)病有關(guān)。然而，事實(shí)上，并沒有相關(guān)確切的報(bào)道能夠證明雙方的相關(guān)性。相反，有研究報(bào)道，在VLS 患者中并未檢測(cè)出HPV 病毒，即使有少數(shù)VLS患者感染HPV病毒，他們也推測(cè)這可能是一種疊加在VLS病變上的病毒感染。

1.4.3 創(chuàng)傷和慢性刺激

創(chuàng)傷和慢性刺激被認(rèn)為是導(dǎo)致VLS 發(fā)病的病因之一。在VLS 中發(fā)現(xiàn)了Koebner 現(xiàn)象，也稱為同構(gòu)反應(yīng)，是指在皮膚損傷部位發(fā)生的損傷。有研究報(bào)道，VLS 曾見于生殖器首飾患者以及手術(shù)、外傷和器械檢查后，且在移植物和包皮環(huán)切瘢痕中復(fù)發(fā)[31]。另外，尿液的慢性刺激以及男性包皮造成的閉塞和潮濕的環(huán)境，也有可能是生殖器硬化性苔蘚發(fā)展的進(jìn)一步允許條件[32]。然而，在隨后的研究發(fā)現(xiàn)有生殖器硬化性苔蘚和無生殖器硬化性苔蘚的男性之間的尿液成分并無顯著差異[32]。

2 治療

2.1 一線治療

根據(jù)患者的病史和臨床癥狀，即可做出VLS的臨床診斷，若臨床表現(xiàn)不典型，診斷存疑，或不能排除其他惡性病變，則可進(jìn)行組織活檢，組織病理學(xué)是VLS 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。VLS 的治療以緩解瘙癢和疼痛的癥狀，防止瘢痕形成造成解剖變化，并可能防止惡性轉(zhuǎn)化為目的，其治療分為2 個(gè)階段：（1）誘導(dǎo)緩解；（2）維持治療?，F(xiàn)在公認(rèn)的一線治療藥物為外用皮質(zhì)類固醇（TCS）。早在1991 年強(qiáng)效TCS藥物0.05%丙酸氯倍他索就被證實(shí)是安全且有效的，然而在此之前因使用弱效TCS而導(dǎo)致治療效果并不理想。因此，VLS 曾被認(rèn)為是非常難以治療的。而事實(shí)上，VLS 對(duì)于TCS 的反應(yīng)非常敏感，許多關(guān)于有效和強(qiáng)效TCS 治療效果的進(jìn)一步研究已被證實(shí)，若治療未見效果，則應(yīng)考慮其他因素如惡性腫瘤、感染等的干擾。0.1%呋喃莫米松的療效相當(dāng)于0.05%丙酸氯倍他索，有研究表明，幾乎在所有情況下，其他效力相當(dāng)?shù)腡CS依然能夠取得良好的治療效果[33]。

誘導(dǎo)緩解的機(jī)制各不相同，但公認(rèn)的是，最初應(yīng)使用有效或強(qiáng)效TCS。歐洲、英國、澳大利亞和包括中國的專家共識(shí)建議將0.05%丙酸氯倍他索作為誘導(dǎo)緩解的一線藥物[34-37]，但治療應(yīng)以個(gè)體反應(yīng)為指導(dǎo)，不存在單一的治療方法，并指出誘導(dǎo)緩解階段應(yīng)是3個(gè)月，其方法是：每天1次共4周，然后隔天1 次，持續(xù)4 周，最后每周2 次，持續(xù)4 周，共3 個(gè)月。各國共識(shí)均認(rèn)為治療后隨訪很重要，因?yàn)閂LS非常容易復(fù)發(fā)，并有惡變可能，建議治療后第3個(gè)月和第6 個(gè)月，之后每6～12 個(gè)月隨訪1 次，我國建議治療后隨訪3 次，分別為第3、第6、第12 個(gè)月，之后每6～12個(gè)月隨訪1次[37]。并且在隨訪時(shí)，告訴患者必須進(jìn)行維持治療，并解釋這樣做的原因是為了防止癌癥和瘢痕的形成。另外，多國共識(shí)和研究也證明妊娠和哺乳期外用TCS 是安全有效的[34-38]，這為妊娠期VLS的治療提供了依據(jù)。

雖然VLS的正確診斷和初步治療非常重要，但長(zhǎng)期控制才能確保患者的安全。有研究表明VLS患者發(fā)展為外陰鱗狀細(xì)胞癌（SCC）的風(fēng)險(xiǎn)為3.5%～6%[34,36,39]，發(fā)生外陰黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的341倍[40]。長(zhǎng)期TCS治療可降低腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并維持解剖結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，我國和澳大利亞共識(shí)均支持在進(jìn)行初步治療后已達(dá)到皮膚紋理和顏色接近正?；蚧謴?fù)正常的VLS患者，后續(xù)行終生TCS維持治療，并按照個(gè)人情況在治療過程中調(diào)整用藥劑量和頻次甚至治療方案，而歐洲和英國共識(shí)則更傾向于“按需”治療，即在維持治療期間只治療活動(dòng)期VLS[34-37]，因?yàn)橛袑W(xué)者認(rèn)為，長(zhǎng)期TCS 會(huì)造成生殖器萎縮、皮炎等副作用，而澳大利亞一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)8年的前瞻性研究則證明了長(zhǎng)期TCS的副作用很小且可逆，僅限于皮膚脆弱和紅斑，而且順從治療者沒有一人患上癌癥，95%以上的患者沒有進(jìn)一步的疾病進(jìn)展和疤痕形成[41]。因此，僅用來控制癥狀的“按需”治療方案可能需要重新評(píng)估。

2.2 其他治療

TCS雖然是用于治療任何程度VLS的金標(biāo)準(zhǔn)，但臨床上仍存在頑固性VLS，以及對(duì)TCS耐藥或者對(duì)TCS不耐受的患者。針對(duì)這類患者，近年來國內(nèi)外學(xué)者均致力于尋求TCS 療法的替代治療。比如在藥物治療方面，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CIs）[42]、雄激素和黃體酮、維甲酸乳膏[43]等局部用藥均有研究報(bào)道對(duì)小部分VLS患者的有效性，但初始療效的確切性，長(zhǎng)期使用的安全性，以及缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和遠(yuǎn)期隨訪數(shù)據(jù)的支持，均使它們只能作為TCS 療法的輔助治療[37]。因此，各國專家學(xué)者近年來更傾向于對(duì)物理療法的探索。超聲、激光、光動(dòng)力、冷凍、平滑肌電刺激等療法在國內(nèi)外均有臨床成功病例的報(bào)道，但同樣缺乏大數(shù)據(jù)支持及前瞻性的研究。對(duì)此，我國和國外專家共識(shí)提出將物理療法作為VLS的二線治療，可用于部分保守治療無效或藥物不耐受的患者[37,43]。脂肪移植和脂肪與富血小板血漿（PRP）的聯(lián)合治療是一種減少真皮纖維化的新型再生療法，自體脂肪移植雖在臨床應(yīng)用上并不罕見，但用于治療VLS 卻是最近15 年才興起，國外有少數(shù)成功病例和相關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)道[44]，但在國內(nèi)卻缺乏相關(guān)領(lǐng)域的研究。

3 總結(jié)

VLS是一種慢性炎癥性疾病，可發(fā)生于任何年齡段，其發(fā)病率可能被低估。臨床表現(xiàn)主要為外陰白色病變，伴瘙癢、性功能障礙、慢性外陰疼痛及排尿困難等癥狀，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，根據(jù)目前研究來看，它可能與遺傳易感因素、自身免疫異常和慢性炎癥、膠原蛋白代謝異常及其他觸發(fā)因素有關(guān)，本病容易復(fù)發(fā)，且有癌變風(fēng)險(xiǎn)，因此需要盡早發(fā)現(xiàn)，盡早治療。TCS 為一線治療藥物，多項(xiàng)研究證明其安全、經(jīng)濟(jì)和有效，終生維持治療可降低癌變風(fēng)險(xiǎn)，有效控制疾病進(jìn)展和外陰解剖結(jié)構(gòu)改變，提高患者生活質(zhì)量。對(duì)于頑固性VLS患者，可嘗試應(yīng)用二線治療聯(lián)合藥物治療，但長(zhǎng)期治療的安全性缺乏大樣本前瞻性研究。因此，關(guān)于VLS發(fā)病機(jī)制及治療的進(jìn)一步的探索，還需要大樣本、深層次的前瞻性數(shù)據(jù)調(diào)查。