唐伍麗，李康

作者單位：1.重慶醫(yī)科大學，重慶 400016；2.重慶市人民醫(yī)院放射科，重慶 401147

克羅恩病（Crohn's disease, CD）是一種病因不明的慢性進行性炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease, IBD），可累及消化道任何部位[1]。其典型臨床表現(xiàn)為腹痛、慢性腹瀉、體質(zhì)量減輕和疲勞[2]。研究表明，該病在西方國家發(fā)病率較高，如北美CD發(fā)病率為每10萬人年0～20.2例，歐洲為每10萬人年0.3～12.7 例[3]。隨著影響胃腸道的微生物群和表觀遺傳學的飲食及環(huán)境的西化，亞洲國家CD 患病率正迅速上升[3-6]。例如，在2001 至2015 年間，中國臺灣地區(qū)該病的患病率從每10萬人0.6例增加到了3.9例[7]。CD好發(fā)于30歲以下青年，需要及時并且長期維持治療以預防疾病復發(fā)和腸道并發(fā)癥[8]。CD的慢性進行性病程及復發(fā)和緩解交替的特點使患者的生活質(zhì)量顯著下降，同時也給患者帶來了沉重的經(jīng)濟負擔[9]。因此，CD的發(fā)病機制、診斷和治療逐漸引起社會各界重視。

功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）是指快速動態(tài)檢測靜脈血氧狀態(tài)變化而引起MR 信號產(chǎn)生微小差異的一種非侵入性的MRI 技術[10]。fMRI 分為任務態(tài)fMRI（task-state fMRI, t-fMRI）和靜息態(tài)fMRI（resting-state fMRI, rs-fMRI）[11]。t-fMRI要求被試者執(zhí)行如運動、語言、記憶、視覺等針對單一功能的特定任務；rs-fMRI則反映了無任務限制狀態(tài)下的腦功能[12]。最近，fMRI已被廣泛用于研究腸易激綜合征、潰瘍性結腸炎和CD 患者的腦灰質(zhì)結構變化[13]。且隨著fMRI 的日益普及，在與CD 相關的神經(jīng)成像研究中，患者腦部結構或功能異常的發(fā)現(xiàn)越來越多[14]。

研究表明，IBD患者出現(xiàn)焦慮、抑郁癥狀的風險增加，其中高達1/3 和1/4 的患者分別受到焦慮和抑郁癥狀影響，且CD患者比潰瘍性結腸炎患者和健康對照組更易出現(xiàn)心理障礙癥狀[15-17]。據(jù)一項2000 多名IBD 患者的前瞻性研究顯示，同時患有抑郁癥的IBD 患者臨床復發(fā)時間明顯縮短[18]。由于緩解期CD 持續(xù)存在復發(fā)風險，導致患者心理壓力較大，這種長期的不確定情況可能導致患者焦慮，而長期處于焦慮狀態(tài)又可能促使疾病復發(fā)[19]。腦—腸軸是指人類腸道微生物群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)形成的雙向通信途徑[20]。越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物群可以通過腦—腸軸調(diào)節(jié)大腦功能和相應的行為[21-22]。臨床活動性IBD 患者異常的焦慮量表評分也為腦—腸軸的相互作用提供了有力證據(jù)[23]。此外，腸道微生物群變化也被廣泛報道于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，例如阿爾茨海默病、自閉癥、帕金森病等，進一步證明了大腦和腸道的相互作用[24]。腦—腸軸對CD 患者胃腸道癥狀起著調(diào)節(jié)作用，而胃腸道癥狀的反復出現(xiàn)又可能引起患者精神心理狀態(tài)改變，從而在患者腦結構或功能上表現(xiàn)出異常。因此，本文對CD 患者腦結構和功能改變的MRI研究進展進行綜述。

1 CD患者腦結構MRI

基于體素的形態(tài)學測量利用高分辨率3D T1WI 在體素水平上對腦組織密度和體積進行量化，是分析大腦結構功能的常用方法之一。在一項關于CD 患者腦結構和功能的薈萃分析中顯示，患者額葉內(nèi)側回的灰質(zhì)體積（gray matter volume, GMV）減少[25]。Thomann等[26]使用聯(lián)合獨立分析也檢測出IBD 患者額中回和顳中回的GMV 發(fā)生改變。最近的一項研究表明[14]，CD 患者左側島葉背側前部和雙側島葉后部的GMV減少；當把焦慮和抑郁作為協(xié)變量納入分析后，左側島葉背側前部的GMV 差異不顯著。在伴有焦慮癥的腸易激綜合征患者中也發(fā)現(xiàn)了相似的結果，包括額葉、島葉等涉及情緒處理相關的腦區(qū)表現(xiàn)出GMV 下降[27]。這說明這些腦區(qū)可能在CD 患者情緒改變上發(fā)揮著重要作用。在伴或不伴腹痛的CD 患者間也存在GMV 差異，腹痛患者在島葉、前扣帶皮層、輔助運動區(qū)和背外側前額葉皮質(zhì)中表現(xiàn)出較低的GMV，且腦島和前扣帶皮層的GMV 與患者腹痛嚴重程度之間的負相關關系表明這些結構可能參與內(nèi)臟疼痛的處理[28]。此外，病程長短也會使患者的大腦結構發(fā)生相應改變。研究顯示[29]，右前扣帶回、背內(nèi)側前額葉皮質(zhì)、左側島葉的GMV 以及左側島葉、眶額皮質(zhì)的皮質(zhì)厚度與病程呈負相關。這表明更長的病程將會導致多個腦區(qū)的GMV或皮質(zhì)厚度減小，從而使得患者的認知、情緒、疼痛感受等發(fā)生相應改變。

然而，在其他的一些關于IBD或CD患者腦功能的研究中，并未發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)灰質(zhì)結構上的變化，這可能是由于研究的樣本量或研究中所選取的感興趣區(qū)以及納入標準的不同，所以導致各研究間得出的結果存在差異[30-33]。

2 CD患者的腦fMRI

2.1 t-fMRI

t-fMRI要求受試者配合完成某項指定任務或給與受試者某種刺激，從而激發(fā)相應腦區(qū)功能改變。Nair等[34]使用一項言語流暢性任務來測試患者的認知功能。研究結果顯示，患者雙側大腦半球激活更強，并且年輕CD 患者與老年對照組之間的任務激活模式相似，這表明該病緩解期患者的認知功能可能表現(xiàn)出加速衰老的跡象。Agostini等[35-36]使用Stroop 任務發(fā)現(xiàn)CD 患者內(nèi)側顳葉、腦島、殼核和小腦的激活減少，而中扣帶皮層的激活增加，且患者和對照組在靜息狀態(tài)時中扣帶回的功能連接沒有差異，因此表明兩組中扣帶回皮層活動的差異是由Stroop 任務引起的，這說明該病活動期患者在應激適應方面與緩解期患者和對照組間存在差異。Gray等[37]通過內(nèi)隱聯(lián)想任務發(fā)現(xiàn)抗腫瘤壞死因子α 治療可降低IBD 患者內(nèi)臟敏感性，改善與杏仁核功能相關的認知情感偏差，由于循環(huán)中腫瘤壞死因子α 的增加與患者胃腸道癥狀、抑郁或焦慮的程度有關，故該項研究發(fā)現(xiàn)抗腫瘤壞死因子α 治療可減輕CD患者的焦慮抑郁癥狀。此外，CD 腦白質(zhì)微觀結構的相關研究顯示，患者與語言功能相關的白質(zhì)束出現(xiàn)顯著變化，且其變化量與患者焦慮水平、病程長短具有相關性[38]。在上述CD 患者腦t-fMRI 的研究中均出現(xiàn)了不同腦區(qū)的異常激活，其中主要涉及認知情感和內(nèi)臟敏感性相關腦區(qū)，這表明神經(jīng)機制變化可能為患者認知和情感反應改變提供重要支持。

2.2 rs-fMRI

2.2.1 局部一致性及低頻振幅分析

局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）分別描述了相鄰體素區(qū)域活動步調(diào)的一致性和單個體素區(qū)域活動強度，兩者均是描述靜息態(tài)影像的重要特征。CD 患者相關腦區(qū)ReHo 改變與疾病活動程度、患者心理狀態(tài)密切相關。例如，Huang等[13]研究發(fā)現(xiàn)活動期患者額上回內(nèi)側、額中回的ReHo值較健康對照組高，中央后回、輔助運動區(qū)、顳中回的ReHo 值較低；而緩解期患者中央前、后回及殼核的ReHo 值較低；此外，該項研究還發(fā)現(xiàn)患者部分腦區(qū)ReHo 值改變與心理障礙評分具有相關性，如額中回ReHo 值與患者的強迫、抑郁、偏執(zhí)評分呈正相關。這表明CD 患者腦功能狀態(tài)與疾病活動程度有關，可能是由于活動期患者臨床癥狀更明顯，常需要住院治療，生活質(zhì)量更低，因此對患者的心理狀態(tài)影響更大。

CD 患者ALFF 相關研究顯示，海馬、前扣帶回、島葉、額上回和楔前葉等腦區(qū)的ALFF值較高[39]。而楔前葉、島葉、扣帶回等區(qū)域的ALFF 改變是焦慮或抑郁癥患者的特征性表現(xiàn)[40-41]。因此，CD患者腦功能改變可能是其焦慮、抑郁癥狀發(fā)生率較健康人群高的重要原因之一。然而，Li 等[42]針對CD 患者靜息態(tài)腦功能變化的研究結果顯示，扣帶回、額上回的ALFF 變化雖與上述研究相同，但左側海馬區(qū)域相反，即ALFF 值減低。這與活動性潰瘍性結腸炎海馬區(qū)ALFF變化一致[43]。由于海馬區(qū)的功能主要涉及記憶儲存和空間信息處理，且鮮有研究報道CD患者出現(xiàn)記憶力減退，故上述研究海馬區(qū)ALFF變化不一致可能是受到了患者年齡或其他混雜因素的影響。

2.2.2 功能連接分析

功能連接是描述不同腦區(qū)之間關系強弱的一種分析方法，其在CD 患者腦功能分析中應用最為廣泛。功能連接主要分為感興趣區(qū)（region of interest, ROI）分析和獨立成分分析（independent component analysis, ICA）。應用ROI 分析方法，多項研究[14,32,42,44]報道了扣帶回與包括中央后回、顳中回在內(nèi)的多個腦區(qū)功能連接強度異常?？蹘Щ厥沁吘壪到y(tǒng)的重要組成部分，尤其是前扣帶回能協(xié)調(diào)多個大腦區(qū)域的信號，是操縱情緒行為和認知功能的樞紐[44]。因此，CD患者扣帶回功能連接異常表明多個腦區(qū)協(xié)同作用參與患者的情緒處理與認知改變。

對比ROI 分析，算法較為復雜的ICA 在CD 患者腦功能連接分析中運用較少。由于ICA 是對所有的血氧信號數(shù)據(jù)集進行分析，故不需要事先確定ROI。通過ICA 發(fā)現(xiàn)，慢性腹痛可能會影響患者的腦功能連接。如Kornelsen 等[31]的研究顯示患者小腦、視覺和突顯網(wǎng)絡的功能連接改變；Li等[45]的研究結果同樣顯示患者的視覺和語言網(wǎng)絡發(fā)生改變，CD 患者長時間受到慢性腹痛的刺激，這可能是其視覺區(qū)域表現(xiàn)異常的原因。同時，在潰瘍性結腸炎腦功能的相關研究中，也發(fā)現(xiàn)慢性腸道炎癥和腹痛對大腦網(wǎng)絡組織有持久的影響，即使腸道炎癥已經(jīng)減輕，這種影響也可能在潰瘍性結腸炎患者的臨床表現(xiàn)中發(fā)揮作用[46]。此外，病程長短也可能使患者的功能連接強度發(fā)生改變，如小腦和輔助運動區(qū)、額上回之間的連接強度與病程呈負相關，而小腦半球內(nèi)和半球間的連接性與病程呈正相關[47-48]。

ReHo、ALFF、功能連接均是rs-fMRI 的重要分析方法，其中ReHo、ALFF 反映局部腦區(qū)的功能變化，而功能連接研究不同腦區(qū)之間的相互作用，三者聯(lián)合分析能夠反映患者大腦網(wǎng)絡變化的完整信息。上述靜息態(tài)分析顯示患者多個腦區(qū)功能改變，并且與患者的認知、情緒聯(lián)系密切，這與任務態(tài)研究得出的結論相似，提示臨床治療CD 時，不僅要關注腸道癥狀，還需重視患者的精神、心理狀態(tài)。但目前的文獻研究方法各異且研究結果涉及腦區(qū)眾多，混雜因素干擾較大，因此有必要設計更加嚴密、周全的試驗方案進一步驗證。

3 總結與展望

綜上所述，CD患者多個腦區(qū)結構和功能發(fā)生改變，特別是扣帶回、額葉、腦島等與認知控制、情緒調(diào)節(jié)、疼痛處理的相關腦區(qū)，為該病的復發(fā)以及患者焦慮抑郁情緒的產(chǎn)生提供了神經(jīng)影像學基礎。以上幾種fMRI 研究方法相結合可以更好地評估患者大腦結構和內(nèi)部神經(jīng)網(wǎng)絡的改變。雖然目前CD 患者腦結構功能改變的相關研究較多，但多數(shù)研究結果不一致。這可能是由于大多數(shù)研究受到樣本量的限制，且患者病程、有無腹痛、性別年齡比例、疾病亞型、免疫抑制劑的使用等均可能對大腦結構功能產(chǎn)生不同程度的影響。目前的研究大部分是對緩解期患者進行的橫斷面研究，無法確定大腦結構功能異常與疾病發(fā)生發(fā)展之間的潛在因果關系。因此，未來的研究應更多地傾向于縱向研究，將活動期與緩解期進行對比，同時擴大樣本量以挖掘更多可靠的結果，為CD 患者治療策略的優(yōu)化提供更加可靠的依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。