羅敏，劉紅，張國(guó)楠

610054成都，電子科技大學(xué) 醫(yī)學(xué)院(羅敏)； 610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 婦科腫瘤中心(羅敏、劉紅、張國(guó)楠)

宮頸癌是最常見的女性生殖道惡性腫瘤，發(fā)病率在我國(guó)女性惡性腫瘤中居第2位，位于乳腺癌之后。目前宮頸癌主要的治療手段有手術(shù)、放療及化療等，這些治療方式顯著提高了患者的生存率，但仍有20%～40%的病人在初次治療后1～2年內(nèi)面臨復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[1]。宮頸癌的轉(zhuǎn)移方式主要是局部浸潤(rùn)擴(kuò)散與淋巴途徑轉(zhuǎn)移，晚期也可通過血液循環(huán)轉(zhuǎn)移，宮頸癌肺轉(zhuǎn)移為常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位。肺轉(zhuǎn)移在所有宮頸癌的發(fā)生率為2%～9%之間[2]。從宮頸癌初始治療到發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的平均時(shí)間為2～46個(gè)月[3]。肺轉(zhuǎn)移的中位生存期為18個(gè)月，2年和5年生存率分別為37.7%和7.5%[4-5]。如何早期預(yù)測(cè)宮頸癌發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的高危因素，并進(jìn)行有效的隨訪監(jiān)測(cè)是改善宮頸癌肺轉(zhuǎn)移預(yù)后的關(guān)鍵因素。本文將從宮頸癌肺轉(zhuǎn)移的診斷、預(yù)測(cè)肺轉(zhuǎn)移的高危因素、治療及預(yù)后方面進(jìn)行綜述。

1 宮頸癌肺轉(zhuǎn)移的診斷

肺轉(zhuǎn)移初發(fā)現(xiàn)時(shí)臨床癥狀可表現(xiàn)為咳嗽、氣緊、胸痛、咯血、發(fā)熱等，也有許多患者缺乏特異性癥狀，從病理學(xué)角度來看，早期癥狀不易發(fā)現(xiàn)的原因與肺轉(zhuǎn)移主要侵犯肺間質(zhì)，氣道刺激癥狀很少有關(guān)。血清腫瘤標(biāo)志物如鱗狀細(xì)胞相關(guān)抗原和癌胚抗原升高可以監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)，但不是肺轉(zhuǎn)移的特殊表現(xiàn)，常規(guī)的胸片和CT隨訪或PET-CT可以早期發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移灶。肺轉(zhuǎn)移是血行傳播的繼發(fā)性疾病，通常表現(xiàn)為單個(gè)或多發(fā)結(jié)節(jié)[2,6]。隨著腫瘤患者就醫(yī)意識(shí)的增強(qiáng)及醫(yī)院隨訪技術(shù)的不斷提高，能夠更早發(fā)現(xiàn)更小的轉(zhuǎn)移灶，肺轉(zhuǎn)移的檢出率得到有效提高。孤立肺結(jié)節(jié)的情況下需區(qū)分肺部轉(zhuǎn)移灶、原發(fā)肺癌和良性腫瘤[7]。研究中發(fā)現(xiàn)CT敏感性高于胸片，特別是高分辨率薄層CT可以看到直徑最小為1 mm的肺結(jié)節(jié)，大大提高了早期肺轉(zhuǎn)移的診斷率，并能清楚地反映腫瘤的位置、大小、數(shù)目及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。

2 預(yù)測(cè)宮頸癌肺轉(zhuǎn)移的高危因素

肺是宮頸癌最常見的血行轉(zhuǎn)移的器官。任何影響宮頸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的因素也是肺轉(zhuǎn)移的高危因素。宮旁受累、陰道切緣受累和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是與宮頸癌復(fù)發(fā)率增加和生存率降低相關(guān)的高風(fēng)險(xiǎn)因素，間質(zhì)浸潤(rùn)深度和淋巴脈管浸潤(rùn)是中等危險(xiǎn)因素[8]。有研究指出非鱗癌、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[9-10]。盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的肺轉(zhuǎn)移率為6.4%，而陽性為11.3%，術(shù)后盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的患者檢測(cè)到肺轉(zhuǎn)移的時(shí)間間隔較陽性患者長(zhǎng)(4～102月vs9～56月)[4]。同時(shí)有研究指出高齡(大于65歲)、臨床分期晚和腫瘤分化差與發(fā)生肺轉(zhuǎn)移相關(guān)[9]。腫瘤直徑大于4cm是肺轉(zhuǎn)移的高危因素[10]。隨著宮頸癌臨床分期的增高，肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也逐漸升高[11]。另有研究表明局部晚期宮頸癌在手術(shù)后更容易出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，因此應(yīng)合理恰當(dāng)選擇手術(shù)適應(yīng)證，或可考慮手術(shù)前行新輔助化療以降低腫瘤細(xì)胞活力，減少術(shù)中轉(zhuǎn)移，消滅微小轉(zhuǎn)移灶，從而減少術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生[3]。

3 宮頸癌肺轉(zhuǎn)移的治療

3.1 肺轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)切除治療

肺轉(zhuǎn)移瘤切除手術(shù)的決定應(yīng)該基于轉(zhuǎn)移性病變的位置和數(shù)量，還有患者的一般狀況[2]。在手術(shù)切除肺轉(zhuǎn)移瘤時(shí)應(yīng)遵循以下原則:1)患者可耐受手術(shù)治療;2)所有肺轉(zhuǎn)移瘤能被完全切除;3)切除后仍有足夠功能的殘留肺組織;4)宮頸腫瘤無復(fù)發(fā)或可控;5)無肺外轉(zhuǎn)移證據(jù);6)沒有更好的治療措施可以選擇[12-15]。不論單側(cè)肺轉(zhuǎn)移還是雙側(cè)肺轉(zhuǎn)移，肺轉(zhuǎn)移性病變的手術(shù)方式都取決于病變的大小和數(shù)量。楔形切除術(shù)適用于<3 cm的病變，而肺葉切除術(shù)和淋巴結(jié)切除術(shù)適用于≥3 cm的病變[16]。有研究中單因素分析發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤的位置和組織學(xué)類型、最大轉(zhuǎn)移灶的最大直徑、是否根治性切除、切緣是否受累和是否采取輔助治療措施與宮頸癌肺轉(zhuǎn)移術(shù)后生存明顯相關(guān)；多因素分析發(fā)現(xiàn)只有轉(zhuǎn)移灶的大小和手術(shù)切緣的受累與生存率獨(dú)立相關(guān)[12]。肺切除術(shù)可為部分宮頸癌肺轉(zhuǎn)移的患者提供良好的生存優(yōu)勢(shì)[17]。肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)有助于長(zhǎng)期生存，是一種低風(fēng)險(xiǎn)的治療方法。孤立的肺轉(zhuǎn)移手術(shù)還可為具有化療抵抗性腫瘤的患者提供良好的預(yù)后。研究報(bào)告顯示，通過肺轉(zhuǎn)移切除手術(shù)再進(jìn)行化療的肺轉(zhuǎn)移患者的5年生存率約為50%[18]。切除腫塊的數(shù)量不影響預(yù)后，而肺部腫塊的可切除性與良好的預(yù)后相關(guān)[16,19-20]。接受手術(shù)切除患者的總生存率明顯大于未經(jīng)手術(shù)切除的患者(53.8%vs25.9%)[2]。

3.2 肺轉(zhuǎn)移瘤的放射治療

研究表明立體定向體部放射治療(stereotactic body radiotherapy， SBRT)對(duì)年齡較大、全身狀況不佳、呼吸功能差、肺結(jié)節(jié)位于不利位置或拒絕行肺轉(zhuǎn)移瘤切除手術(shù)的患者有效。有文獻(xiàn)報(bào)道針對(duì)宮頸癌肺轉(zhuǎn)移行SBRT 的選擇標(biāo)準(zhǔn)如下:1)肺結(jié)節(jié)的最大直徑不超過 5 cm;2)肺結(jié)節(jié)的數(shù)量不超過 3個(gè);3)無肺外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移存在或如果存在則已被控制;4)未發(fā)現(xiàn)明顯肺間質(zhì)性疾病。有研究總共入組82例患者，其中包含8例婦科惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移的患者，相較于肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)，SBRT 提供了更好的3年局部控制率，但SBRT 組的 3 年總生存率往往低于肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)組，盡管沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[21]。有研究分析顯示經(jīng)SBRT治療的肺轉(zhuǎn)移患者，最大轉(zhuǎn)移灶直徑是生存的重要預(yù)后變量[22]。與肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)相比，SBRT具有良好的耐受性，在 SBRT治療過程中需要每隔3個(gè)月進(jìn)行一次影像學(xué)隨訪，體格檢查和毒性評(píng)估。大劑量SBRT對(duì)治療1至3處肺轉(zhuǎn)移患者是安全且有效的[23]。

3.3 肺轉(zhuǎn)移的化學(xué)療法

宮頸癌治療中化療已被用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病，但對(duì)生存的影響有限。我們應(yīng)從藥物有效性和毒性以及患者的生存質(zhì)量考慮有效的辦法。對(duì)于肺轉(zhuǎn)移來說，化療和手術(shù)治療是耐藥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌有價(jià)值的治療方法，對(duì)于孤立肺轉(zhuǎn)移腫瘤，手術(shù)結(jié)合化療加上放療能夠提供更好的預(yù)后。對(duì)于無手術(shù)適應(yīng)癥的原發(fā)性宮頸癌肺轉(zhuǎn)移的IVB期患者化療可能是最佳選擇[5]?；加卸喟l(fā)性肺轉(zhuǎn)移或在肺和其他部位復(fù)發(fā)的患者預(yù)后較差且難以治療，由于外科手術(shù)不適用于此類患者，因此應(yīng)先行化療[24]。順鉑與5-氟尿嘧啶聯(lián)合化療對(duì)于不適合進(jìn)行外科轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)的宮頸癌治療后的肺轉(zhuǎn)移患者是一種安全有效的化學(xué)療法。研究顯示5-氟尿嘧啶化療后有12%的宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者獲得完全緩解，3年總生存率和無進(jìn)展生存率分別為17.6%和14.3%，宮頸癌的肺轉(zhuǎn)移仍然有機(jī)會(huì)獲得長(zhǎng)期存活[25]。然而只有少數(shù)肺轉(zhuǎn)移灶局限于肺部且總體狀況良好的患者才能行肺轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)治療，大多數(shù)宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者均接受化療和放療作為姑息治療，單藥化療后生存期較差[26]。順鉑/紫杉醇和卡鉑/紫杉醇已成為轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性宮頸癌使用最廣泛的全身療法?；陧樸K的姑息化療是復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌對(duì)手術(shù)和放療不耐受的唯一治療選擇[27]。但是對(duì)于可能不適合使用紫杉烷類藥物的患者，順鉑/拓?fù)涮婵等匀皇呛侠淼奶娲委煼桨竅28]。除靜脈化療外，早期文獻(xiàn)報(bào)道微量輸液泵持續(xù)皮下輸注博萊霉素也被證明治療安全有效[29]。研究顯示宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者接受了鉑類聯(lián)合化療治療，有效率達(dá)69.6%[2]。進(jìn)行肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)后接受了鉑類方案的輔助治療比未接受鉑類方案化療的5年生存率更高(52.4%vs37.6%)[30]。

3.4 肺轉(zhuǎn)移的靶向治療及免疫治療

目前靶向治療與免疫治療的快速發(fā)展，徹底改變了許多癌癥的治療方式。靶向藥物治療也有了突破性的進(jìn)展，主要包括抗血管生成藥物，酪氨酸酶抑制劑及表皮生長(zhǎng)因子受體阻斷劑等。貝伐珠單抗與化學(xué)療法相結(jié)合可改善復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的生存率,被列為復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線療法[31-32]。但是接受貝伐珠單抗的患者比未接受靶向治療的患者發(fā)生的副作用要大得多。這些副作用包括胃腸道瘺、泌尿生殖道瘺、高血壓、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少癥等[33]。人類免疫調(diào)節(jié)途徑中，程序性細(xì)胞死亡蛋白(programmed cell death protein 1,PD-1)和程序性細(xì)胞死亡配體1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)被稱為腫瘤免疫檢查點(diǎn)，其在宮頸癌患者的腫瘤細(xì)胞上表達(dá)顯著增高[34]，PD-1在宮頸癌腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞中表達(dá)量也顯著增高[35]，表明PD-1和PD-L1抑制劑可能在宮頸癌的治療中具有潛力。根據(jù)多項(xiàng)臨床研究結(jié)果,免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑單藥被用于PD-L1表達(dá)陽性或有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定/DNA錯(cuò)配修復(fù)[high microsatellite instability(MSI-H)/DNA mismatch repair(dMMR)]的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的二線治療，其客觀緩解率(objective response rate,ORR)在12.2%～26.3%[36-38]。除此以外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療宮頸癌的研究也在開展中?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合阿帕替尼治療晚期宮頸癌患者：一項(xiàng)多中心、開放性、II期單臂臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示中位隨訪時(shí)間為11.3個(gè)月，意向治療分析人群ORR為55.6%(95%CI，40.0%～70.4%)，中位無進(jìn)展生存期為8.8個(gè)月(95%CI，5.6個(gè)月～未達(dá)到)，緩解持續(xù)時(shí)間和總生存率(overall survival,OS)尚未達(dá)到，無論P(yáng)D-L1陽性還是陰性的患者，ORR結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該研究中總共入組52例患者，其中20例是有肺轉(zhuǎn)移的患者[39]。另有研究報(bào)道PD-1抑制劑聯(lián)合PD-L1抑制劑的雙免療法也用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌。CheckMate-358 nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌的療效與安全性分析顯示,nivolumab聯(lián)合ipilimumab的兩種不同方案治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌均有臨床獲益。不管腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)如何，都可見應(yīng)答。其應(yīng)答時(shí)間持久：在中位隨訪>10個(gè)月時(shí)，先前沒有經(jīng)過系統(tǒng)性治療的患者在兩種方案中均未達(dá)到中位持續(xù)緩解時(shí)間，該研究中入組了23例患者，其中宮頸癌肺轉(zhuǎn)移的患者有8例，其中1例宮頸癌IIb期肺轉(zhuǎn)移患者，疾病達(dá)到完全緩解，治療結(jié)束后7個(gè)月沒有任何疾病證據(jù)[40]。綜上所述，PD-1/PD-L1信號(hào)通路的免疫治療可能在宮頸癌肺轉(zhuǎn)移的治療中發(fā)揮重要作用，人乳頭狀瘤病毒感染狀態(tài)、PD-L1的表達(dá)及腫瘤微環(huán)境均是評(píng)估宮頸癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療宮頸癌臨床療效的生物學(xué)指標(biāo)，但這些標(biāo)志物是否具有單獨(dú)或聯(lián)合檢測(cè)的評(píng)估價(jià)值，以及如何進(jìn)行檢測(cè)，尚需進(jìn)一步的研究探討。此外，如何在單獨(dú)或聯(lián)合采用PD-1/PD-L1 抑制劑時(shí)，最大限度地降低不良反應(yīng)發(fā)生率和提高臨床療效，尚需進(jìn)一步的研究。

4 宮頸癌肺轉(zhuǎn)移的預(yù)后因素

關(guān)于宮頸癌肺轉(zhuǎn)移預(yù)后因素的研究是臨床研究的熱點(diǎn)，在研究結(jié)果上也存在明顯的差異。由于大多數(shù)患者通常沒有肺轉(zhuǎn)移的癥狀，因此未及時(shí)針對(duì)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行治療。目前確定的有利預(yù)后因素:1)沒有轉(zhuǎn)移到其他任何器官的肺轉(zhuǎn)移(僅伴有或不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肺轉(zhuǎn)移);2)同側(cè)肺轉(zhuǎn)移;3)肺轉(zhuǎn)移數(shù)目≤4[41]。研究表明組織病理學(xué)類型、年齡、孤立的肺轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是影響宮頸癌肺轉(zhuǎn)移后生存率的預(yù)后因素[2,41-42]。轉(zhuǎn)移性病變不超過3個(gè)的患者比超過4個(gè)病變的患者總體存活率高(40.7%vs25%,P=0.035)[2]。有3或4個(gè)肺轉(zhuǎn)移瘤的患者比有1個(gè)或2個(gè)肺轉(zhuǎn)移瘤的患者5年生存率更低(42.2%vs0%,P=0.0003)[42]。肺轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目是肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后患者預(yù)后不良的因素之一，肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)目的多少可能與腫瘤的侵襲力有關(guān)[43]。有研究分析指出宮頸癌的分化程度、肺轉(zhuǎn)移瘤的直徑是影響宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立因素[44-45]。研究表明肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)時(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的存在對(duì)預(yù)后有不利影響，接受肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的患者被發(fā)現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，會(huì)增加癌癥復(fù)發(fā)率并降低生存率[46]。無病間期(disease free interval,DFI)被認(rèn)為是多種實(shí)體瘤肺轉(zhuǎn)移的生存預(yù)測(cè)指標(biāo)。有學(xué)者認(rèn)為宮頸癌患者存在隨著DFI值增加而生存率提高的趨勢(shì)[17]。從最初診斷宮頸癌到肺轉(zhuǎn)移的間隔時(shí)間>12個(gè)月與患者預(yù)后良好相關(guān)，間隔時(shí)間更長(zhǎng)的患者OS顯著延長(zhǎng)，特別是間隔時(shí)間達(dá)到24個(gè)月后,OS突然增加[17,47]，而對(duì)于腫瘤標(biāo)志物來說，有研究表明隨著鱗狀細(xì)胞抗原或癌胚抗原水平增加OS變短[2]。

5 總 結(jié)

綜上所述，宮頸癌患者在后續(xù)隨訪過程中，應(yīng)著重關(guān)注肺部情況，除了常規(guī)檢查項(xiàng)目以外，應(yīng)每年至少行一次肺部影像學(xué)檢查，有條件者可首選肺部CT檢查，特別是局部晚期、非鱗癌及伴有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，當(dāng)伴有肺部癥狀或有血清腫瘤標(biāo)記物升高時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行肺部檢查，對(duì)早期發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移并進(jìn)行早期治療具有重要意義，有利于改善患者預(yù)后。宮頸癌肺轉(zhuǎn)移的治療可選擇手術(shù)、化療、放療、靶向治療及免疫治療等?；颊吣[瘤病理類型、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等其他因素均會(huì)影響宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后。全面評(píng)估宮頸癌患者，篩選出預(yù)測(cè)宮頸癌肺轉(zhuǎn)移的高危因素，對(duì)這部分患者進(jìn)行有效監(jiān)測(cè)隨訪以早期發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，并對(duì)宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者采取合理的治療方式是影響其預(yù)后的關(guān)鍵因素。隨著對(duì)宮頸癌肺轉(zhuǎn)移研究越來越深入，其與宮頸癌預(yù)后的關(guān)系將會(huì)更加明了，全面評(píng)估肺轉(zhuǎn)移高危因素，有助于及時(shí)識(shí)別預(yù)后不良的患者，且隨著宮頸癌治療方式的進(jìn)步，宮頸癌患者的生存質(zhì)量將會(huì)提高，這對(duì)宮頸癌的治療具有重要的意義。

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