張倩，杜雷亞，張霞，馬曉潔

644000 四川 宜賓，宜賓市第二人民醫(yī)院 腫瘤中心(張倩，杜雷亞，張霞);637000 四川 南充，川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院 腫瘤科(馬曉潔)

GLOBOCAN 2020年最新數(shù)據(jù)顯示，全球女性宮頸癌新發(fā)病例數(shù)為60.4萬，死亡病例數(shù)為34.2萬，其中85%來自發(fā)展中國家[1]。NCCN最新版本推薦，F(xiàn)IGO分期為IA～IIA期的患者以手術治療為主，根據(jù)具體情況予以術前、術后放化療，中晚期(IIB～IV期)的治療以同步放化療為標準治療方案，其中放療的模式為體外照射+腔內(nèi)近距離照射；80%宮頸癌患者均需行放射治療[2]。

隨著放療技術及設備的飛速更新發(fā)展，調(diào)強放療(intensity modulated radiotherapy,IMRT)在宮頸癌的治療中得到廣泛應用，能較好地實現(xiàn)精確放療[3-4]。但在實際的IMRT中，會由于很多內(nèi)在或外在因素出現(xiàn)一定的擺位誤差，即使較小的誤差也可能造成靶區(qū)內(nèi)較大的劑量變化，如果照射劑量的變化超過5%，腫瘤局控率會顯著降低，并增加復發(fā)風險[5]。近年來，大量學者研究關于提高擺位精度以改善宮頸癌IMRT治療，并取得了顯著進展，擺位誤差得到較好控制，本文就此進行綜述。

1 系統(tǒng)誤差及隨機誤差的產(chǎn)生

宮頸癌IMRT 實施過程中，會不可避免地存在不同程度的系統(tǒng)誤差，系統(tǒng)誤差主要來源于X線模擬定位機、CT模擬定位機、直線加速器等設備機械精度的變化，這些因素會對影像掃描的圖像配準結果產(chǎn)生間接影響，并且具有可重復性和規(guī)律性。系統(tǒng)誤差是難以徹底消除的，但部分可通過對機器的質(zhì)檢和質(zhì)控予以校準。而隨機誤差的產(chǎn)生可來源于呼吸動度、腸道蠕動、膀胱直腸的充盈程度、腫瘤變大與縮小、肌肉收縮、技師擺位、體位固定技術、熱塑體膜變形、體表標志線模糊、配準方式、放射治療時間、放射治療技術等各種不確定性因素，這些因素造成的擺位誤差會直接影響靶區(qū)的精度，影響計劃靶區(qū)需要外放的邊界。

2 最新技術和方法在宮頸癌擺位誤差方面的改進研究

2.1 調(diào)強放療技術

IMRT能夠根據(jù)靶區(qū)在三維方向的形狀調(diào)節(jié)射線強度，控制多葉光柵(multi-leave collimators，MLC)的位置及停留時間，有效改善靶區(qū)劑量分布，全面提升劑量覆蓋率，提高靶區(qū)適形度，并保護危及器官(organ at risk，OAR)免受照射損傷。容積旋轉調(diào)強放療(volumetric modulated arc therapy，VMAT)是一種新型放療技術，在治療出束過程中通過直線加速器機架旋轉、MLC動態(tài)運動、劑量率變化優(yōu)化射線劑量分布，達到靶區(qū)精準照射[6]，能顯著縮短放療時間，靶區(qū)劑量的均勻性也不亞于IMRT。

2.2 圖像引導的放射治療技術(image guided radiotheraphy，IGRT)

IGRT將醫(yī)學影像設備和直線加速器結合在一起，在分次治療時利用成像技術來引導放療。治療前進行圖像掃描獲取照射野及周圍危及器官的位置、大小、形態(tài)，與定位靶區(qū)圖像進行配準，計算出腫瘤在三維方向上線性及旋轉誤差(即擺位誤差)，若超出可接受范圍需及時予以校正，提高放療處方劑量的同時也保護了周圍器官組織，實現(xiàn)實時跟蹤，精確放療。IGRT技術在臨床上的良好應用效果得到了國內(nèi)外相關學者的證實。Laursen等[7]研究發(fā)現(xiàn)，對宮頸癌患者行IGRT時，計劃靶體積(planning target volume,PTV)的外放邊界會因擺位誤差的糾正顯著縮小，90%的臨床靶體積(clinical target volume,CTV)最低劑量也能達95%以上處方劑量，從而有效降低放療副反應。Heijkoop等[8]研究發(fā)現(xiàn)，擺位誤差經(jīng)每日IGRT糾正后，分次治療間三維方向上的擺位誤差均<1.1 mm，明顯提高放療的準確性，IGRT與IMRT兩組的有效率均達到100%，IGRT組的完全緩解率(94%)高于IMRT組(88%)。兩組原發(fā)腫瘤均有良好的控制，但IGRT縮小擺位誤差可減少CTV、PTV的照射，減輕胃腸道及泌尿系統(tǒng)的副反應[9]。

2.2.1 錐形束CT(cone-beam computed tomograghy，CBCT)引導放療技術 目前IGRT 多采用CBCT進行引導，可準確顯示腫瘤及周圍正常組織器官的解剖結構，較易清楚地獲取擺位誤差。CBCT的使用能有效縮小每次治療間的擺位誤差，保證了放療計劃實施的準確性[10-11]。涂劍楠等[12]研究顯示宮頸癌術后患者在相同處方劑量下，CBCT引導VMAT組不僅在治療時間、靶區(qū)適形度方面明顯優(yōu)于CBCT引導的固定野IMRT，在降低急慢性胃腸道、泌尿系統(tǒng)及血液系統(tǒng)等放療副反應方面也有明顯優(yōu)勢。但CBCT引導治療時間較長，多次采用CT還會增加患者所受輻射劑量，存在導致繼發(fā)性腫瘤的風險。

2.2.2 磁共振引導放療(image guided radiotheraphy，MRgRT) MRgRT在臨床應用中也得到了很好的治療效果。相較于CBCT，MRI能顯示更清晰的解剖結構，更精準的圖像配準，同時也大大減少輻射暴露，降低繼發(fā)性腫瘤的風險。Corradini等[13]的研究也證實，MRgRT能清晰提供實時圖像并跟蹤解剖結構移動，準確區(qū)分軟組織腫瘤及其危及器官。另外，MRI可對同一解剖結構產(chǎn)生不同對比度的圖像，結合MRI的功能性影像和彌散加權成像等可以幫助定義腫瘤靶區(qū)參數(shù)，能更為精準地勾畫靶區(qū)和危及器官，同時也能得到更好的監(jiān)測療效，及時反饋治療效果后可進一步強化治療方案[14]。Kerkmeijer等[15]利用MRI引導腹部腫瘤放療，減少了靶區(qū)勾畫的差異，提高了放療精度，實現(xiàn)精準放療。利用MRI代替CT進行圖像引導放療更具優(yōu)勢，可根據(jù)患者具體情況提供高度個體化放療。核磁引導的自適應放射治療是目前的研究熱點。商用的核磁加速器有兩種，一種是美國Viewray公司的MRIdian，另外一種是瑞典Elekta的Unity，對于宮頸癌復發(fā)患者均效果顯著。但其價格昂貴，臨床難以普遍開展。

2.2.3 光表面引導放療技術(surface-guided radiation therapy，SGRT) 由于CBCT進行圖像引導會產(chǎn)生額外的電離輻射給患者，可能誘發(fā)輻射風險，且耗時較長，研究光學表面成像用于患者擺位的可行性成為近年研究熱點。SGRT是利用光學表面成像系統(tǒng)(optical surface imaging system，OSI)引導放療。SGRT 可通過OSI降低分次內(nèi)擺位的不確定性、監(jiān)測患者的運動、使用呼吸門控或屏息技術來最小化內(nèi)部腫瘤的運動并降低靶區(qū)邊緣和正常組織的受量[16]。Pallotta等[17]將OSI掃描后的配準結果和CBCT掃描后的配準結果比較，發(fā)現(xiàn)兩系統(tǒng)檢測的誤差有3 mm。進一步將參考圖像改為CBCT擺位校正后OSI掃描的圖像，結果發(fā)現(xiàn)兩系統(tǒng)的誤差明顯減小。臨床研究證明[18]，OSI擺位在頭頸部的精度高于胸腹部，胸腹部位擺位誤差范圍在2～5 mm之間，擺位誤差較大的原因可能是呼吸影響較大，也可能是胸腹部表面較平坦，而OSI系統(tǒng)采用的是剛性配準算法，不利于掃描配準胸腹部較平坦患者的表面偏差。建議可以與CBCT結合使用以降低患者接受的額外輻射劑量，提髙擺位速度。光學表面成像系統(tǒng)無輻射，成像快且不干擾加速器治療，可提高患者的治療效率，對于臨床擺位有很大的指導意義。

2.2.4 螺旋斷層放療系統(tǒng)(helical tomotherapy，HT/TOMO) TOMO是目前國內(nèi)外放療的最先進設備之一，可以進行逆向IMRT、IGRT、自適應放療，在醫(yī)用直線加速器的基礎上將螺旋斷層掃描(兆伏級)技術相結合。首先，TOMO技術是在治療床前進的同時進行360°螺旋放療，在劑量學分布上有著較大的優(yōu)勢。其次，由于結構上設計為同源雙束，成像源即是照射源，治療空間和成像空間坐標系完全重合，可顯著減小擺位誤差[19]。另外，TOMO自帶的兆伏級CT劑量較低，患者可以在每次治療前進行CT掃描配準，在保證靶區(qū)劑量的準確性的同時不增加二次致癌風險。Kimy等[20]和劉娟等[21]的臨床研究顯示，TOMO技術相較于其他放療技術，不僅療效顯著,且放療相關副反應較少。Hou等[22]研究通過TOMO技術放療可以發(fā)現(xiàn)：患者因為在放療過程中BMI減輕5%，造成的擺位在上下方向出現(xiàn)超過3 mm的誤差。綜上，TOMO技術放療可動態(tài)根據(jù)誤差做出適時的調(diào)整，提高了靶區(qū)的精確性，避免副反應的發(fā)生。

2.3 放療時間的長短、直腸膀胱充盈度、體重影響

2.3.1 放療時間的長短 患者在治療過程中難免會發(fā)生體位自主或不自主的移動，所以放療時間的長短是影響擺位誤差的因素之一，而影響時間最主要的因素就是加速器治療出束時間。IMRT縮短時間的唯一途徑是調(diào)整劑量率，但難以滿足靶區(qū)劑量照射。VMAT完成治療時間為2～3 min，相較于IMRT減少了78.76%，因器官運動、體位一定等不確定性因素對擺位誤差的影響便會大大降低[23]，并增加腫瘤的相對生物效應，減少患者二次致癌風險[24]。VMAT不僅在治療時間、靶區(qū)適形度和均勻度方面優(yōu)于IMRT，還能減小OAR高劑量區(qū)的體積，對胃腸道、膀胱的保護上具有重要意義[25]。Lin等[26]研究表明，VMAT和IMRT兩組3年的總生存率分別為80.5%和76.2%，3年的局部無復發(fā)生存率分別為88.7%和83.1%。

2.3.2 膀胱、直腸充盈度 盡管很多先進的放療技術已在宮頸癌放療中得到廣泛應用，但Cree等[27]發(fā)現(xiàn)，泌尿生殖、胃腸道副反應仍然常見。這可能與內(nèi)部器官移動，膀胱、腸道準備不一致有關。首先，膀胱的充盈程度是影響擺位誤差的重要因素之一，吳麗華等[28]研究認為，膀胱體積維持恒定有助于宮頸癌精準放療，可以顯著改善Y軸(頭足)方向上的擺位誤差，縮小CTV-PTV邊界。張蔚等[29]認為，使用膀胱容積測量儀能較好地控制膀胱充盈度，在一定程度上減小影響擺位誤差較大的因素，保證了靶區(qū)位置的準確性，同時減少了OAR的受照劑量。在臨床實踐中，相對于膀胱充盈，直腸充盈及單純呼吸運動對宮頸位移不會產(chǎn)生有意義的影響。因此，我們建議定位及分次治療間采用膀胱容積測量儀，消除不同膀胱充盈度的影響，有效保證治療的準確性。此外，采用治療前數(shù)小時不飲水，然后給患者安置尿管，注射固定量生理鹽水的方法，效果較好，國內(nèi)外已有相關文獻報道[30]。

2.3.3 體重 較厚的腹部皮下脂肪會增加宮頸癌患者外照射過程中的擺位誤差，是嚴重影響擺位的一個重要因素[31]。貫士闊等[10]認為，不同體質(zhì)量的患者會產(chǎn)生不同程度的擺位誤差，BMI越大擺位誤差越大，CTV至PTV的外擴邊界隨之變化。Delishaj等[32]研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌CTV-PTV的外擴范圍受擺位精度和重復性影響，靶區(qū)設計應個體化，可采取不均勻外擴邊界。馬平平等[33]研究發(fā)現(xiàn)，PTV3個方向外擴大小為Y>X>Z，更要注意皮下脂肪厚度是Y方向。建議在放療擺位時，為了保證擺位重復性的精度，對平均厚度>20 mm或腹圍>800 mm的患者擺位尤其仔細，必要時可用腹壓帶固定[34]。當BMI或腹圍、皮下脂肪降低過大時，會增加擺位誤差，導致靶區(qū)劑量不足、OAR劑量過高，嚴重影響治療效果,需每日進行配準，提高宮頸癌放療的精度。對于宮頸癌患者靶區(qū)方案應采取個體化，應先明確各放療中心的不同BMI或腹圍、腹壁厚度患者的平均擺位誤差的PTV的外擴邊界值，實現(xiàn)精確放療。

2.4 放療體位固定技術

人體不是固定的剛性結構，不同部位之間存在相對運動，即使應用熱塑體膜固定位置，也不能確保每次的位置與原計劃位置完全相同。經(jīng)過長期發(fā)展和改良，固定技術已達到較小誤差水平。真空墊+熱塑體膜聯(lián)合體板固定可以改善腹部腫瘤患者放療時擺位的舒適度，利于體位的固定，提高放療時擺位的重復性和精度[35]。對于宮頸癌患者前后和頭腳方向上的固定[36]，相比于單純使用熱塑固定，熱塑膜聯(lián)合發(fā)泡膠固定更優(yōu)，患者體位的重復更好。宮頸癌使用全身泡沫體位固定器+熱塑體膜固定后，患者在治療前后位移變化較小[37]。

曹飛等[38]研究發(fā)現(xiàn)，在宮頸癌IMRT中俯臥位固定較仰臥位固定可明顯減少擺位誤差，更好地保證了靶區(qū)劑量分布充分，保護危及器官。當患者俯臥于體板上時，熱塑體膜靠近髂骨、尾骨等剛性結構易于固定，腹部組織受重力作用使體板與腹壁緊密接觸，也減小身體表面和固定裝置的間隙，有利于提高擺位的重復性。Gonzalez等[39]和Sawayanagi等[40]研究結果相似，俯臥位時由于重力作用,小腸充分下垂，使放療時小腸、直腸和膀胱受照體積相對減少，降低其放療副反應。故建議采用多種固定裝置聯(lián)合應用、俯臥位時更能提高擺位的準確性，減少危及器官的受量。

2.5 配準方式

目前在臨床上圖像配準常規(guī)采用自動配準，個別特殊情況選擇手動配準。自動配準有自動骨性配準，是以骨組織密度計算的一種運算方式，運算速度最快，1～2秒內(nèi)就可以完成，但精度不是最好，適用于配準圖像中較多骨組織或靶區(qū)周圍有骨性標志；自動灰度配準是對配準框內(nèi)的所有像素根據(jù)密度值的差異進行自動軟件分析，該方法精度高，穩(wěn)健性強，但是配準速度較慢，需要1～3分鐘完成。有多篇文獻發(fā)現(xiàn)在宮頸癌IGRT中配準方式優(yōu)選灰度配準，灰度配準能縮小擺位誤差，提高放療精度[34，41]。

3 總 結

擺位誤差是影響放療計劃精確實施的主要因素之一，最新的調(diào)強放療、圖像引導放療技術、TOMO技術、體位固定方式、配準方式、最佳的控制膀胱、體重等影響擺位誤差方法等多種新技術和方法的研究應用，使得擺位誤差得到了很好的控制。但臨床未進行廣泛應用，宮頸癌患者放療仍存在不同程度的局部復發(fā)率及放療副反應，希望臨床工作者引起重視，同時仍需進一步深入研究減少擺位誤差的技術和方法，實現(xiàn)精準放療是我們需繼續(xù)努力的方向。

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