黃金梅 唐 婷 韋柳葉 付 軍 唐乾利

國(guó)際創(chuàng)傷愈合學(xué)會(huì)將慢性難愈合創(chuàng)面定義為無(wú)法通過(guò)正常、有序、及時(shí)修復(fù)過(guò)程達(dá)到解剖和功能完整狀態(tài)的創(chuàng)面,臨床上指治療1個(gè)月未能愈合也無(wú)愈合傾向的創(chuàng)面。百年前,人們對(duì)慢性難愈合創(chuàng)面的認(rèn)識(shí)不足,在生活衛(wèi)生條件差、缺醫(yī)少藥等情況下,其感染率、截肢率、致殘率及死亡率均較高,人們飽受慢性難愈合創(chuàng)面疾病的折磨。新中國(guó)成立以來(lái),隨著人們物質(zhì)文化水平的逐漸提高,醫(yī)療技術(shù)也高速發(fā)展,對(duì)慢性難愈合創(chuàng)面的認(rèn)識(shí)逐漸深入,治療效果也取得了較大進(jìn)步,且創(chuàng)面修復(fù)科應(yīng)運(yùn)而生。

目前,我國(guó)慢性難愈合創(chuàng)面患者高發(fā)年齡為40～59歲(約占所有患者的31%)和60～80歲(約占所有患者的38%),每年慢性難愈合創(chuàng)面的治療需求在3000萬(wàn)人次以上［1］,且此類患者創(chuàng)面再生潛能細(xì)胞不足或難以被激活,細(xì)胞增殖與遷移能力較弱,導(dǎo)致創(chuàng)面愈合過(guò)慢,病程較長(zhǎng),不僅影響患者的生活質(zhì)量,還會(huì)增加患者及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有研究顯示,每年全球用于創(chuàng)面護(hù)理的費(fèi)用高達(dá)130～150億美元［2－3］,尋求有效且經(jīng)濟(jì)的創(chuàng)面治療方法一直備受臨床關(guān)注。近年來(lái),諸多研究學(xué)者將皮膚再生醫(yī)療技術(shù)(moist exposed burn therapy/moist exposed burn ointment,MEBT/MEBO)應(yīng)用于慢性難愈合創(chuàng)面的治療,中醫(yī)外治的優(yōu)勢(shì)使其在治療過(guò)程中取得了較好的臨床效果,基于此,筆者對(duì)該技術(shù)進(jìn)行了梳理,以期擴(kuò)大其臨床應(yīng)用范圍,服務(wù)于更多患者。

1 慢性難愈合創(chuàng)面治療現(xiàn)狀

1.1 慢性難愈合創(chuàng)面的西醫(yī)治療

慢性難愈合創(chuàng)面的愈合由諸多信號(hào)通路及其相關(guān)因子相互作用完成,最終使皮膚的屏障功能得以恢復(fù)［4］。臨床中將創(chuàng)面愈合分為止血期、炎癥期、增生期和重塑期4個(gè)階段［5］,不同階段分別有炎癥細(xì)胞、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、基質(zhì)分子和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)遷移至創(chuàng)面發(fā)揮作用［6］。目前,臨床治療慢性難愈合創(chuàng)面多采用的西醫(yī)治療方法主要有手術(shù)療法與非手術(shù)療法兩大類［7］。

創(chuàng)面手術(shù)療法主要包括手術(shù)清創(chuàng)、肌皮瓣移植、異體皮移植、脛骨橫向骨搬移、截肢等,其中手術(shù)清創(chuàng)程度難以把控,易損傷正常組織；肌皮瓣移植術(shù)存在供區(qū)易發(fā)組織外觀及功能缺陷等風(fēng)險(xiǎn)；截肢手術(shù)創(chuàng)傷較大、疼痛劇烈,易導(dǎo)致患者出現(xiàn)重度抑郁等不良情緒［8］。創(chuàng)面非手術(shù)療法主要包括高壓氧、激光照射、超聲、負(fù)壓封閉引流、醫(yī)用敷料外敷等,其中高壓氧具有殺滅細(xì)菌,阻止細(xì)菌毒素產(chǎn)生的作用；負(fù)壓封閉引流除具有殺菌作用外,還可通過(guò)促進(jìn)創(chuàng)面毛細(xì)血管床再生,加快創(chuàng)面愈合,但此方法不適用于惡性病變創(chuàng)面或合并有出血性疾病的患者；部分醫(yī)用敷料易與創(chuàng)面粘連,換藥時(shí)可對(duì)創(chuàng)面造成二次損傷,不利于創(chuàng)面愈合。近年來(lái)諸多研究顯示,富血小板血漿、新型醫(yī)用敷料、干細(xì)胞、生長(zhǎng)因子、基因療法、3D生物打印、高分子支架等在慢性難愈合創(chuàng)面的再生修復(fù)中取得了較好的臨床療效,但存在生長(zhǎng)因子壽命短、體外血小板不穩(wěn)定、植入干細(xì)胞存活率不佳、基因療法存在倫理爭(zhēng)議且價(jià)格昂貴等弊端,因此,為提高慢性難愈合創(chuàng)面的愈合效果,仍需探尋更為經(jīng)濟(jì)實(shí)用、安全有效的治療方法［9－10］。

1.2 慢性難愈合創(chuàng)面的中醫(yī)治療

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,慢性難愈合創(chuàng)面屬“臁瘡”“潰瘍”范疇,“瘀”“虛”是創(chuàng)面難以愈合的主要病因,治療上應(yīng)以補(bǔ)氣養(yǎng)血、行氣活血、化腐祛瘀為主［11］,且脾主肌肉,為后天之本、氣血生化之源,當(dāng)健脾固本、益氣養(yǎng)血。此外,《瘍科綱要》指出:“瘡瘍?yōu)椴?發(fā)見(jiàn)于外,外治藥物尤為重要。凡輕淺之證,專恃外治,固可以收全功；而危險(xiǎn)大瘍,尤必賴外治得宜,交互為用,此瘍醫(yī)之學(xué)”?！独頊S駢文》曰:“外治之理,即內(nèi)治之理,外治之藥,即內(nèi)治之藥,所異者法耳”,即創(chuàng)面在體表,外治藥物易直達(dá)病所,可取得顯著療效［12］。目前,臨床常用的創(chuàng)面外治藥物有橡皮生肌膏、生肌玉紅膏、石香膏、生肌散、濕潤(rùn)燒傷膏等,外治方法有箍圍療法、中藥外洗法、外敷法、祛腐清筋術(shù)、針灸、艾灸、MEBT/MEBO等,在加速創(chuàng)面愈合、控制創(chuàng)面感染中均發(fā)揮了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

1988年徐榮祥教授提出MEBT/MEBO,該技術(shù)作為中醫(yī)外治法的典型代表之一,其核心藥物濕潤(rùn)燒傷膏(moist exposed burn ointment,MEBO)可激活、培養(yǎng)創(chuàng)面組織中的潛能再生細(xì)胞,實(shí)現(xiàn)燒傷創(chuàng)面組織的原位再生。1991年,衛(wèi)生部(現(xiàn)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì))將該技術(shù)列入首批十年百項(xiàng)科技成果并向全國(guó)推廣,后唐乾利教授等將其推廣應(yīng)用于慢性難愈合創(chuàng)面的治療,明顯減少了植皮率,縮短了創(chuàng)面愈合時(shí)間,且經(jīng)多項(xiàng)基礎(chǔ)研究證實(shí)了其修復(fù)慢性難愈合創(chuàng)面的部分作用機(jī)制［13－15］,至今其已成為一種有效且具有中國(guó)特色的治療方案,明顯提高了各類創(chuàng)面患者的治療效果及生活質(zhì)量,減少了患者及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1.2.1 MEBO的藥物組成 MEBO是一種順應(yīng)人體皮膚呼吸和代謝規(guī)律的藥物,能減緩創(chuàng)面疼痛,為創(chuàng)面修復(fù)營(yíng)造生理性微環(huán)境,實(shí)現(xiàn)創(chuàng)面組織的原位再生。MEBO包含藥物成分和營(yíng)養(yǎng)成分兩大類,藥物成分有黃芩、黃連、黃柏、地龍等,具有止痛、抗感染、減輕炎癥反應(yīng)和瘢痕增生等多種治療作用［16］；營(yíng)養(yǎng)成分有蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物等,均是創(chuàng)面組織修復(fù)過(guò)程中所必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),能夠?yàn)閯?chuàng)面的再生修復(fù)提供充足的營(yíng)養(yǎng),加速創(chuàng)面愈合［17－19］。

1.2.2 MEBO的作用機(jī)制 (1)袪腐生肌。創(chuàng)面腐肉難去,新肌難生,遷延不愈,逐步形成慢性難愈合創(chuàng)面。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,難愈合創(chuàng)面主要為久病正虛,氣血阻滯,營(yíng)衛(wèi)不暢,肌膚失養(yǎng),復(fù)染邪毒所致。祛腐生肌是中醫(yī)整體觀念中機(jī)體完整性的體現(xiàn),壞死組織與機(jī)體生理需求不再相互依賴,機(jī)體即會(huì)袪除腐壞組織。MEBO具有保護(hù)皮膚屏障的作用,其內(nèi)含有的有效成分可促進(jìn)創(chuàng)面壞死組織水解、酶解、酸敗、皂化、脂化、酯化等一系列生物化學(xué)反應(yīng),無(wú)損傷地將其液化排除,完成袪腐過(guò)程［20］。分子生物學(xué)研究證實(shí),MEBT/MEBO能夠通過(guò)調(diào)控磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin,PI3K-AktmTOR)信號(hào)通路以及角蛋白19(Keratin 19,K19)、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶-失調(diào)51樣激酶1(uncoordinated-51 like kinase 1,ULK1)等的表達(dá)調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬,促進(jìn)創(chuàng)面生肌愈合［21－23］。

(2)行氣活血。氣血失和,不能濡養(yǎng)肌膚是創(chuàng)面難以愈合的關(guān)鍵因素,行氣調(diào)和營(yíng)衛(wèi),維持氣血運(yùn)行以促進(jìn)創(chuàng)面再生修復(fù)是創(chuàng)面治療的基礎(chǔ)。MEBO既可引流壞死組織,祛除有形之瘀,又可活血,祛除無(wú)形之瘀,改善創(chuàng)面營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。如,MEBO藥物組成中的地龍具有通絡(luò)之功,且其內(nèi)含有的蚯蚓素經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)具有纖溶、抗凝血、改善微循環(huán)的作用［24］。另外,李利青等［25－26］的研究發(fā)現(xiàn),MEBT/MEBO能夠通過(guò)激活胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)/PI3K/Akt等信號(hào)通路促進(jìn)創(chuàng)面增殖期血管內(nèi)皮細(xì)胞的快速生長(zhǎng),為創(chuàng)面細(xì)胞再生提供充足的營(yíng)養(yǎng),加快創(chuàng)面修復(fù)。

(3)清熱解毒。炎癥是機(jī)體防御引發(fā)的局部組織反應(yīng),創(chuàng)面嚴(yán)重缺血、缺氧可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)增強(qiáng),進(jìn)而影響創(chuàng)面愈合［27］。相關(guān)研究顯示,創(chuàng)面組織氧張力在20 mmHg(1 mmHg＝0.133 KPa)以上才有利于創(chuàng)面愈合,而慢性難愈合創(chuàng)面氧張力卻低至5 mmHg［28］。MEBT/MEBO可促進(jìn)新生血管生成,改善低血流導(dǎo)致的低氧狀態(tài),且MEBO以油質(zhì)包繞液化的壞死組織,可降低病原菌生存所需的水分,減少壞死組織內(nèi)病原菌的滋生,為創(chuàng)面創(chuàng)造清潔、低菌的供氧環(huán)境。另外,MEBO中含有的黃芩、黃柏、黃連具有清熱解毒之功,能夠抑制局部炎癥反應(yīng),減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),增強(qiáng)機(jī)體防御功能,進(jìn)而加快創(chuàng)面愈合［29］。

1.2.3 MEBT/MEBO的聯(lián)合應(yīng)用 (1)聯(lián)合手術(shù)清創(chuàng)。難以被MEBO液化的痂皮、壞死筋膜等易阻礙其他壞死組織液化引流,在MEBO治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合手術(shù)進(jìn)行有限清創(chuàng)或耕耘減張［30］,可促使MEBO向深層組織滲入,在加快壞死組織排除的同時(shí)避免擴(kuò)大清創(chuàng)造成正常組織損傷［31］。

(2)聯(lián)合自體微粒皮種植。有研究發(fā)現(xiàn),MEBT/MEBO聯(lián)合自體微粒皮種植治療創(chuàng)面,可明顯提高創(chuàng)面組織內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)水平,提高創(chuàng)面愈合效果,且創(chuàng)傷小、操作簡(jiǎn)便、微粒皮存活率高、價(jià)格低廉［32－33］。

(3)聯(lián)合光子治療儀。光子治療可增強(qiáng)創(chuàng)面組織內(nèi)線粒體酶的活性,加快血管內(nèi)皮細(xì)胞、肉芽組織等的生成,加之MEBT/MEBO可激發(fā)皮膚組織的原位再生潛能,兩者聯(lián)合應(yīng)用協(xié)同作用,從不同途徑共同加快創(chuàng)面愈合,治療效果顯著［34］。

(4)聯(lián)合負(fù)壓封閉引流。局部負(fù)壓可刺激創(chuàng)面周圍微血管生成,改善血液循環(huán),提高轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子的表達(dá)水平,加強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用,降低炎癥反應(yīng)程度,加快肉芽組織及上皮組織再生,促進(jìn)創(chuàng)面愈合［35－36］。臨床上將MEBT/MEBO與負(fù)壓封閉引流聯(lián)合應(yīng)用,可強(qiáng)化無(wú)創(chuàng)引流的特性,快速為創(chuàng)面提供穩(wěn)定的內(nèi)部環(huán)境,且能夠減少換藥及清創(chuàng)頻率,進(jìn)而加快創(chuàng)面愈合［37］。

(5)聯(lián)合激光。激光聯(lián)合MEBT/MEBO可減輕愈后皮膚瘢痕組織增生及色素沉著程度［38］。

(6)聯(lián)合銀離子敷料。MEBO聯(lián)合銀離子敷料可明顯加快創(chuàng)面愈合,緩解創(chuàng)面疼痛,且價(jià)格低廉,能夠減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［39］。

(7)聯(lián)合脂肪干細(xì)胞。脂肪干細(xì)胞取材方便、來(lái)源充分、分離培養(yǎng)方法簡(jiǎn)單、增殖速度快、擴(kuò)增能力強(qiáng),適用于自體取材和應(yīng)用,且具有良好的多向分化特性,與MEBO聯(lián)合應(yīng)用能夠提高創(chuàng)面組織的再生潛能,促進(jìn)創(chuàng)面愈合［40－41］。

2 小結(jié)

慢性難愈合創(chuàng)面的治療一直是醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)和難點(diǎn),其基礎(chǔ)研究和臨床治療手段已取得較多突破性進(jìn)展,創(chuàng)面修復(fù)學(xué)科也經(jīng)歷了從無(wú)到有、從有到優(yōu)、從優(yōu)到精的不同發(fā)展階段。2019年12月,國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)辦公廳發(fā)布的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)創(chuàng)面修復(fù)科基本標(biāo)準(zhǔn)(試行)》中指出,三甲醫(yī)院必須設(shè)置創(chuàng)面修復(fù)科,為我國(guó)創(chuàng)面修復(fù)臨床診療水平的提升作出了保證。

MEBT/MEBO自創(chuàng)立以來(lái),得到了各級(jí)政府和領(lǐng)導(dǎo)的高度關(guān)注與大力支持,各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)積極響應(yīng),促進(jìn)了中西醫(yī)結(jié)合治療創(chuàng)面的進(jìn)一步發(fā)展。諸多研究從微觀角度為MEBT/MEBO的臨床應(yīng)用提供了可靠的理論依據(jù),多方法、多學(xué)科的聯(lián)合應(yīng)用為創(chuàng)面的高質(zhì)量修復(fù)提供了保障。未來(lái),臨床醫(yī)務(wù)工作者仍應(yīng)堅(jiān)守人民至上、生命至上的初心,為廣大患者提供更優(yōu)質(zhì)的服務(wù)。