邵哲怡 綜述 李建橋 審校

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院眼科，濟(jì)南 250012)

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病的主要眼部并發(fā)癥，是工作年齡段人口視力喪失的最主要原因之一[1]。據(jù)估計(jì)，到2030年，受DR影響的患者人數(shù)將增加到1.91億[2]，這將給全球公共衛(wèi)生和社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來潛在的巨大負(fù)擔(dān)。

DR在臨床上可分為非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)和增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)2個(gè)階段。它的發(fā)生機(jī)制包括晚期糖基化終產(chǎn)物的積累、氧化還原穩(wěn)態(tài)受損、炎癥因子和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的產(chǎn)生，以及神經(jīng)退行性變、膠質(zhì)細(xì)胞激活和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等[2-5]。高血糖和高血壓被公認(rèn)是DR發(fā)生和進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。但是控制血糖和血壓無法完全抑制DR和糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)的進(jìn)展[6]，這證明DR的發(fā)病機(jī)制中仍然存在著其他需要探索的潛在危險(xiǎn)因素。近年來多項(xiàng)研究[7-8]表明脂質(zhì)代謝紊亂可能也是DR的發(fā)生發(fā)展的致病因素之一。在脂質(zhì)中，低密度脂蛋白的升高和高密度脂蛋白的降低能夠促進(jìn)DR的進(jìn)展[9]，而載脂蛋白AI(apolipoprotein AI，ApoAI)能夠延緩DR的進(jìn)展[10]。如貝特類和他汀類之類的降脂藥物也被發(fā)現(xiàn)有益于減緩DR和DME的進(jìn)展[11-13]。本文總結(jié)脂質(zhì)代謝在DR中的發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，探尋脂質(zhì)代謝治療的潛在靶點(diǎn)，展望脂質(zhì)代謝的靶向調(diào)控前景，從而為DR的治療提供新的方法與思路。

1 脂質(zhì)代謝的研究現(xiàn)狀

脂質(zhì)是生物體的重要組成部分，在細(xì)胞中也發(fā)揮許多重要作用，包括細(xì)胞屏障、膜基質(zhì)、信號和能量儲存等[14]。根據(jù)LIPIDMAPS分類，脂質(zhì)被分為八大類，包括脂肪酸、甘油脂、甘油磷脂、甾醇脂、戊烯醇脂、鞘脂、糖脂和聚酮化合物。目前已有超過40000種脂質(zhì)被記錄在案[15]。由于脂質(zhì)具有結(jié)構(gòu)多樣性、物理性質(zhì)廣泛以及化學(xué)異質(zhì)性，其代謝反應(yīng)和細(xì)胞過程的不同階段的產(chǎn)物可能在不同的生物體中具有不同的功能，甚至在一個(gè)生物體的不同細(xì)胞中具有不同的功能，它們的新陳代謝通過許多途徑和網(wǎng)絡(luò)交織在一起，很難評估單個(gè)脂質(zhì)類別在疾病中的作用，因此脂質(zhì)代謝的研究具有挑戰(zhàn)性[16-17]。

脂質(zhì)組學(xué)利用分析化學(xué)的原理和技術(shù)對脂質(zhì)進(jìn)行研究，其通過量化單個(gè)脂質(zhì)的類別、亞類和分子種類的變化來反映代謝的差異，為細(xì)胞新陳代謝的研究和脂質(zhì)生物標(biāo)志物的研發(fā)提供了強(qiáng)有力的技術(shù)支撐。而色譜分離和質(zhì)譜分析等分析方法和計(jì)算機(jī)工作流程的發(fā)展使脂質(zhì)的研究發(fā)展實(shí)現(xiàn)了新的跨越[18]。近年來，脂質(zhì)代謝紊亂已被發(fā)現(xiàn)在多種疾病的發(fā)病機(jī)制中起推動(dòng)作用，包括肥胖、心血管疾病、非酒精性脂肪肝和糖尿病等代謝性疾病[19]，在多種癌癥中起促進(jìn)腫瘤生長的作用，且在調(diào)節(jié)衰老過程中也起到重要的作用，是阿爾茨海默病和老年性白內(nèi)障等年齡相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制之一[20]。所以脂質(zhì)代謝的靶向治療研究受到了各個(gè)專業(yè)專家的關(guān)注，也是多種疾病的治療新方向的熱點(diǎn)之一。但是目前因?yàn)橹|(zhì)合成、儲存、利用和分解等生理機(jī)制仍然沒有完全被了解，所以脂質(zhì)的靶向治療研究依然受到阻礙。

2 脂質(zhì)代謝產(chǎn)物與糖尿病性視網(wǎng)膜病變

2.1 血脂

高脂血癥被認(rèn)為是糖尿病性視網(wǎng)膜病變發(fā)生發(fā)展的最強(qiáng)危險(xiǎn)因素之一[9]。其相關(guān)機(jī)制可能是糖尿病患者的視網(wǎng)膜中異常的脂質(zhì)清除導(dǎo)致非酶氧化和糖基化的增加[21]，激活炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致血管高通透性和DME中血視網(wǎng)膜屏障的破壞。血清低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)被證明能夠抑制體外內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移[9]，且高濃度的低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)能夠?qū)ρ軆?nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，增強(qiáng)血管床中的血管收縮，從而導(dǎo)致DR中非灌注區(qū)的病情進(jìn)展[22]。

據(jù)報(bào)道[23-24]，1型和2型糖尿病患者的總膽固醇、三酰甘油、LDL-C水平的升高和高密度脂蛋白含量的降低與糖尿病黃斑水腫的發(fā)展呈正相關(guān)。LDL升高時(shí)，患有非顯著糖尿病黃斑水腫的概率約是正常LDL水平患者的3倍；而對血清總膽固醇升高的患者，臨床顯著糖尿病黃斑水腫的患病率是正常水平患者的9倍[25]。從影像學(xué)證據(jù)上，研究[26-27]通過光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)發(fā)現(xiàn)三酰甘油的升高與中央視網(wǎng)膜厚度的增加呈正相關(guān)，較高的總膽固醇和LDL-C與高反射灶的數(shù)量呈正相關(guān)。且通過眼底照相發(fā)現(xiàn)總膽固醇、LDL與硬滲出物的存在以及更大的硬滲出物面積呈正相關(guān)[28]。

2.2 脂蛋白和載脂蛋白

在血管疾病中，細(xì)胞的快速周轉(zhuǎn)和膜的合成需要過量的脂質(zhì)，脂質(zhì)譜的改變和血管中脂質(zhì)沉積的存在表明脂蛋白在受損血管生成的過程中具有明確作用。脂蛋白A[Lipoprotein A，Lp(A)]被認(rèn)為是糖尿病微血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且血清Lp(A)濃度與DR的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[29]。Lp(A)與DR之間的病理機(jī)制可能包括以下3點(diǎn)：Lp(A)在血管壁上產(chǎn)生的活性氧破壞了微循環(huán)[10,29]，激活了典型的無翅型MMTV整合位點(diǎn)(wingless-type MMTV integration site，WNT)和激活炎癥，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的DR[10,29-30]。

載脂蛋白是脂蛋白中的蛋白質(zhì)部分，包括載脂蛋白A(apolipoprotein A，ApoA)和載脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)等。研究[31]表明：ApoA和ApoB與糖尿病性視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性比HDL和LDL更強(qiáng)。ApoAI是高密度脂蛋白的主要結(jié)構(gòu)蛋白，在膽固醇從外周組織向肝臟的運(yùn)輸中起關(guān)鍵作用[10]。ApoA具有強(qiáng)大的抗血管生成活性，能直接抑制常規(guī)的血管生成信號通路，還可通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞的正常功能或通過載脂蛋白A氧化磷脂(apolipoprotein A-oxidized phospholipids，ApoA-oxPLs)聯(lián)合上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中的核因子，從而間接發(fā)揮抗血管生成作用。相反地，ApoB是極低密度脂蛋白和LDL的主要結(jié)構(gòu)蛋白，具有將膽固醇從肝和腸道轉(zhuǎn)移到外周組織的作用。較高水平的ApoB可能通過釋放脂蛋白相關(guān)毒素對視網(wǎng)膜血管細(xì)胞造成更大的損害，從而導(dǎo)致PDR[32]。隊(duì)列研究[10]也證明ApoA與DR呈負(fù)相關(guān)，而Lp(A)和ApoB與糖尿病性視網(wǎng)膜病變呈正相關(guān)。

載脂蛋白和脂蛋白可能能夠用于作為早期檢測DR和PDR的血清標(biāo)志物[33]。最近的研究[10]對此提出了新的臨界值，即ApoB/ApoAI低于0.58 g/L和ApoB低于77.5 g/L需要得到關(guān)注。相比于標(biāo)準(zhǔn)臨界值的ApoB/ApoAI低于0.8 g/L和ApoB低于90 g/L，新的臨界值敏感性更高。

鑒于載脂蛋白的上述機(jī)制以及抗血管生成治療是眼科目前熱門的治療研究方向，已經(jīng)有研究[34]嘗試用毒性較低、抗血管生成的載脂蛋白(A)肽來抑制眼部新生血管。ApoA是由重復(fù)的Kringle結(jié)構(gòu)域、單個(gè)Kringle-5樣結(jié)構(gòu)域(Kringle 5-like domain，KV)和1個(gè)非活性蛋白酶樣結(jié)構(gòu)域組成。源于人ApoA KV的11個(gè)氨基酸殘基組成的多肽——KV11在體外小鼠模型中被證明是一種有效的視網(wǎng)膜病理性血管生成抑制劑[35]。ApoA KV衍生的另一種六氨基酸肽AU6在體內(nèi)細(xì)胞和體外絨毛尿囊膜模型和角膜新生血管模型中減少了病理性新生血管[34]。這些肽具有視網(wǎng)膜穿透性，且對細(xì)胞或視網(wǎng)膜毒性很小，可能有希望成為抗VEGF治療的替代療法。

2.3 磷脂

甘油磷脂和鞘磷脂具有強(qiáng)大的促血管生成或抗血管生成作用[36-37]，被認(rèn)為可能與DR的發(fā)生有關(guān)。其衍生物如溶血磷脂酰膽堿(lysophosphatidylcholine，LPC)、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺和二酰甘油與糖尿病患病率增加有關(guān)，而鞘磷脂使糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)降低[38]。

甘油磷脂在磷脂酶A(phospholipase A，PLA)作用下合成的溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid，LPA)，在PDR患者的玻璃體內(nèi)濃度顯著升高[39]。通過誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)VEGF、白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)的產(chǎn)生[40]。而LPC通過VEGF-R2影響視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)血管通透性的增加[41]。

鞘磷脂是真核細(xì)胞膜脂雙層的主要成分之一，是調(diào)節(jié)炎癥、細(xì)胞活性和遷移的信號分子。有研究[42]指出：鞘磷脂在糖尿病患者和對照組的玻璃體液中差異性存在，它的變化在DR中具有特征性。它的衍生物1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate，S1P)能夠阻止缺氧誘導(dǎo)因子的降解，并且參與血管形成、分化和內(nèi)皮細(xì)胞遷移，與S1P2受體結(jié)合可促進(jìn)VEGF和基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2，MMP-2)[43]的生成。

2.4 脂肪酸

脂肪酸是細(xì)胞脂類的組成部分。有研究[38]發(fā)現(xiàn)：碳原子數(shù)和雙鍵數(shù)量與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，長鏈、不飽和脂肪酸能夠降低DR的患病率，而短鏈、飽和脂肪酸則升高DR的患病風(fēng)險(xiǎn)。長鏈多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids，PUFAs)是視網(wǎng)膜中富集的必需脂肪酸，對維持視網(wǎng)膜生理功能和發(fā)育至關(guān)重要[5,44]。

脂肪酸中的多不飽和脂肪酸是PDR發(fā)病機(jī)制中的重要介質(zhì)，即花生四烯酸(arachidonic acid，AA)及其衍生物[45]?；ㄉ南┧峒把苌锉徽J(rèn)為在DR炎癥和血管生成中起到重要作用[46]。AA會(huì)通過環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)、脂肪氧化酶(lipoxygenase，LOX)和細(xì)胞色素P450(cytochrome P450 enzymes，CyP450)單加氧酶途徑迅速代謝[47]。AA級聯(lián)產(chǎn)生前列腺素(prostaglandin)、血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)和一系列羥基二十碳四烯酸(hydroxy eicosatetraenoic acid，HETE)、白三烯和環(huán)氧二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acids，EETs)等炎癥介質(zhì)[18,48]。研究[45,48]顯示：PDR玻璃體液中花生四烯酸的衍生物5-HETE、12-HETE、20-HETE水平顯著高于無DR的對照組。

ω3-多不飽和脂肪酸(omega-3 polyunsaturated fatty acids，ω3-PUFA)可能存在潛在的治療作用[49]。ω 3-PUFA 可抑制視網(wǎng)膜中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、VEGF和細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，以應(yīng)對缺氧或血管生成因子，被認(rèn)為能夠保護(hù)視網(wǎng)膜血管疾病。所以膳食補(bǔ)充ω-3PUFA可能能夠作為潛在治療方法以阻止DR進(jìn)展[50]。

3 降脂藥物與DR

大多數(shù)降血脂藥物似乎都能改善血糖穩(wěn)態(tài)。自從威斯康星州的糖尿病性視網(wǎng)膜病變流行病學(xué)研究[51]發(fā)現(xiàn)：血清膽固醇和糖尿病性視網(wǎng)膜病變的視網(wǎng)膜滲出之間存在相關(guān)性以來，降脂藥在調(diào)節(jié)血脂水平和糖尿病性視網(wǎng)膜病變進(jìn)展中的作用受到廣泛關(guān)注。并且大部分的研究都認(rèn)為降脂藥物的應(yīng)用對DR有益。

非諾貝特(Fenofibrate)被研究[12-13]證實(shí)能夠減少糖尿病性視網(wǎng)膜病變的激光治療需求，并且能夠減緩輕到中度非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展。另有研究指出[52]：非諾貝特與VEGF抑制劑聯(lián)合使用治療DME比單獨(dú)使用VEGF抑制劑有更大的改善。一項(xiàng)32253例患者參與的大型研究[53]證明了長期服用非諾貝特可以降低2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率，并且這種效果是劑量依賴性的。其中的機(jī)制可能在于非諾貝特增加DR的保護(hù)因素載脂蛋白A-I[54]，但是它延緩DR進(jìn)展的確切機(jī)制尚不完全清楚[55]。此外非諾貝特是過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferatorsactivated receptorα，PPARα)的激動(dòng)劑，而PPARα是調(diào)節(jié)新陳代謝、炎癥和氧化應(yīng)激的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，所以可能非諾貝特可能還能以不依賴于脂質(zhì)的方式調(diào)節(jié)DR[53]。在一些基礎(chǔ)研究[56]中，非諾貝特被證明增加了血清成纖維細(xì)胞生長因子-21(fibroblast growth factor-21，F(xiàn)GF-21)，局部誘導(dǎo)視網(wǎng)膜和腎臟中氧化應(yīng)激反應(yīng)基因，并且可能通過抑制腺苷酸活化蛋白激酶 (AMP-activated protein kinase，AMPK)的能力阻止IL-1β對視網(wǎng)膜色素上皮的破壞[53]。據(jù)報(bào)道[57]，新的PPARα激動(dòng)劑藥物培馬貝特(Pemafibrate)比非諾貝特具有更強(qiáng)的降低三酰甘油濃度和升高高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)濃度的能力，同樣通過增加血漿和肝中FGF-21的水平來減少視網(wǎng)膜中的病理性新生血管。

與貝特類不同，使用他汀類藥物作為預(yù)防DR的策略仍然存在爭議，但是近年來的文獻(xiàn)都支持他汀類藥物對DR的有效性。Chung等[27]的研究證明：使用他汀類藥物進(jìn)行降脂治療可預(yù)防2型糖尿病患者發(fā)生DME和DR的概率。隊(duì)列研究[58]發(fā)現(xiàn)：他汀類藥物依從性越高，糖尿病性視網(wǎng)膜病變的累積風(fēng)險(xiǎn)越低。他汀類藥物治療還可以延緩DR進(jìn)展，并減少以后的視網(wǎng)膜激光治療、玻璃體腔注射和玻璃體切除術(shù)的次數(shù)。且在重度DR病例中，強(qiáng)化使用他汀類藥物治療比標(biāo)準(zhǔn)治療更能改善DR的預(yù)后[22]。一項(xiàng)薈萃分析[59]對2019年以前所有他汀類藥物和DR的關(guān)系進(jìn)行總結(jié)，更加證明了他汀類藥物與DR及其亞型的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。他汀類藥物還能降低高膽固醇血癥合并糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[60-61]。其機(jī)制可能是他汀能夠改善內(nèi)皮功能、抑制炎癥[62]和纖維化增殖[4]，并且通過氧化應(yīng)激減少VEGF的表達(dá)，減少脂質(zhì)滲漏，改善眼睛中的脂質(zhì)清除[22]。此外，貝特類和他汀類聯(lián)合使用，和與安慰劑聯(lián)合使用相比更能減緩DR的發(fā)生與進(jìn)展[11]。

4 結(jié)語

眾多研究證實(shí)了脂質(zhì)是糖尿病性視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)因素之一，降脂藥物也被證明可以延緩糖尿病性視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展。隨著脂質(zhì)組學(xué)與質(zhì)譜分析的進(jìn)展，除了血脂以外的脂質(zhì)譜在糖尿病性視網(wǎng)膜病變中的發(fā)生機(jī)制中的影響應(yīng)該得到重視。糖尿病性視網(wǎng)膜病變中脂質(zhì)代謝的變化的研究為其治療拓展了可能的新的途徑和思路。

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