金成龍 張建國

乳腺癌已成為威脅女性健康的頭號殺手，2018年全球新發(fā)癌癥中，乳腺癌發(fā)病率居女性惡性腫瘤第一位(11.6%)[1]。腋窩淋巴結清掃術(axillary lymph node dissection，ALND)在早期的乳腺癌手術中具有重要地位，為乳腺癌病人的術后分期及治療提供指導[2]。經過一個多世紀的不斷發(fā)展，乳腺癌的手術切除范圍由大到小，前哨淋巴結活檢術(sentinel lymph node biopsy，SLNB)的出現(xiàn)便是繼改良根治術和保乳術后的又一創(chuàng)舉。淋巴轉移是乳腺癌最主要的轉移方式，前哨淋巴結(sentinel lymph node，SLN)即原發(fā)腫瘤可通過淋巴管到達特定淋巴引流區(qū)域的第一個或第一站淋巴結[3]。米蘭試驗和NSABP B-32等試驗發(fā)現(xiàn)，早期可手術臨床淋巴結陰性(clinically node-negative，cN0)的乳腺癌病人，僅行SLNB不行ALND，對比行SLNB+ALND的病人在總生存、無病生存期及局部控制率上無顯著差異[4-5]。基于此兩項大型試驗及其他一些試驗的結果，cN0病人SLNB代替ALND成為標準術式，進入美國臨床腫瘤學會(ASCO)、美國國立綜合網絡(NCCN)、St.Gallen共識以及中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2019年版)等，成為臨床Ⅰ類推薦證據[6-9]。SLNB在乳腺癌的成功應用，使60%左右的病人減少了ALND所帶來的上肢腫脹、感覺異常以及肩關節(jié)活動障礙等不適癥狀[10-11]。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)原是局部晚期乳腺癌的一種無奈之舉，現(xiàn)越來越多地應用到了早期乳腺癌當中。NAC的目的有三個：(1)將不可手術的乳腺癌降期為可手術乳腺癌；(2)將不可保乳的乳腺癌降期為可保乳的乳腺癌；(3)獲得體內藥物敏感性的相關信息，從而指導后續(xù)治療以期改善病人預后[12]。NAC會造成淋巴結的壞死及纖維化，或使得淋巴管堵塞，那么就有可能導致淋巴引流途徑的改變。而化療導致的腫瘤退縮模式不一致也許使之前確定轉移的淋巴結中的腫瘤細胞被完全清除，但在其他淋巴結中依然存在。若在NAC后行SLNB依舊可以準確地預測腋窩淋巴結(axillary lymph node，ALN)的病理學狀態(tài)，那么這部分病人就可以避免不必要的ALND，從而提高生存質量。隨著乳腺癌SLNB研究的不斷深入，越來越多的相對禁忌證已逐漸轉化為適應證。目前認為，可手術乳腺癌病人SLNB的禁忌證僅包括炎性乳癌、淋巴結穿刺證實為轉移且未接受新輔助治療及淋巴結陽性新輔助治療后仍為陽性的病人[9]。在個體化醫(yī)療時代，實現(xiàn)創(chuàng)傷最小、病人獲益最大是臨床實踐的最終目的，在NAC后淋巴結的處理問題上如何實現(xiàn)這一目標仍存在較多爭議。

一、cN0病人NAC后行SLNB

NSABP B-27試驗的一項計劃外分析指出，在2 411例參與到NSABP B-27試驗的病人中，有428例病人在NAC結束后接受了SLNB，其中有363例成功檢出，檢出率(identification rate，IR)84.8%。示蹤劑的選擇上：放射性膠體14.7%、藍染料29.9%、兩者聯(lián)合使用54.7%。當使用放射性膠體時IR為88.9%，聯(lián)合使用時87.6%，使用藍染料時78.1% 。該試驗假陰性率(false-negative rate，F(xiàn)NR)為10.7%[13]。Hunt 等[14]發(fā)布的一組回顧性分析入組了3746例cN0病人，其中有575例在NAC后接受手術治療，3 171例未行NAC而先行手術治療。在NAC組有84例病人完成了SLNB+ALND，其IR為97.4%，F(xiàn)NR 5.9%。先行手術治療組有542例病人完成了SLNB+ALND。其IR為98.7%，F(xiàn)NR 4.1%。結論發(fā)現(xiàn)，cN0的病人在NAC前后具有相似的IR及FNR。

結合以上兩項及其他幾項試驗發(fā)現(xiàn)，初始cN0病人NAC后行SLNB的IR和FNR與早期可手術乳腺癌病人的IR及FNR相似，也就是說，對于cN0病人在NAC后行SLNB是可行的，這就使一些并非因為淋巴結轉移才接受NAC的病人也獲得了保留腋窩的機會，避免了過度腋清，從而提高了生存質量。故cN0病人NAC后行SLNB也被各大指南推薦[6-9]。

二、臨床淋巴結陽性(clinically node-positive，cN+)病人NAC后行SLNB

初始cN+病人在NAC后至少有40%可降期達到病理完全緩解(pathological complete response，pCR)，而在三陰型或HER-2擴增型病人，pCR率甚至可以達到50%以上[15-16]。如何使這部分病人避免ALND是一個現(xiàn)階段飽受爭議的話題。

SENTINA試驗將計劃接受NAC的病人分為四組，其中1 022例病人在NAC前進行SLNB，陰性為A組；陽性為B組，B組在NAC后再次行SLNB；NAC前cN+，NAC后cN0的病人，行SLNB+ALND(C組)；NAC后未達到cN0的病人，僅行ALND(D組)[17]。其試驗主要終點為C組的FNR。在1 974例接受了SLNB病人中示蹤劑的選擇上，1 207例單獨使用放射性膠體，670例使用的是放射性膠體聯(lián)合藍染料，只有19例單獨使用藍染料。試驗結果證實，C組IR為80.1%，F(xiàn)NR14.2%。對C組進行多元分析后顯示：當檢出的SLN≥3枚時，F(xiàn)NR明顯降至10%以下，甚至達到試驗預設的7%左右。聯(lián)合兩種示蹤方法也能較單示蹤法把FNR從16.0%降到8.6%。Z1071試驗招募了756例受試者，試驗設計為NAC前cN+，NAC后降期為cN0的病人，行SLNB+ALND[15]。示蹤劑使用藍染料聯(lián)合放射性膠體。研究旨在評估NAC后行SLNB切除至少2個SLN時的FNR。最終有687例完成了SLNB+ALND，525例切除了兩個以上的淋巴結，F(xiàn)NR為12.6%。多因素分析發(fā)現(xiàn)，當聯(lián)合使用藍染料和放射性膠體進行示蹤時，F(xiàn)NR顯著低于單示蹤劑(10.8%vs20.3%)；當檢出1枚SLN時FNR為31.5%，2枚時為21.1%，≥3枚時，F(xiàn)NR降至9.1%。多變量邏輯模型表明，一旦考慮了SLN的數(shù)量(≥3枚)，再沒有其他重要因素影響FNR[18]。與IR唯一相關的因素就是示蹤劑的使用，當單獨使用藍染料時IR為78.6%，單獨使用放射性膠體時IR 91.4%，聯(lián)合使用兩種示蹤劑時IR 93.8%。雙示蹤劑法IR明顯高于單示蹤劑(93.8%vs88.9%)[19]。SN FNAC試驗的入組人群是淋巴結經穿刺證實轉移且計劃接受NAC的病人，NAC結束后行SLNB+ALND[20]。該試驗定義任何大小的淋巴結轉移都為陽性，包括孤立腫瘤細胞(isolated tumor cells，ITC)。淋巴結免疫組化(Immunohistochemistry，IHC)是本試驗的一大特色。試驗預期，IR≥90%，F(xiàn)NR≤10%。試驗設計在示蹤劑的選擇上必須使用放射性同位素，可以選擇加或不加藍染料。所有檢出的SLN行HE染色，如果陰性，則加做IHC。IHC的使用增加了對小的SLN轉移的檢出率：本試驗通過IHC檢測到了63%的微轉移和100%的ITC。如果僅檢出1個SLN，則FNR為18.2%，在≥2個的情況下，F(xiàn)NR降至4.9%。使用雙示蹤劑時FNR為5.2%，而單獨使用放射性同位素的FNR為16.0%。該試驗結論：IR 87.6%，F(xiàn)NR 8.4%。如果ITC被定義為陰性，則FNR將增加到13.3%。GANEA2試驗中957例病人被分為兩組[21]。NAC前淋巴穿刺活檢陽性的為pN1組，其余為cN0組。NAC后，pN1組病人行SLNB+ALND，cN0組僅在SLNB失敗或SLN陽性的情況下才接受ALND。試驗設計主要終點是pN1組的FNR。GANEA2試驗與SN FNAC一樣，如SLN未檢測出有轉移，則行IHC進一步檢測。pN1組最終納入分析的307例病人中，IR 79.5%，F(xiàn)NR11.9%。但當切除兩個或兩個以上的SLN時，其FNR為7.8%。該試驗的示蹤方法為結合了藍染料和放射性膠體。

SENTINA試驗的設計不足在于NAC前的SLN陽性僅通過臨床觸診及超聲評估，沒有病理學支持，但臨床觸診及超聲因存在主觀因素使試驗數(shù)據產生誤差的可能性較大。而在Z1071試驗中這種情況得到改善，全部通過細胞學或組織學定性，提高了試驗的準確性。SN FNAC試驗則在SLNB時加入了IHC，從而進一步降低了FNR。GANEA2試驗結合了以上幾個試驗的優(yōu)點，NAC前的淋巴結狀態(tài)必須經穿刺確診，同時術后的SLN也引入了IHC以降低FNR。綜合以上幾項試驗我們發(fā)現(xiàn)，當檢出的淋巴結數(shù)目<2個時，F(xiàn)NR普遍較高，隨著檢出數(shù)量的增多，F(xiàn)NR隨之下降；我們還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用放射性膠體及藍染料對比單染料法不僅提高了IR，而且降低了FNR。以上四項試驗還有一個不足之處就是：對于入組病人并沒有基于病理分子分型而進一步分析，未能探索出在NAC后行SLNB的最佳獲益人群。也就是前文所提到的對化療敏感的三陰型乳腺癌病人或對化療聯(lián)合靶向治療敏感的HER-2擴增型病人，在達到了pCR后是否這部分人群的IR更高，F(xiàn)NR更低，我們暫時還不得而知。雖然對初始cN+，NAC后降期為cN0的病人行SLNB尚未能達到一個讓人滿意的結果，但我們也看到一些實際操作的可行性。中國抗癌協(xié)會乳腺癌診療指南與規(guī)范(2019年版)指出，如需施行，經與病人充分溝通后，滿足以下幾個條件時可行SLNB：(1)cT1-3N1期；(2)采用雙示蹤劑法；(3)至少檢出3個SLN；(4)NAC前放置標記夾(CLIP)并于術中檢出[9]。

三、NAC后SLNB時新示蹤方式的探索

事實上，我們并不能確定術前超聲檢查或穿刺活檢證實轉移的淋巴結就一定是SLN。實際操作中就有可能出現(xiàn)SLNB時檢出的淋巴結沒有轉移，而之前證實轉移的淋巴結不在SLN內造成漏檢導致的高FNR。那么除了上述制定的在NAC后行SLNB的指導方法外，對于在NAC前可疑或確診的淋巴結先定位，在手術時一并切除送檢可以進一步降低FNR。

Z1071試驗中，NAC前淋巴結活檢時放置CLIP可顯著降低FNR[22]。在所有參與試驗的病人中有203例放置了CLIP，NAC完成后于cN1組170例病人中切除了至少2個SLN，經檢查在141例病人中確認了CLIP位置。其中107例CLIP在SLN內找到，F(xiàn)NR為6.8%。MARI[marking the axillary lymph node with radioactive iodine(I125) seeds]技術的使用，使得NAC后的FNR得到明顯改善[23]。在NAC前，使用I125標記穿刺活檢證實陽性的淋巴結，命名為MARI淋巴結，NAC后行MARI淋巴結活檢+ALND。完成治療的100例病人中有97例成功實施了MARI淋巴結活檢，IR 97.0%。95例病人在MARI淋巴結活檢后實施了ALND，其中通過NAC降期達到cN0的30例病人中，有5例ALN陽性，F(xiàn)NR 7.0%。MD Anderson的一項回顧性研究介紹了靶向腋窩淋巴結清掃(targeted axillary dissection，TAD)可進一步降低FNR[24]。其試驗設計是在NAC前穿刺證實轉移的淋巴結中放置CLIP，NAC完成后手術時取出帶有CLIP的淋巴結，看能否降低FNR。其對FNR的評價通過4種方式：第1種是單獨通過CLIP的檢出來計算；第2種是通過傳統(tǒng)的SLNB+ALND方式來計算；第3種是通過前兩種相結合的方式；第4種是結合所有示蹤方式顯影的淋巴結來計算，也就是TAD。在NAC完成后手術之前，所有放置CLIP的淋巴結中注入I125粒子，在手術前或手術時注射包括放射性同位素和(或)藍染料。將所有示蹤方式可顯示的淋巴結全部標記出來。對于檢出的淋巴結行IHC檢查，任何大小的轉移灶(包括ITC和微轉移)均視為陽性。入組的208例病人中有191例完成了ALND。120例ALN陽性的病人中，有115例是通過帶有CLIP的淋巴結檢出的，其FNR4.2%(第1種評價方式)。在118例完成了SLNB+ALND的病人中，PCR44例，5例SLNB失敗，剩余的69例病人中，7例假陰性事件發(fā)生，F(xiàn)NR 10.1%(第2種評價方式)。按照第3種評價方式，7例假陰性事件中有6例可以通過CLIP的方式檢測出來，那么對比單純的SLNB，可使FNR從10.1%降至1.4%。最后就是通過TAD來評價FNR，共有96例入組病人進行TAD分析，其中85例也進行了ALND。在85例病人中有50例的ALN陽性，只有1例假陰性事件的發(fā)生，F(xiàn)NR為2.0%。

以TAD為代表的淋巴結標記技術提升了NAC后SLNB的可行性，使部分NAC后降期的病人能夠避免ALND，從而提高生存質量。事實上，不管是CLIP的放置還是I125的注射都為我們提供了新的思路，在未來的研究中，能否聯(lián)合既有的熒光染料法或新興的超順磁性氧化鐵技術來進一步降低FNR，讓我們拭目以待。

四、SLN陽性，不行ALND的替代療法

初始cN+，NAC后降期為cN0的病人行SLNB的目的就是減少ALND術式的使用，從而給病人減輕痛苦。在早期可手術乳腺癌病人SLNB后發(fā)現(xiàn)SLN陽性，但未行ALND而是加強局部治療和系統(tǒng)治療的試驗已經給我們提供了一些思路。

23-01試驗和AATRM 048試驗表明SLN僅有微轉移的病人，可以不行ALND，對生存沒有不利影響[25-26]。Z0011試驗則告訴我們對于低危的SLN陽性病人，放療在減少ALND所帶來的手術并發(fā)癥的同時，同樣可以達到很好的局部控制和遠期生存[27]。AMAROS試驗認為，對于早期可手術的乳腺癌病人，SLN陽性不行ALND，而是通過加強術后的局部治療和系統(tǒng)治療，可以達到一個比較理想的治療效果[28]。

上述試驗結果表明，部分早期病人即使存在陽性SLN仍可以通過其他治療方式來避免ALND，而不影響其生存質量。那么在NAC后行SLNB發(fā)現(xiàn)SLN陽性時，是否可以通過其他治療方式來豁免ALND呢，現(xiàn)正在進行的NSABP B-51試驗正在探索NAC后降期為cN0的病人，區(qū)域淋巴結放療是否會降低復發(fā)率[29]。而另一項進行中的Alliance A11202試驗則探討NAC后cN+病人不行ALND，僅行放療，是否能獲得不劣于ALND+放療的治療效果[30]。

五、總結與展望

早期可手術乳腺癌行ALND的主要目的是疾病分期，其次是局部治療[31]。隨著大量臨床實踐發(fā)現(xiàn)SLNB已取代ALND成為早期可手術cN0病人的標準處理方式。預計接受NAC的cN0病人在NAC結束后行SLNB，也已寫入各大指南。NAC前cN+,完成NAC后降期為cN0的病人，中國抗癌協(xié)會乳腺癌診療指南與規(guī)范(2019年版)也給我們制訂了行SLNB的必要條件[9]。早期乳腺癌cN+，腫瘤負荷小和(或)計劃保乳的病人，可在系統(tǒng)治療前僅行SLNB(陽性SLN≤2枚的情況下)，但術后必須嚴格完成輔助治療。NAC后cN+病人是否可僅行SLNB不行ALND，還期待大樣本前瞻性試驗提供答案，以期在精準化醫(yī)療時代，讓更多的病人受益。