何 麗，鮑 穎

地中海貧血是由于珠蛋白基因突變或者缺失導致的珠蛋白肽鏈合成減少或完全缺失所引起的遺傳性慢性溶血性疾病。地中海貧血呈世界性分布，多見于東南亞、地中海區(qū)域，我國西南、華南地區(qū)是地中海貧血高發(fā)區(qū)域[1]。由于地中海貧血的臨床癥狀異質(zhì)性較大，病情較為復雜，臨床表現(xiàn)呈多樣化，且隨著病程的推移可出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，臨床上易出現(xiàn)漏誤診。因此，認識地中海貧血的臨床表現(xiàn)，提高診斷水平，具有重要意義。2020年12月—2021年6月我院收治以紅細胞計數(shù)增多為主要臨床表現(xiàn)的地中海貧血3例，均按真性紅細胞增多癥行相關(guān)檢查，未明確診斷；后完善地中海貧血篩查后確診為地中海貧血。本文對其臨床資料進行回顧性分析，探討此類患者的誤診原因和防范措施，以減少或避免誤診發(fā)生，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 本組3例均為住院病例，具體如下：例1，女，54歲。因“發(fā)熱伴腰痛1 d”收住血液科，有貧血病史3年、布魯桿菌病史1年，本次疾病相關(guān)病程3年。例2，男，47歲。因“發(fā)現(xiàn)紅細胞增多1年”收住血液科，有腦梗死并紅細胞增多病史1年，本次疾病相關(guān)病程1年。上述2例入院后查血常規(guī)均發(fā)現(xiàn)紅細胞計數(shù)增多。例3，女，51歲。因“左眼結(jié)膜腫物”收住眼科，在該科初次查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)紅細胞計數(shù)增多遂轉(zhuǎn)入血液科，有貧血病史30年，本次疾病相關(guān)病程30年。3例均無心、肺、腎疾病史，無相關(guān)貧血家族史；3例均為普通職員。

1.2臨床表現(xiàn) 例1就診時主要表現(xiàn)為發(fā)熱伴腰痛，完善相關(guān)檢查：血常規(guī)示白細胞計數(shù)正常，紅細胞計數(shù)增多，血紅蛋白降低，血小板計數(shù)正常，紅細胞平均體積偏??；C反應蛋白升高，降鈣素原正常；G試驗、GM試驗、便常規(guī)+隱血、肝炎病毒、EB病毒-DNA(血)、巨細胞病毒-DNA(血)、抗磷脂抗體、抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體、可提取性核抗原、抗核抗體、自身免疫性溶血、鐵蛋白等檢測均正常；泌尿系統(tǒng)彩超提示雙腎、輸尿管、膀胱未見明顯異常；尿常規(guī)提示白細胞114/μl，白細胞(高倍鏡)20.53/HPF；尿培養(yǎng)正常；出血熱病毒抗體正常；血培養(yǎng)(成人即刻)：正常；變形桿菌OX2抗原、OX19抗原均陽性。腰椎MRI平掃、上腹部MRI平掃+磁共振胰膽管成像：①上腹部MRI平掃未見明顯異常；②腰椎退行性病變(椎體骨質(zhì)增生；腰4～骶1椎體相對緣終板炎；胸12～腰1及腰3～骶1之間椎間盤變性膨出，輕壓硬膜囊)。腰椎CT：腰椎退行性變(腰椎骨質(zhì)增生；腰4～腰5、腰5～骶1椎體相對緣終板軟骨退變，腰3～腰4椎間盤膨出，硬膜囊輕度受壓；腰4～腰5椎間盤膨出并輕度后突，硬膜囊受壓，兩側(cè)椎間孔狹窄；腰5～骶1椎間盤輕度后突，硬膜囊略顯受壓)。例2無明顯陽性癥狀體征。例3就診時左眼結(jié)膜腫物活檢：肉芽腫性炎癥；抗酸染色陰性。本組3例就診時均無明顯頭暈、心悸、食欲缺乏、乏力癥狀，無皮膚黃染、瘀斑，無肝脾及淺表淋巴結(jié)增大。

1.3實驗室檢查 本組3例血常規(guī)：紅細胞計數(shù)均增多[其中2例女性為(5.44～5.59)×1012/L，參考范圍(3.8～5.1)×1012/L；1例男性為7.03×1012/L，參考范圍(4.3～5.8)×1012/L]；血紅蛋白減少或正常(其中2例女性為113～117 g/L，參考范圍115～150 g/L；1例男性為151 g/L，參考范圍130～175 g/L)；紅細胞平均體積均偏小(67.6～70.2 fl，參考范圍82～100 fl)，紅細胞體積分布寬度SD值偏小或正常(其中2例女性為35.5～35.8，參考范圍37～50；1例男性為39.5，參考范圍35～56)；紅細胞壓積均正常(其中2例女性為0.378～0.382，參考范圍0.350～0.450；1例男性為0.489，參考范圍0.400～0.500)；血清鐵減少或正常(其中1例女性3.6 μmol/L，其余2例為16.5～21.8 μmol/L，參考范圍10.6～36.7 μmol/L)；鐵蛋白正?；蛟龆?137.9～559.9 ng/ml，參考范圍18.2～341.2 ng/ml)；白細胞及血小板計數(shù)均正常；肝功能檢查：膽紅素水平均正常。

1.4骨髓檢查 本組中例2和例3行骨髓穿刺檢查，骨髓細胞學及骨髓活檢均未見明顯異常，JAK2V617F、CALR、MPL、JAK2EXON12均無基因突變，BCR/ABL P210陰性，染色體分析均為正常核型；例1放棄骨髓穿刺檢查。

1.5誤診情況 本組3例在血液內(nèi)科住院初期經(jīng)血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)紅細胞計數(shù)均增多，故疑診為真性紅細胞增多癥，誤診時間6～14 d；上述3例均無明顯頭暈、心悸、食欲缺乏、乏力癥狀，給予對癥支持治療，未進行降紅細胞治療。

1.6確診及治療 本組中例2、例3按照真性紅細胞增多癥進行骨髓穿刺檢查，結(jié)果陰性，排除真性紅細胞增多癥，認真分析患病因素，完善血紅蛋白電泳檢查，例2 HbA減少(94.0%，參考范圍94.5%～98.0%)，HbA2增加(5.6%，參考范圍2.5%～3.5%)，進一步行地中海貧血基因檢測：β珠蛋白基因β突變-28(A>G)+位點雜合突變，β+/β，提示β地中海貧血標準型(輕型)；例3 HbA2減少(2.3%)，進一步行地中海貧血基因檢測：α地中海貧血1基因缺失，α地中海貧血1基因雜合子(-/αα)，提示為α地中海貧血標準型(輕型)；例1放棄骨髓穿刺檢查，完善血紅蛋白電泳檢查提示HbA2減少(2.1%)，進一步行地中海貧血基因檢測：α珠蛋白基因α缺失突變位點——α地中海貧血1基因/αα，提示為α地中海貧血標準型(輕型)。3例均為輕型地中海貧血，無須特殊治療，現(xiàn)仍在定期隨訪中。

2 討論

2.1疾病概述 依據(jù)缺失或缺陷的珠蛋白基因類型可將地中海貧血分為α地中海貧血、β地中海貧血、δ地中海貧血、γ地中海貧血；臨床上α地中海貧血和β地中海貧血最常見，分別由α珠蛋白1/2或β珠蛋白基因較大片段缺失或點突變所致，此外，尚存在一些其他少見類型的基因突變[2-4]。本文3例中1例為β地中海貧血，2例為α地中海貧血；依據(jù)臨床表現(xiàn)分為重型、中間型、標準型(輕型)、基因攜帶者，本文3例均為標準型地中海貧血；依據(jù)是否依賴定期輸血維持生命可分為重型地中海貧血和非輸血依賴型地中海貧血，本文3例均為非輸血依賴型地中海貧血。地中海貧血主要表現(xiàn)為輕至中度的慢性貧血，血紅蛋白大多在70～100 g/L，如果合并感染、妊娠或服用氧化劑類藥物，則可因溶血導致貧血加重。血常規(guī)呈小細胞低色素性貧血，表現(xiàn)為紅細胞平均體積、紅細胞平均血紅蛋白含量、紅細胞平均血紅蛋白濃度輕度或明顯降低[5]，紅細胞體積分布寬度正常[6]，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)正?；蛟龈撸准毎嫈?shù)多正常，血小板計數(shù)常增高，脾功能亢進時白細胞、血小板計數(shù)減少；骨髓象多為增生性貧血表現(xiàn)。β地中海貧血患者行常規(guī)血紅蛋白電泳可以發(fā)現(xiàn)HbA減少而HbF、HbA2增多，HbF占3.5%～50.0%，HbA2多>4%?；蚍治隹蓹z測地中海貧血基因缺陷的類型和位點[7-9]。臨床上對于地中海貧血主要是對癥治療，如輸注紅細胞、防治血色病或脾切除等，對于非輸血依賴型地中海貧血需要注意遺傳保健，防治出現(xiàn)重型地中海貧血患兒。

2.2鑒別診斷 地中海貧血常呈小細胞低色素性貧血，因此臨床上需要與其他小細胞低色素性貧血相鑒別，如缺鐵性貧血、慢性病性貧血、鐵粒幼細胞性貧血、轉(zhuǎn)鐵蛋白缺乏所致貧血等，可以通過血清鐵、鐵蛋白、總鐵結(jié)合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白、骨髓細胞學等檢測鑒別；但臨床上也曾偶爾出現(xiàn)過誤診現(xiàn)象[10]。雖然大部分地中海貧血患者表現(xiàn)為紅細胞計數(shù)減少的小細胞低色素性貧血[11]，但是也有部分患者出現(xiàn)紅細胞計數(shù)增多，且血紅蛋白正常或輕微降低，這是由于首先地中海貧血患者珠蛋白肽鏈合成數(shù)量異常，導致珠蛋白鏈比例失衡，引起正常血紅蛋白合成不足，紅細胞攜氧能力降低；其次，異常合成的血紅蛋白對氧具有高度的親和力，造成組織缺氧[1]；這2種因素使得體內(nèi)紅細胞生成素代償性增加，出現(xiàn)繼發(fā)性紅細胞增多[12]；這種情況就需要與紅細胞增多相關(guān)的疾病鑒別，尤其是防止誤診為真性紅細胞增多癥[13]。雖然同樣表現(xiàn)為紅細胞計數(shù)增多，都可以出現(xiàn)脾增大，但是地中海貧血及真性紅細胞計數(shù)增多癥也有以下不同之處：①前者紅細胞平均體積偏小，而后者紅細胞平均體積正常；②前者紅細胞壓積偏小，后者紅細胞壓積偏大；③前者可合并血紅蛋白輕微減少，而后者血紅蛋白正常；④前者骨髓呈增生性貧血骨髓象，而后者具有骨髓增殖性疾病特征；⑤前者血紅蛋白電泳可有HbA減少，且HbF、HbA2增多，而后者血紅蛋白電泳均正常；⑥前者地中海貧血基因檢測可發(fā)現(xiàn)缺陷基因陽性，后者骨髓增殖性疾病相關(guān)基因檢測多陽性。

2.3誤診原因分析 本組3例均存在誤診，結(jié)合本組病例分析以紅細胞計數(shù)增多為主要表現(xiàn)的地中海貧血誤診原因包括：①對地中海貧血缺乏認識。臨床醫(yī)生對地中海貧血發(fā)病已從南方高發(fā)地區(qū)向其他地區(qū)轉(zhuǎn)移認識不足，對地中海貧血缺乏警惕性，從而未能足夠重視，這是造成地中海貧血誤診的主要原因。②病史采集不全面。部分患者有貧血病史，如果接診醫(yī)生病史采集不仔細，遺漏重要信息，易導致誤診。本組3例中2例有貧血病史，就診初期接診醫(yī)生忽略了該重要病史信息，皆未考慮地中海貧血可能，這一點需要引起臨床醫(yī)生高度重視。③診斷思維局限。臨床醫(yī)生接診紅細胞計數(shù)增多的患者，需要綜合分析，如患者同時表現(xiàn)為紅細胞平均體積偏小，一定要警惕地中海貧血。本組3例以紅細胞計數(shù)增多為主要表現(xiàn)，接診醫(yī)生初期僅考慮特發(fā)性因素(真性紅細胞增多癥)可能，未將繼發(fā)性因素(地中海貧血)考慮在內(nèi)。④對血常規(guī)結(jié)果解讀能力欠缺。地中海貧血典型血常規(guī)表現(xiàn)為紅細胞計數(shù)減少的小細胞低色素性貧血，本組3例血常規(guī)檢查均呈不典型改變(表現(xiàn)為紅細胞計數(shù)增多、血紅蛋白水平正常、紅細胞平均體積偏小、紅細胞壓積正常)，接診醫(yī)生很難將其血常規(guī)結(jié)果與地中海貧血聯(lián)系在一起。

2.4防范誤診措施 臨床各級醫(yī)生要深刻認識到地中海貧血發(fā)病已經(jīng)從南方高發(fā)地區(qū)轉(zhuǎn)向其他地區(qū)，其檢出率逐年升高。臨床醫(yī)生應注意對以下人群進行地中海貧血篩查：①有貧血家族史者；②長期小細胞低色素性貧血補鐵治療效果不佳者；③紅細胞計數(shù)增多，而紅細胞平均體積偏小者。另外,為減少或避免地中海貧血誤診誤治，臨床還需注意以下幾項措施：①詳細詢問病史，認真進行體格檢查。②深刻認識到地中海貧血患者臨床癥狀不典型，無特異性。③對于上述疑診地中海貧血的可將血紅蛋白電泳作為常規(guī)篩查項目[14-18]，必要時完善基因檢測明確診斷。