王文萍 王洪田

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科（北京 100038）

咽鼓管是連接中耳鼓室與鼻咽部的重要通道，主要由軟骨段和骨段組成，軟骨段占內(nèi)側(cè)2/3，骨段占外側(cè)1/3，軟骨段平時處于閉合狀態(tài)，只有吞咽、呵欠等狀態(tài)下會處于開放狀態(tài)。咽鼓管的主要生理功能包括：調(diào)節(jié)鼓室氣壓，保持鼓膜內(nèi)外壓力平衡；鼓室引流，排出鼓室內(nèi)的分泌物，并防止咽部液體進入鼓室引起逆行感染。兒童的咽鼓管特點是寬、短、直，更容易造成逆行感染，過敏也更容易從鼻腔延續(xù)至中耳。

由各種原因引起的咽鼓管功能不良稱為咽鼓管功能障礙（Eustachian tube dysfunction，ETD）。美國成年人ETD的患病率約為4.6%，ETD在中國的患病率尚不清楚。國內(nèi)外專家共識指出[1,2]，ETD可以根據(jù)病程分為急性ETD（病程少于3個月）和慢性ETD（病程大于3個月），后者又可分為3個亞型：延遲開放型ETD、氣壓型ETD以及咽鼓管異常開放。ETD主要表現(xiàn)為患耳壓力失衡的相關(guān)癥狀，如耳脹滿感、耳鳴、耳痛或不適感，也可表現(xiàn)為耳悶堵感、自聽增強等。延遲開放型ETD主要表現(xiàn)為鼓室負壓，是分泌性中耳炎（Otitis media with effusion，OME）的重要病因之一。中耳負壓可以造成咽鼓管黏膜水腫，血管通透性增加，漏出的血清聚集于中耳形成積液，進而發(fā)展為OME。OME是兒童的常見病和多發(fā)病，2021年一項meta分析顯示，中國兒童OME的總患病率約為4%[3]，OME主要表現(xiàn)為耳悶堵感、耳痛、聽力下降等癥狀，降低患者生活質(zhì)量，嚴(yán)重者會影響兒童言語功能的發(fā)育，造成兒童中耳黏膜的永久性損傷[4]。氣壓型ETD多于周圍環(huán)境氣壓改變時出現(xiàn)相關(guān)癥狀。咽鼓管異常開放患者主要表現(xiàn)為自聽增強、耳脹滿感，典型者可以表現(xiàn)為鼓膜扇動，部分患者有習(xí)慣性抽鼻動作。

由特應(yīng)性個體接觸變應(yīng)原后引起的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病包括多種類型，其中，變應(yīng)性鼻炎（Allergic rhinitis，AR）是發(fā)生在鼻腔及附近黏膜的變態(tài)反應(yīng)性炎癥，組織學(xué)表現(xiàn)為黏膜水腫，毛細血管通透性增加，嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、淋巴細胞等炎癥細胞浸潤。發(fā)病時患者鼻腔以及鼻咽部黏膜充血水腫，鼻腔分泌物增多，局部引流不暢。Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)是OME的危險因素之一，AR患者OME的患病率高于非AR患者[5]，并且各國研究人員也發(fā)現(xiàn)OME患者Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病（包括AR、變應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎等）的患病率高于一般人群[4]。以上提示變態(tài)反應(yīng)性因素在OME的發(fā)病過程中發(fā)揮一定的作用。另外，在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，不伴變態(tài)反應(yīng)的慢性O(shè)ME，中耳積液性質(zhì)黏稠，常局限于鼓室，可發(fā)展為黏連性中耳炎或者“膠耳”；而伴發(fā)變態(tài)反應(yīng)性疾病的OME患者，其中耳積液性質(zhì)稀薄，除鼓室外，還可分布于鼓竇和乳突腔，積液量大，可達1ml甚至更多。以上差異提示是否伴有變態(tài)反應(yīng)性因素會影響OME的臨床特點，進而影響治療策略的制定。因此，明確OME患者是否伴有變態(tài)反應(yīng)因素有助于規(guī)范準(zhǔn)確地治療疾病，具有重要的臨床實踐意義。

1 Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)是OME的危險因素

以AR為代表的變態(tài)反應(yīng)性疾病與OME關(guān)系密切[6,7]。Eugenio等人[8]通過系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)可以促進中耳積液的產(chǎn)生，OME和中耳積液急性加重與變態(tài)反應(yīng)的關(guān)系最為密切。Torretta等人[9]也發(fā)現(xiàn)伴有中耳積液的中耳炎多與變態(tài)反應(yīng)性疾?。òㄟ^敏性哮喘、過敏性鼻結(jié)膜炎及濕疹）有關(guān)。

研究人員在中耳積液中發(fā)現(xiàn)眾多變態(tài)反應(yīng)性炎癥相關(guān)細胞和細胞因子。Passali等人[10]發(fā)現(xiàn)AR患者的中耳積液中含有嗜酸細胞陽離子蛋白（Eosinophil cationic protein，ECP），并且中耳積液中的ECP含量高于血清含量。ECP由活化的嗜酸性粒細胞分泌，目前多數(shù)學(xué)者認為ECP是反映嗜酸性粒細胞活化的特征性炎性因子和標(biāo)志物，因此ECP常被用于反映AR患者的炎癥程度和癥狀評價[11]。叉狀頭轉(zhuǎn)錄因子 3（Forkhead box protein 3，F(xiàn)oxp3）是調(diào)節(jié)性T細胞（Regulatory T cell，Treg）的特異性轉(zhuǎn)錄因子，Treg細胞通過調(diào)控白介素-10（interleukin-10,IL-10）、轉(zhuǎn)化生長因子-β的分泌，抑制抗原特異性免疫應(yīng)答，實現(xiàn)免疫耐受。動物實驗證實OME大鼠的中耳黏膜內(nèi)Foxp3 mRNA表達水平高于對照組，F(xiàn)oxp3可能參與調(diào)控OME中耳局部的免疫應(yīng)答[12]。Fan等人[13]證實OME患者外周血中Treg水平升高，中耳積液中的IL-2、IL-6、IgE等變態(tài)反應(yīng)相關(guān)因子的水平升高。IL-6是誘導(dǎo)B細胞分泌IgE的必需因子之一，王晶等人[14]發(fā)現(xiàn)伴有AR的OME患者，其中耳積液和血清中IL-6含量均高于對照組，并且IL-6在其中耳積液中的含量高于血清含量。提示變態(tài)反應(yīng)因素參與OME的發(fā)病，AR會促進和加重OME。

流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果也支持AR與ETD以及OME的相關(guān)性。Hailey等人通過分析NHANES數(shù)據(jù)庫2011-2012年的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)AR與ETD的產(chǎn)生密切相關(guān)[15]。Ma等人通過對比塵螨過敏的AR患者與健康對照組，發(fā)現(xiàn)約33%的AR患者伴有咽鼓管功能異常[16]。另外，慢性或復(fù)發(fā)性O(shè)ME患者的AR患病率遠高于同年齡組的一般人群，患病率從24%到89%不等[17]；Norhafizah等人[18]通過流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，慢性O(shè)ME中伴發(fā)AR的比率為80.3%，其中最常見的過敏原為塵螨，其次為蝦蟹等食物過敏原。并且，同時患有AR和OME的患者聽力閾值高于僅患OME的患者。赫莉等人[19]也發(fā)現(xiàn)，與非OME兒童相比，OME患兒對常見過敏原的易感性更強，過敏原陽性率也更高。這進一步證實變態(tài)反應(yīng)因素可以促進ETD的產(chǎn)生。

規(guī)范合理的抗過敏治療可以有效改善伴有變應(yīng)性疾病的OME患者的中耳癥狀。Ma等人[16]發(fā)現(xiàn)對于咽鼓管功能異常的AR患者，抗過敏藥物（抗組胺藥和鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素）可以有效改善咽鼓管功能；Norhafizah等人[18]發(fā)現(xiàn)，規(guī)范的抗過敏藥物治療（抗組胺藥和鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素）可以有效改善OME伴AR患者的聽力，降低聽力閾值。變應(yīng)原免疫治療（Allergen immunotherapy，AIT）是目前公認的唯一可以改變變應(yīng)性疾病自然進程，進而控制臨床癥狀的對因治療方法[20]，研究人員通過對照實驗證明AIT可以有效緩解伴有變應(yīng)性疾病的OME患者的中耳癥狀，改善中耳引流，恢復(fù)聽力。David等人[21]以89名伴有變應(yīng)性疾?。ˋR、過敏性鼻竇炎或過敏性哮喘）的OME患者為研究對象進行前瞻性隊列研究，發(fā)現(xiàn)與未接受AIT治療的患者相比，85%接受治療的患者中耳積液消失，聽力恢復(fù)正常。Mantia等人[22]通過對照實驗發(fā)現(xiàn)，與單純藥物治療相比，AIT可以更有效地緩解伴有AR的OME患者的中耳癥狀。以上臨床研究證明對于伴有變態(tài)反應(yīng)性疾病的OME，規(guī)范治療變應(yīng)性疾病的必要性。

值得注意的是，對于不伴變應(yīng)性疾病的OME，抗過敏藥物治療沒有明顯效果。一項針對16項隨機對照研究，包括1880名研究對象的Meta分析[23]顯示抗過敏藥物（抗組胺藥、減充血劑）無法改善OME患者的臨床癥狀。局部使用的類固醇激素也無法緩解聽力下降等OME相關(guān)癥狀[24]。因此，目前指南尚未推薦抗過敏治療常規(guī)用于OME的診治[24]，合并AR的ETD患者可以應(yīng)用鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素[1,25]等控制AR相關(guān)癥狀。

目前主要認為Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)通過以下幾種機制引起ETD，促進中耳積液的產(chǎn)生，甚至引起OME等中耳疾病。第一，Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性炎癥可造成呼吸道黏膜充血水腫，造成咽鼓管管壁及咽口黏膜水腫，影響其通暢程度；第二，咽鼓管表面由假復(fù)層纖毛柱狀上皮覆蓋，纖毛細胞與其上方的黏液毯共同組成“黏液纖毛輸送系統(tǒng)”，并且研究發(fā)現(xiàn)，纖毛細胞自中耳腔向鼻咽部活動，通過這種途徑將分泌物及病原體排至鼻咽部。變態(tài)反應(yīng)性炎癥會影響纖毛運動，損傷呼吸道黏膜的黏膜屏障功能；Passali等人[10]發(fā)現(xiàn)AR患兒隨著癥狀的加重，鼻腔的黏液纖毛輸送時間逐漸延長；并且25%的AR患者出現(xiàn)ETD。認為變態(tài)反應(yīng)性炎癥損害了咽鼓管的防御功能。AR時的過敏性氣道炎癥可造成呼吸道黏膜中黏蛋白表達紊亂，打破黏蛋白分子間的平衡狀態(tài)。North等人[26]發(fā)現(xiàn)AR患者在接觸特應(yīng)性變應(yīng)原后，其黏蛋白4基因甲基化水平發(fā)生改變。而黏蛋白是維持黏液纖毛屏障的關(guān)鍵因素，說明變態(tài)反應(yīng)性炎癥會影響呼吸道黏膜的黏液屏障功能；第三，咽鼓管黏膜的胚胎發(fā)育系由鼻咽上皮凹入而形成咽鼓管隱窩，具有呼吸道黏膜的一般特征。歐陽文宇等人[27]發(fā)現(xiàn)，伴有AR的OME患者中耳積液中IgE水平升高，高親和力IgE受體FcεRI水平降低，說明中耳黏膜發(fā)生了與鼻腔黏膜相同的由IgE與FcεRI受體相結(jié)合所介導(dǎo)的超敏反應(yīng)，證實了中耳黏膜是鼻腔黏膜的延續(xù)這一假設(shè)。

2 Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)對咽鼓管異常開放的影響

咽鼓管異常開放主要與各種病因引起的咽鼓管萎縮、咽鼓管表面活性物質(zhì)分泌異常、咽鼓管閉合功能不良等因素有關(guān)，主要表現(xiàn)為耳脹滿感和自聽增強。Ward等人[28]通過回顧性分析咽鼓管異常開放患者（符合ICD9診斷編碼381.7，并且至少一側(cè)耳部在同側(cè)鼻呼吸時觀察到鼓膜運動或通過聲反射衰減實驗證實鼻腔氣流可傳導(dǎo)至鼓膜）的臨床特征，發(fā)現(xiàn)研究對象的主要癥狀為聲音失真（93.2%）、自聽增強（92.1%）、耳脹滿感（57.4%）、搏動性耳鳴（17.4%）等，其中49%伴有變態(tài)反應(yīng)性疾病，因此認為Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病是該病的危險因素，但該研究沒有分析變態(tài)反應(yīng)與不同癥狀之間的相關(guān)性。Fu等人[29]通過對比伴咽鼓管異常開放的OME患者和OME患者發(fā)現(xiàn)前者伴發(fā)變態(tài)反應(yīng)性疾病的幾率更高。

目前有關(guān)Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)與咽鼓管異常開放的相關(guān)性的研究較少，較少證據(jù)支持變態(tài)反應(yīng)會導(dǎo)致咽鼓管異常開放。Fu等人[29]認為，咽鼓管異常開放患者咽鼓管咽口異常持續(xù)開放，失去防止逆行感染的功能，無法保護咽鼓管及中耳免受病原體、過敏原及鼻咽部分泌物的危害。當(dāng)存在由過敏引發(fā)的鼻腔及鼻咽部炎癥時，鼻咽部黏膜水腫，分泌物增加，會增加咽鼓管異常開放患者出現(xiàn)OME等中耳疾病的幾率。常見的用于治療AR的鼻腔沖洗液也可通過擴張的咽鼓管進入中耳造成感染。

3 結(jié)論

Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)可影響咽鼓管的正常生理功能，咽鼓管咽口及咽鼓管黏膜水腫阻塞、鼻腔及鼻咽部分泌物增多、以及咽鼓管黏液纖毛輸送系統(tǒng)功能紊亂等因素，均可造成咽鼓管機械性堵塞，促進中耳積液的產(chǎn)生，誘發(fā)OME等中耳疾??；亦可增加咽鼓管異常開放患者出現(xiàn)OME等中耳疾病的幾率。因此，臨床上遇到ETD或OME患者，應(yīng)該排查是否有變態(tài)反應(yīng)性因素。系統(tǒng)規(guī)范的治療變態(tài)反應(yīng)性疾?。ōh(huán)境控制、AIT、抗過敏藥物治療、患者教育等）有助于ETD和OME的治療和預(yù)后。